CN110898042B - 一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂及其制备方法。所述硫酸沙丁胺醇溶液剂的处方包括硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、等渗调节剂、pH调节剂、透明质酸钠、羧甲基壳寡糖、注射用水，制备工艺包括称配、配液、调pH、过滤、灌封、质检等步骤。该处方及制备方法能够提高制剂的稳定性，同时使制剂具有较好的渗透效果，并且能够改善硫酸沙丁胺醇耐受性，使制剂更好的发挥作用。

Description

一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂及其制备方法。
背景技术
硫酸沙丁胺醇，为β2肾上腺素能受体激动剂，外观为白色或几乎白色的粉末，在水中溶解度很大，在乙醇中极微溶解，在氯仿或乙醚中几乎不溶，其作用为舒张呼吸道平滑肌。它作用于从主气管至终端肺泡的所有平滑肌，并有拮抗支气管收缩作用，起效时间快,但容易出现β2受体耐受。
异丙托溴铵是一种具有抗胆碱能(副交感)特性的四价铵化合物。临床前试验显示其通过拮抗迷走神经释放的递质乙酰胆碱而抑制迷走神经的反射。抗胆碱能药物可阻止乙酰胆碱和支气管平滑肌上的毒蕈碱受体相互作用引起的细胞内一磷酸环鸟苷酸的增高。吸入异丙托溴铵后，其作用只局限于肺部而扩张支气管，它不作用于全身,可短时间内作用于支气管,但起效时间慢，半衰期为3-4h。经呼吸道吸入或肠粘膜吸收的药量较少，可以避免吸入后产生阿托品类似副作用。
临床用药时，往往需要将两溶液混合后使用，异丙托溴铵和沙丁胺醇的用量对疗效有较大的影响。沙丁胺醇长期使用容易产生耐受性，由于每次吸入量由病人自己控制，严苛掌握用量是关键，否则耐受性不仅降低疗效，还有加重哮喘病重的危险性。而异丙托溴铵药物过量便会产生瞳孔睁大和轻度、可逆的视力调节紊乱等眼部并发症。因此，配药过程对医护人员要求较高。现有技术中，为了使溶液剂表现出较好的长期稳定性，通常会加入防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、金属离子络合剂等辅料，上述辅料的加入起到了虽提高了硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液稳定性，但却加大了临床用药的风险。公开号为CN19339279A公开了用于缓解慢性阻塞性肺疾病症状的沙丁胺醇和异丙托溴铵吸入溶液，该吸入溶液虽然不含有抗微生物剂如苯扎氯铵，但是在冷冻融化过程交替变化时的稳定性较差。
目前国内含有两种药物的制剂品种仅有两家，分别为勃林格殷格翰和深圳太太药业有限公司，规格均为每支2.5ml，含异丙托溴铵0.5mg和沙丁胺醇2.5mg。
发明内容
本发明旨在提供一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂，该溶液剂具有较好的渗透效果。本发明的另一目的是提供一种适用于工业化生产的、能够高效的连续生产稳定的吸入硫酸沙丁胺醇溶液剂的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用如下的技术：
一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂，每1000ml所述吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂处方包括：硫酸沙丁胺醇0.6-2.0g、异丙托溴铵0.125-0.4g、透明质酸钠0.1-0.5g、羧甲基壳寡糖0.1-0.5g、等渗调节剂4.5-9g、pH调节剂，余量为注射用水。
优选的，每1000ml所述吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂处方包括：硫酸沙丁胺醇1g、异丙托溴铵0.2g、透明质酸钠0.4g、羧甲基壳寡糖0.2g、等渗调节剂8g、pH调节剂，余量为注射用水。
优选的，所述pH调节剂为盐酸、醋酸、枸橼酸-枸橼酸钠、枸橼酸-磷酸氢二钠的一种或几种。
优选的，所述等渗调节剂为氯化钠、氯化镁、葡萄糖中的一种。
优选的，所述处方中异丙托溴铵与硫酸沙丁胺醇的质量比为1：3-1：8，处方中透明质酸钠与羧甲基壳寡糖的质量比为1：0.2-0.6。
更优选的，所述处方中异丙托溴铵与硫酸沙丁胺醇的质量比为1：5。
更优选的，所述处方中透明质酸钠与羧甲基壳寡糖的质量比为1:0.5。
本发明的另一目的是提供上述吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
S1、称配：按配方称取原辅料；
