CN115634196B

CN115634196B - 一种质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂及其制备方法

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Publication number: CN115634196B
Application number: CN202211611773.4A
Authority: CN
Inventors: 刘昭华; 胡大林; 岳琴; 李淋淋; 刘武; 何杰; 杨美
Original assignee: Chengdu First Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Chengdu First Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2022-12-15
Filing date: 2022-12-15
Publication date: 2023-03-14
Anticipated expiration: 2042-12-15
Also published as: CN115634196A

Abstract

本发明属于药学制剂领域，具体的涉及一种质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂及其制备方法。本发明的氢溴酸樟柳碱由于采用了硫化中硼硅玻璃安瓿，且调整了原料药和中间药液的pH值，再经过最终灭菌后，使得最终的成品氢溴酸樟柳碱能够十分稳定，大大的减小了储存过程中因为降解而产生的杂质，同时降低pH的波动，提升最终产品的稳定性。

Description

一种质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药学制剂领域，具体的涉及一种质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂及其制备方法。

背景技术

氢溴酸樟柳碱注射剂，活性成分氢溴酸樟柳碱是中国成都第一制药有限公司开发的化学药物，是从植物中提取后结晶成盐的樟柳碱氢溴酸盐为活性成分开发的注射剂。以低硼硅玻璃安瓿瓶为包材的1mL:0.5mg(以氢溴酸樟柳碱计)、1mL:1mg(以氢溴酸樟柳碱计)、1mL:2mg(以氢溴酸樟柳碱计)和1mL:5mg(以氢溴酸樟柳碱计)4种规格于2002年12月在中国批准用于血管性头痛、视网膜血管痉挛、缺血性视神经病变、急性瘫痪和震颤麻痹等，亦用于有机磷农药中毒的解毒。

目前上市的氢溴酸樟柳碱注射剂采用低硼硅无色玻璃安瓿作为内包装材料，公开标准中，现有氢溴酸樟柳碱在pH3.8~4.3范围内及高温条件下易水解产生杂质，另外，由于使用低硼硅无色玻璃安瓿，在制造过程及贮藏过程中，药液与安瓿内壁的直接接触，也会导致API的降解产生杂质及本品pH的升高，影响到放行产品的质量，并进一步影响本品贮藏及上市使用过程中的有效性和安全性。

所以，目前急需一种新的内包装材料，来提升氢溴酸樟柳碱的稳定性，减少杂质的产生。

发明内容

本发明为了解决上述背景技术中的技术问题，提供一种质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂及其制备方法。

本发明采用的技术方案如下：

本发明一方面提供了一种质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂，每1000mL氢溴酸樟柳碱注射剂中包括以下成份：

氢溴酸樟柳碱原料药：1~100g，所述氢溴酸樟柳碱原料药的pH为3.5~3.8;

调节中间药液pH至3.5~4.3，成品的所述氢溴酸樟柳碱注射剂的pH为3.5~5.5;

注射用水加至1000mL;

内包装材料为硫化中硼硅玻璃安瓿且B₂O₃的含量为8%~12%，硫元素含量为0.05%~5%。

本发明的有益效果是：首先，采用低硼硅、中硼硅（未处理）制备的产品总体较硫化处理过的中硼硅质量差，选择酸化处理以及超耐水安瓿有关物质有所改善，但较硫化中硼硅玻璃安瓿差，所以采用了硫化中硼硅玻璃安瓿杂质的含量明显小于现有技术采用的低硼硅玻璃安瓿，明显的提升了稳定性和产品的质量，解决了背景技术中急需探究一种新的内包装材料来提升氢溴酸樟柳碱的质量的技术问题。

其次，杂质的含量与pH值有直接的关系，氢溴酸樟柳碱原料药的pH,中间药液的pH和成品药液的pH值均在不同程度上影响着最终氢溴酸樟柳碱注射剂的杂质含量。本发明对pH的调整，极大的提升了产品品质的基础上，又能够减小刺激性。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，所述氢溴酸樟柳碱注射剂采用F0≥0.25的最终灭菌制造方法，其中，F0值为标准灭菌时间，系灭菌过程赋予一个产品121℃下的等效灭菌时间。

采用上述进一步方案的有益效果是，所述注射剂采用最终灭菌且F0≥0.25，能够保证杂质的去除，提升了注射剂的质量和稳定性。

进一步，所述最终灭菌制造方法为采用流通蒸汽灭菌100℃下灭菌30min。

采用上述进一步方案的有益效果是，采用流通蒸汽灭菌100℃ 30min所制备样品各项指标均符合氢溴酸樟柳碱注射液质量指标（（CP82-2022-YX-01）SP-01-00），且优于121℃湿热灭菌12min。

进一步，还包括氯化钠溶液，所述氯化钠溶液的浓度大于或等于0.9mg/mL。

采用上述进一步方案的有益效果是，相对于现有技术，本发明添加了氯化钠溶液，能够调节渗透压的同时经过检测，创造性的发现并没有因为添加氯化钠而增加氢溴酸樟柳碱的杂质含量，反而减小了杂质的含量。而且，适合的渗透压能够让患者在注射或者滴定时能够更好的吸收药品的同时提升患者的舒适度。

进一步，所述氯化钠溶液的浓度大于或等于9mg/mL。

采用上述进一步方案的有益效果是，加氯化钠除能调节溶液的等渗外，亦可起到防止水解的作用，由本发明实验数据可以得出创造性的发现，加了氯化钠制备的产品（氯化钠用量为 9mg/mL）有关物质好于未加氯化钠制备的产品，直接提升成品氢溴酸樟柳碱注射剂的品质。

进一步，所述硫化中硼硅玻璃安瓿的B₂O₃的含量为9~12%。

采用上述进一步方案的有益效果是，上述含量的中硼硅玻璃安瓿能够有效的提升氢溴酸樟柳碱注射剂的稳定性。

进一步，所述硫化中硼硅玻璃安瓿的硫元素含量为0.3%~4%。

采用上述进一步方案的有益效果是，硫化后的中硼硅玻璃安瓿作为氢溴酸樟柳碱的包材，稳定性更好，杂质更少。

本发明另一方面还提供了一种如上所述的质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂的制备方法，包括以下步骤：

S1、取全量80%的注射用水，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH至3.8~4.3，接着在室温条件下加入氢溴酸樟柳碱原料药，搅拌溶解得到初始溶剂；

S2、加入浓度大于0.9mol/L的氯化钠溶液，接着用注射用水补充步骤S1的所述初始溶剂至全量，得到中间药液，接着再用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH至3.8~4.3；

S3、将步骤S2中得到的所述中间药液真空抽滤后，将滤液灌封于硫化中硼硅玻璃安瓿后进行最终灭菌，得到成品氢溴酸樟柳碱注射剂。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，在步骤S2中，所述氯化钠溶液的浓度大于或等于0.9mol/L;

在步骤S3中，所述真空抽滤为使用0.45µm聚醚砜滤膜真空抽滤,所述最终灭菌采用流通蒸汽灭菌100℃下灭菌30min。

本发明的有益效果是，通过控制中间药液的pH来控制最终成品的pH，得到氢溴酸樟柳碱注射剂的稳定性好，长时间储存中产生的杂质少且符合药典的要求，有效的提升了产品的品质。

本发明另一方面还提供了硫化中硼硅玻璃安瓿在用作氢溴酸樟柳碱注射剂的内包装材料的应用，所述硫化中硼硅玻璃安瓿中B₂O₃的含量为8%~12%，硫元素含量为0.05%~5%。