S2、配液：将硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、等渗调节剂、透明质酸钠、羧甲基壳寡糖依次加入到注射用水中，充氮进行充分搅拌，混匀；
S3、调pH值：用pH调节剂调节pH值到3.5-4.0；
S4、过滤：将溶液经过0.22μm的微孔滤膜滤过除菌；
S5、半成品检验合格后，充氮灌封，以121℃灭菌15min，再质检，即得成品。
本发明提供的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂中，透明质酸钠可以与主药形成分子间氢键，增加主药的稳定性，同时羧甲基壳寡糖的加入使得硫酸沙丁胺醇溶液剂的稳定性更好，猜测是由于羧甲基壳寡糖的抗氧化性、抗紫外线避免了硫酸沙丁胺醇溶液剂溶液剂中的异丙托溴铵光不稳定性；另外透明质酸与羧甲基壳寡糖的加入，可以使得主药渗透更充分，改善硫酸沙丁胺醇的耐受性。
进一步的，本发明通过试验例1加速稳定性试验证实本发明制备的硫酸沙丁胺醇溶液剂具有良好的稳定性；同时，本发明通过冻融稳定性试验和光稳定试验，证实，本发明提供的硫酸沙丁胺醇溶液剂在经过冻融试验和光稳定试验后，具有良好的冻融稳定性和光稳定性，表明透明质酸钠与羧甲基壳寡糖的加入，可以协同促进硫酸沙丁胺醇溶液剂的稳定性。
进一步的，本发明对硫酸沙丁胺醇溶液剂耐受性做了相关研究，发现豚鼠离体气管用硫酸沙丁胺醇预处理后，本发明实施例1-3组的气管最大松弛率显著增加，其EC50显著降低，而缺失透明质酸或羧甲基壳寡糖的对比例1-3组，其气管最大松弛效果较差，表明透明质酸与羧甲基壳寡糖可以协同改善硫酸沙丁胺醇溶液剂的耐受性。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：1)本发明提高的制剂处方中添加了透明质酸钠和羧甲基壳寡糖，透明质酸钠可以与主药以氢键结合，与羧甲基壳寡糖可以协同提高药物的稳定性，改善硫酸沙丁胺醇耐受性；2)配液采用一步配药法，操作简单，适用于工业化生产，主要的生产过程在充氮条件下进行，能够进一步保证药物的稳定性；3)本发明提供的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂不含有抗微生物剂、也不含有金属螯合剂，极大减少临床用药的风险。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进一步说明，但这些实施例仅用于解释本发明，并非对本发明的具体限定。
以下各实施例中，如无特殊说明，所涉及的原辅料均应符合药品标准，并可以通过商品渠道购买得到。
以下各实施例中，如无特殊说明，所涉及的实验方法为常规的实验方法，可以在教科书或工具书中查询得到。
实施例1
处方：
硫酸沙丁胺醇1.0g
异丙托溴铵0.2g
透明质酸钠0.4g
羧甲基壳寡糖0.2g
氯化钠8.0g
pH调节剂为8％盐酸溶液。
制成1000ml。
制备工艺：
S1、称配：在D级洁净区按处方量准备原辅料，暴露杀菌后，传递到C级洁净区；
S2、配液：在C级洁净区，将硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、等渗调节剂、透明质酸钠、羧甲基壳寡糖依次加入到配液罐中，配液罐预先加入注射用水，充氮后充分搅拌，混匀；
S3、调pH：用pH调节剂调节pH到4；
S4、过滤：将溶液经过0.22μm的微孔滤膜；
S5、半成品检验合格后，充氮灌封，以121℃灭菌15min，再质检，即得成品。
实施例2
处方：
硫酸沙丁胺醇1.0g
异丙托溴铵0.3g
透明质酸钠0.5g
羧甲基壳寡糖0.25g
氯化钠7.8g
pH调节剂为枸橼酸-枸橼酸钠溶液。
制成1000ml。
制备方法同实施例1。
实施例3
处方：
硫酸沙丁胺醇1.0g
异丙托溴铵0.125g
透明质酸钠0.3g
羧甲基壳寡糖0.15g
氯化钠8.2g
pH调节剂为10％盐酸溶液。
制成1000ml。
制备方法同实施例1。
实施例4
处方：
硫酸沙丁胺醇0.6g
异丙托溴铵0.18g
透明质酸钠0.6g
羧甲基壳寡糖0.4g
氯化钠8.3g
pH调节剂为5％盐酸溶液。
制成1000ml。
制备方法同实施例1。
实施例5
处方：
硫酸沙丁胺醇2.0g
异丙托溴铵0.2g
透明质酸钠0.4g
羧甲基壳寡糖0.1g
葡萄糖4.5g
pH调节剂为枸橼酸-磷酸氢二钠溶液。
制成1000ml。
制备方法同实施例1。
实施例6
处方：
硫酸沙丁胺醇1.6g
异丙托溴铵0.4g
透明质酸钠0.35g
羧甲基壳寡糖0.2g
葡萄糖4.5g
pH调节剂为醋酸溶液。
制成1000ml。
制备方法同实施例1。
实施例7
处方：
硫酸沙丁胺醇1.5g
异丙托溴铵0.3g
透明质酸钠0.36g