附图说明

图1为本发明处方1~9氢溴酸樟柳碱注射液pH值影响因素结果汇总图；

图2为本发明处方1~9氢溴酸樟柳碱注射液杂质D影响因素实验情况汇总表图；

图3为本发明处方1~9氢溴酸樟柳碱注射液总杂质影响因素实验情况汇总表图；

图4为本发明处方10~13氢溴酸樟柳碱注射液pH影响因素实验情况汇总图；

图5为本发明处方10~13氢溴酸樟柳碱注射液总杂影响因素实验情况汇总表图；

图6为本发明处方14~17氢溴酸樟柳碱注射液pH值汇总图；

图7为本发明17批成品的氢溴酸樟柳碱注射剂的具体处方和工艺图；

图8为本发明处方1~处方9中得到的成品氢溴酸樟柳碱实验条件和结果图；

图9为本发明处方1~处方9的杂质D实验条件和检测结果图；

图10为本发明处方1~处方9的总杂实验条件和检测结果图；

图11为本发明处方10~处方13的pH实验条件和检测结果图；

图12为本发明处方10~处方13的总杂实验条件和检测结果图；

图13为本发明处方14~17的pH的实验条件和检测结果图；

图14为本发明灭菌工艺筛选检测结果图；

图15为本发明投料温度筛选检测结果图；

图16为本发明原料药pH筛选检测结果图；

图17为本发明中间药液pH筛选检测结果图；

图18为本发明灭菌条件筛选检测结果图。

具体实施方式

以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

实施例1、

为了说明本发明的组分的创造性，特设计17个处方，从17个处方中分别得到17批成品的氢溴酸樟柳碱注射剂，具体的处方和工艺如图7所示：为了说明本发明说明17个处方得到氢溴酸樟柳碱的差异以及本发明技术方案的优势，特进行以下证明实验：

证明例一、处方1~处方9的pH

将处方1~处方9中得到的成品氢溴酸樟柳碱在不同条件下储存，并检测pH值，得到的数据和实验条件如图8所示。将图8中的数据制成如图1所示的柱状图，图1中可以看出，批号20200404的柱状图从左至右依次是0时、光照10天、高温40℃10天、高温60℃10天、高温40℃30天、高温60℃30天；

中硼硅、灭菌前，pH 3.5~3.8,充氮的柱状图从左至右依次是中间体pH值、0时、光照10天、高温40℃10天、高温60℃10天、高温40℃30天、高温60℃30天；

中硼硅、121℃ 15min灭菌，pH 3.5~3.8,充氮的柱状图从左至右依次是中间体pH值、0时、光照10天、高温40℃10天、高温60℃10天、高温40℃30天、高温60℃30天；

硫化中硼硅、灭菌前，pH 3.5~3.8,充氮的柱状图从左至右依次是中间体pH值、0时、光照10天、高温40℃10天、高温60℃10天、高温40℃30天、高温60℃30天；

硫化中硼硅、121℃ 15min灭菌，pH 3.5~3.8,充氮的柱状图从左至右依次是中间体pH值、0时、光照10天、高温40℃10天、高温60℃10天、高温40℃30天、高温60℃30天；

硫化中硼硅、灭菌前，pH 3.5~3.8,充氮，加氯化钠的柱状图从左至右依次是中间体pH值、0时、光照10天、高温40℃10天、高温60℃10天、高温40℃30天、高温60℃30天；

硫化中硼硅、121℃ 15min灭菌，pH 3.5~3.8,充氮，加氯化钠的柱状图从左至右依次是中间体pH值、0时、光照10天、高温40℃10天、高温60℃10天、高温40℃30天、高温60℃30天；

硫化中硼硅、成一工艺，灭菌前的柱状图从左至右依次是中间体pH值、0时、光照10天、高温40℃10天、高温60℃10天、高温40℃30天、高温60℃30天；

硫化中硼硅、成一工艺，105℃ 10min灭菌的柱状图从左至右依次是中间体pH值、0时、光照10天、高温40℃10天、高温60℃10天、高温40℃30天、高温60℃30天；

低硼硅、成一工艺，105℃ 10min灭菌的柱状图从左至右依次是中间体pH值、0时、光照10天、高温40℃10天、高温60℃10天、高温40℃30天、高温60℃30天。

通过图1和图8中的数据可以得知，本发明加入了氯化钠并采用硫化中硼硅和采用了最终灭菌的处方6最优，pH增长最小，其次是未采用最终灭菌的处方5，其次是未添加氯化钠处方3和处方4。所以由此可以得出，采用了硫化中硼硅且添加氯化钠能够大大减小储存过程中pH的变化，保持产品氢溴酸樟柳碱的稳定。

验证例二、处方1~处方9的杂质D

有研究表明，氢溴酸樟柳碱在储存过程中发生降解产生的杂质主要是杂质D，即羟基托品酸。所以对处方1~处方9的杂质D进行检测，检测的条件和结果如图9所示。将图9中的数据制成如图2所示的柱状图，从图2中可以看出，批号20200404的柱状图从左至右依次是0时杂质D%、10天高温60℃杂质D%、10天光照杂质D%、10天高温40℃杂质D%、30天高温60℃杂质D%、30天高温40℃杂质D%；

中硼硅、灭菌前，pH 3.5~3.8,充氮的柱状图从左至右依次是0时杂质D%、10天高温60℃杂质D%、10天光照杂质D%、10天高温40℃杂质D%、30天高温60℃杂质D%、30天高温40℃杂质D%，从中可以得知，由于0时杂质D%和10天高温40℃杂质D%数据太小，柱状图几乎显示不出来；

中硼硅、121℃ 15min灭菌，pH 3.5~3.8,充氮的柱状图从左至右依次是0时杂质D%、10天高温60℃杂质D%、10天光照杂质D%、10天高温40℃杂质D%、30天高温60℃杂质D%、30天高温40℃杂质D%；

硫化中硼硅、灭菌前，pH 3.5~3.8,充氮的柱状图从左至右依次是0时杂质D%、10天高温60℃杂质D%、10天光照杂质D%、10天高温40℃杂质D%、30天高温60℃杂质D%、30天高温40℃杂质D%，从中可以得知，由于0时杂质D%、10天光照杂质D%、10天高温40℃杂质D%的数字太小柱状图几乎显示不出来。

硫化中硼硅、121℃ 15min灭菌，pH 3.5~3.8,充氮的柱状图从左至右依次是0时杂质D%、10天高温60℃杂质D%、10天光照杂质D%、10天高温40℃杂质D%、30天高温60℃杂质D%、30天高温40℃杂质D%，从中可以得知，由于0时杂质D%、10天光照杂质D%、10天高温40℃杂质D%的数字太小柱状图几乎显示不出来。

硫化中硼硅、灭菌前，pH 3.5~3.8,充氮，加氯化钠的柱状图从左至右依次是0时杂质D%、10天高温60℃杂质D%、10天光照杂质D%、10天高温40℃杂质D%、30天高温60℃杂质D%、30天高温40℃杂质D%，从中可以得知，由于0时杂质D%、10天光照杂质D%、10天高温40℃杂质D%的数字太小柱状图几乎显示不出来。

硫化中硼硅、121℃ 15min灭菌，pH 3.5~3.8,充氮，加氯化钠的柱状图从左至右依次是0时杂质D%、10天高温60℃杂质D%、10天光照杂质D%、10天高温40℃杂质D%、30天高温60℃杂质D%、30天高温40℃杂质D%，从中可以得知，由于0时杂质D%、10天光照杂质D%、10天高温40℃杂质D%的数字太小柱状图几乎显示不出来。

硫化中硼硅、成一工艺，灭菌前的柱状图从左至右依次是0时杂质D%、10天高温60℃杂质D%、10天光照杂质D%、10天高温40℃杂质D%、30天高温60℃杂质D%、30天高温40℃杂质D%，从中可以得知，由于0时杂质D%、10天光照杂质D%、10天高温40℃杂质D%的数字太小柱状图几乎显示不出来。

硫化中硼硅、成一工艺，105℃ 10min灭菌的柱状图从左至右依次是0时杂质D%、10天高温60℃杂质D%、10天光照杂质D%、10天高温40℃杂质D%、30天高温60℃杂质D%、30天高温40℃杂质D%，从中可以得知，由于0时杂质D%、10天光照杂质D%、10天高温40℃杂质D%的数字太小柱状图几乎显示不出来。

低硼硅、成一工艺，105℃ 10min灭菌的柱状图从左至右依次是0时杂质D%、10天高温60℃杂质D%、10天光照杂质D%、10天高温40℃杂质D%、30天高温60℃杂质D%、30天高温40℃杂质D%，从中可以得知，由于0时杂质D%、10天光照杂质D%、10天高温40℃杂质D%的数字太小柱状图几乎显示不出来。

通过图2和图9中的数据可以得知，本发明加入了氯化钠并采用硫化中硼硅和采用了最终灭菌的处方6最优，杂质D的增长最小，其次是处方5，其次是未添加氯化钠处方3和处方4。所以由此可以得出，采用了硫化中硼硅且添加氯化钠能够大大减小储存过程中杂质D的增加，防止氢溴酸樟柳碱的降解，保持产品氢溴酸樟柳碱的稳定。同时，也说明中间药液3.5~3.8的范围比现有工艺中的3.8~4.3的pH范围更优。