羧甲基壳寡糖0.25g
氯化镁7.8g
pH调节剂为6％硫酸溶液。
制成1000ml。
制备方法同实施例1。
对比例1
与实施例1不同之处在于，对比例1不添加透明质酸，其缺少量用羧甲基壳寡糖代替，其余参数及制备方法参考实施例1。
对比例2
与实施例1不同之处在于，对比例2不添加羧甲基壳寡糖，其缺少量用透明质酸代替，其余参数及制备方法参考实施例1。
对比例3
与实施例1不同之处在于，对比例3不添加透明质酸、羧甲基壳寡糖，其缺少量用水补至100％，其余参数及制备方法参考实施例1。
对比例4
与实施例1不同之处在于，对比例4透明质酸与羧甲基壳寡糖的质量比为1:1，其余参数及制备方法参考实施例1。
对比例5
与实施例1不同之处在于，对比例5透明质酸与羧甲基壳寡糖的质量比为0.5:1，其余参数及制备方法参考实施例1。
试验例1长期稳定性检查
检查依据为2015年版中国药典四部9001“原料药物与制剂稳定性实验指导原则”。检查项目确定为：
加速试验：试验温度40℃，湿度60％±5％，并在0、3、6、12月分别检测产品的性状、pH值和主药有关物质的检查。
检查对象为：按本发明实施例1-3和对比例1-5提供的配方制备样品各三批。
检查结果见表1，由结果可以看出，由本发明实施例1-3按照所提供方法制备的硫酸沙丁胺醇溶液剂具有良好的稳定性，而对比例1-5制得的硫酸沙丁胺醇溶液剂在12个月其有关物质含量、pH值变化、颜色变化均有不良现象发生，表明透明质酸钠与羧甲基壳寡糖的加入，可以协同促进硫酸硫酸沙丁胺醇溶液剂的稳定性。
表1实施例1-3吸入用硫酸沙丁胺醇溶液加速试验结果
Figure BDA0002314882200000071
注：“ND”表明未检出，下同。
表2对比例1-5吸入用硫酸沙丁胺醇溶液加速试验结果
Figure BDA0002314882200000081
试验例2冻融稳定性检查
取硫酸沙丁胺醇吸入溶液置于-10℃至-20℃条件下存储6个月，取出后将其在40℃加速条件下贮存2天，重复上述操作三次，取出放置至室温，进行有关物质及pH测定。
吸入溶液剂的冻融稳定性结果如表3，结果显示，实施例1-3制备的硫酸沙安丁醇吸入溶液经过冻融试验后，pH值和最大杂质未见明显变化，而对比例1-5组在冻融试验后，其最大杂质显著增加，表明透明质酸钠和羧甲基壳寡糖以质量比1:0.5组合可以协同增加硫酸沙丁胺醇溶液剂的冻融稳定性。
表3冻融稳定性效果
pH(冻融前) pH(冻融后) 总杂(冻融前)％ 总杂(冻融后)％
实施例1 4.0 3.99 0.10 0.13
实施例2 4.0 4.06 0.13 0.15
实施例3 4.0 4.03 0.12 0.20
对比例1 3.9 3.55 0.13 0.36*
对比例2 4.0 3.67 0.13 0.47*
对比例3 4.0 3.64 0.11 0.59*
对比例4 4.0 3.71 0.12 0.48*
对比例5 3.9 3.62 0.12 0.49*
注：相比于冻融前，*p＜0.05。
试验例3光稳定性检查
对实施例1-3和对比例1-5制备的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂的光照实验参照《药物稳定性指导原则》中的相关要求进行，将要光照的样品置于光照培养箱中，光照度为3000LX，保持温度为25±0.2℃，并于第0、10、30天定期取样考察其外观、色泽和分析含量。试验结果如表4。
表4吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂光稳定性效果
Figure BDA0002314882200000091
从上述光稳定实验结果可知，在光照度为3000LX的光照环境下保存一个月，实施例1-3的色泽无变化，异丙托溴铵总杂含量几乎不变，而对比例1-5的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂的色泽在第10天和第30天均发生不同程度的变化；同时，其异丙托溴铵总杂在第10天和第30天显著增加，表明透明质酸钠和羧甲基壳寡糖以质量比1:0.5组合可以协同增加硫酸沙丁胺醇溶液剂的光稳定性。
试验例4硫酸沙丁胺醇耐受性效果
药品:实施例1-3和对比例1-5制备所得吸入用硫酸沙丁胺醇溶液
动物：豚鼠，体重320±20g