验证例三、处方1~处方9的总杂

对处方1~处方9的总杂进行检测，检测的条件和结果如图10所示。将图10中的数据制成如图3所示的柱状图，从图3中可以看出，批号20200404的柱状图从左至右依次是0时总杂质%、10天高温60℃总杂质%、10天光照总杂质%、10天高温40℃总杂质%、30天高温60℃总杂质%、30天高温40℃总杂质%；

中硼硅、灭菌前，pH 3.5~3.8,充氮的柱状图从左至右依次是0时总杂质%、10天高温60℃总杂质%、10天光照总杂质%、10天高温40℃总杂质%、30天高温60℃总杂质%、30天高温40℃总杂质%；

中硼硅、121℃ 15min灭菌，pH 3.5~3.8,充氮的柱状图从左至右依次是0时总杂质%、10天高温60℃总杂质%、10天光照总杂质%、10天高温40℃总杂质%、30天高温60℃总杂质%、30天高温40℃总杂质%；

硫化中硼硅、灭菌前，pH 3.5~3.8,充氮的柱状图从左至右依次是0时总杂质%、10天高温60℃总杂质%、10天光照总杂质%、10天高温40℃总杂质%、30天高温60℃总杂质%、30天高温40℃总杂质%；

硫化中硼硅、121℃ 15min灭菌，pH 3.5~3.8,充氮的柱状图从左至右依次是0时总杂质%、10天高温60℃总杂质%、10天光照总杂质%、10天高温40℃总杂质%、30天高温60℃总杂质%、30天高温40℃总杂质%；

硫化中硼硅、灭菌前，pH 3.5~3.8,充氮，加氯化钠的柱状图从左至右依次是0时总杂质%、10天高温60℃总杂质%、10天光照总杂质%、10天高温40℃总杂质%、30天高温60℃总杂质%、30天高温40℃总杂质%；

硫化中硼硅、121℃ 15min灭菌，pH 3.5~3.8,充氮，加氯化的柱状图从左至右依次是0时总杂质%、10天高温60℃总杂质%、10天光照总杂质%、10天高温40℃总杂质%、30天高温60℃总杂质%、30天高温40℃总杂质%；

硫化中硼硅、成一工艺，灭菌前的柱状图从左至右依次是0时总杂质%、10天高温60℃总杂质%、10天光照总杂质%、10天高温40℃总杂质%、30天高温60℃总杂质%、30天高温40℃总杂质%；

硫化中硼硅、成一工艺，105℃ 10min灭菌的柱状图从左至右依次是0时总杂质%、10天高温60℃总杂质%、10天光照总杂质%、10天高温40℃总杂质%、30天高温60℃总杂质%、30天高温40℃总杂质%；

低硼硅、成一工艺，105℃ 10min灭菌的柱状图从左至右依次是0时总杂质%、10天高温60℃总杂质%、10天光照总杂质%、10天高温40℃总杂质%、30天高温60℃总杂质%、30天高温40℃总杂质%；

通过图3和图10中的数据可以得知，本发明加入了氯化钠并采用硫化中硼硅和采用了最终灭菌的处方6最优，总杂的增长最小，其次是处方5，其次是未添加氯化钠处方3和处方4。所以由此可以得出，采用了硫化中硼硅且添加氯化钠能够大大减小储存过程中总杂的增加，防止氢溴酸樟柳碱的降解，保持产品氢溴酸樟柳碱的稳定。

接下来根据筛选后的情况，对处方10~处方13进行对比实验，首先，测试pH值，其检测条件和结果如图11所示。

验证例四、处方10~13的pH

将图11中的数据制成如图4所示的柱状图，从图4中可以得知，样品为成一制药的柱状图从左至右依次是0时、光照10天、高温40℃10天、高温60℃10天；

样品为硫化中硼硅、灭菌前，pH 3.5~3.8,充氮，加氯化钠的柱状图从左至右依次是中间体pH值、0时、光照10天、高温40℃10天、高温60℃10天；

样品为硫化中硼硅、121℃ 15min灭菌，pH 3.5~3.8,充氮，加氯化钠的柱状图从左至右依次是中间体pH值、0时、光照10天、高温40℃10天、高温60℃10天；

样品为超耐水中硼硅、121℃ 15min灭菌，pH 3.5~3.8,充氮，加氯化钠的柱状图从左至右依次是中间体pH值、0时、光照10天、高温40℃10天、高温60℃10天；