方法：取豚鼠股动脉放血后立即取出气管,置于含有充分饱和O2,冰冷(0℃)的Krebs-Henseleit(KHPS)生理溶液中,仔细剔除气管周围结缔组织、血管。沿软骨面纵向剪开,用沾有KHPS的棉签轻擦气管管腔侧除去气管内皮。将气管横向剪成8～10片,将气管片随机分为4～5组,2片为一组按Akcasu法缝制气管链,悬挂于恒温37℃浴管中,通以O2,静止张力1.5g,稳定45min。开始的15min内,每5min换新鲜KHPS一次,以后每15min换液1次,气管收缩或舒张反应通过换能器输入计算机，各实验组中,即KHPS对照组,硫酸沙丁胺醇组，实施例1-3和对比例1-5治疗组，气管在浴管中经45min稳定后,分别以KHPS,硫酸沙丁胺醇(1μmol/L)孵育1h后,用KHPS洗标本两次后,所有标本接触吲哚美辛(5μmol/L)15min以阻止前列腺素形成,其后加入氯化乙酰甲胆碱(3μmol/L),在加入氯化乙酰甲胆碱15min后加入实施例1-3和对比例1-5制备所得吸入溶液,10min后以以累积给药法法进行相应的剂量反应研究，其松弛气管收缩的作用(松弛率)用降低氯化乙酰甲胆碱最大收缩反应的百分率表示。
耐受性效果结果如表5，结果显示，豚鼠离体气管用硫酸沙丁胺醇预处理后，气管收缩最大松弛率由85.65±14.58降低为28.12±11.02，EC50值显著增高，形成了硫酸沙丁胺醇的耐受模型，相比对照组和硫酸沙丁胺醇组，实施例1-3组其气管最大松弛率显著增加，其EC50显著降低，实施例1为最佳实施例，而缺失透明质酸或羧甲基壳寡糖的对比例1-3组和对比例4、5组，其气管最大松弛效果较差，表明透明质酸与羧甲基壳寡糖以质量比为1:0.5可以协同改善硫酸沙丁胺醇溶液剂的耐受性。
表5硫酸沙丁胺醇的耐受性效果
Figure BDA0002314882200000101
注：相比于KHPS对照组，#p＜0.05；相对于硫酸沙丁胺醇组，**p＜0.01
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (6)

1.一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂，其特征在于，每1000ml所述吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂处方包括：硫酸沙丁胺醇0.6-2.0g、异丙托溴铵0.125-0.4g、透明质酸钠0.1-0.5g、羧甲基壳寡糖0.1-0.5g、等渗调节剂4.5-9g、pH调节剂，余量为注射用水；
所述处方中异丙托溴铵与硫酸沙丁胺醇的质量比为1：3-8，处方中透明质酸钠与羧甲基壳寡糖的质量比为1：0.5。
2.根据权利要求1所述吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂，其特征在于，每1000ml所述吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂处方包括：硫酸沙丁胺醇1g、异丙托溴铵0.2g、透明质酸钠0.4g、羧甲基壳寡糖0.2g、等渗调节剂8g、pH调节剂，余量为注射用水。
3.根据权利要求1或2所述吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂，其特征在于，所述pH调节剂为盐酸、醋酸、枸橼酸-枸橼酸钠、枸橼酸-磷酸氢二钠的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂，其特征在于，所述等渗调节剂为氯化钠、氯化镁、葡萄糖中的一种。
5.根据权利要求1所述吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂，其特征在于，所述处方中异丙托溴铵与硫酸沙丁胺醇的质量比为1：5。
6.一种根据权利要求1或2所述吸入用硫酸沙丁胺醇溶液剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
S1、称配：按配方称取原辅料；
S2、配液：将硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、等渗调节剂、透明质酸钠、羧甲基壳寡糖依次加入到注射用水中，充氮进行充分搅拌，混匀；
S3、调pH值：用pH调节剂调节pH值到3.5-4.0；
S4、过滤：将溶液经过0.22μm的微孔滤膜滤过除菌；
S5、半成品检验合格后，充氮灌封，以121℃灭菌15min，再质检，即得成品。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN1607940A (zh) * 2001-10-26 2005-04-20 德艾公司 用于缓解慢性阻塞性肺病症状的沙丁胺醇和异丙托铵吸入溶液、系统、试剂盒和方法
CN107383409A (zh) * 2017-07-26 2017-11-24 西南大学 一种制备促进血液相容性pdms基底的新方法

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