样品为酸化中硼硅、灭菌前，pH 3.5~3.8,充氮，加氯化钠的柱状图从左至右依次是中间体pH值、0时、光照10天、高温40℃10天、高温60℃10天；

样品为酸化中硼硅、121℃ 15min灭菌，pH 3.5~3.8,充氮，加氯化钠的柱状图从左至右依次是中间体pH值、0时、光照10天、高温40℃10天、高温60℃10天。

通过图4和图11中的数据可以得知，本发明加入了氯化钠并采用硫化中硼硅的对比例最优，其次是处方10~处方13，最差的现有采用低硼硅的氢溴酸樟柳碱注射剂。所以由此可以得出，采用了硫化中硼硅且添加氯化钠能够大大减小储存过程中pH的变化，保持产品氢溴酸樟柳碱的稳定。

验证例五、处方10~13的总杂

对处方10~处方13进行对比实验的总杂进行检测，检测的条件和结果如图12所示。将图12中的数据制成如图5所示的柱状图，从图5中可以得知，样品为成一制药的柱状图从左至右依次是0时总杂质%、10天高温60℃总杂质%、10天光照总杂质%、10天高温40℃总杂质%；

样品为硫化中硼硅、灭菌前，pH 3.5~3.8,充氮，加氯化钠的柱状图从左至右依次是0时总杂质%、10天高温60℃总杂质%、10天光照总杂质%、10天高温40℃总杂质%；

样品为硫化中硼硅、121℃ 15min灭菌，pH 3.5~3.8,充氮，加氯化钠的柱状图从左至右依次是0时总杂质%、10天高温60℃总杂质%、10天光照总杂质%、10天高温40℃总杂质%；

样品为超耐水中硼硅、灭菌前，pH 3.5~3.8,充氮，加氯化钠的柱状图从左至右依次是0时总杂质%、10天高温60℃总杂质%、10天光照总杂质%、10天高温40℃总杂质%；

样品为超耐水中硼硅、121℃ 15min灭菌，pH 3.5~3.8,充氮，加氯化钠的柱状图从左至右依次是0时总杂质%、10天高温60℃总杂质%、10天光照总杂质%、10天高温40℃总杂质%；

样品为酸化中硼硅、灭菌前，pH 3.5~3.8,充氮，加氯化钠的柱状图从左至右依次是0时总杂质%、10天高温60℃总杂质%、10天光照总杂质%、10天高温40℃总杂质%；

样品为酸化中硼硅、121℃ 15min灭菌，pH 3.5~3.8,充氮，加氯化钠的柱状图从左至右依次是0时总杂质%、10天高温60℃总杂质%、10天光照总杂质%、10天高温40℃总杂质%；

通过图5和图12中的数据可以得知，本发明加入了氯化钠并采用硫化中硼硅且经过灭菌后的对比例最优，总杂增加最少，其次是未经过灭菌后的对比例，总杂增加量略多，再其次是处方10~处方13，最差的现有采用低硼硅的氢溴酸樟柳碱注射剂。所以由此可以得出，采用了硫化中硼硅且添加氯化钠和经过最终灭菌后能够大大减小储存过程中总杂的增加，防止氢溴酸樟柳碱的降解，保持产品氢溴酸樟柳碱的稳定。

处方14~15实验主要是将氯化钠用量调整至9mg/mL进行的一个补充实验，考察在保证渗透压符合要求，增加氯化钠用量的情况下，产品的有关物质变化情况；处方16~17实验主要是考察使用沧州四星安瓿对本产品质量的影响。

验证例六、处方14~17的pH

首先，测试pH值，其检测条件和结果如图13所示，将图13中的数据制成如图6所示的柱状图，图13中批号从上到下依次对应了图6中从左到右的批号，从图6中可以得知，样品批号为20200404的柱状图从左至右依次是0时、高温40℃10天、高温60℃10天、高温40℃30天、高温60℃30天；

样品批号为Y013-20200905M的柱状图从左至右依次是中间体pH值、0时、高温40℃10天、高温60℃10天、高温40℃30天、高温60℃30天；

样品批号为Y013-20200905P的柱状图从左至右依次是0时、高温40℃10天、高温60℃10天、高温40℃30天、高温60℃30天；

样品批号为Y013-20201002M的柱状图从左至右依次是中间体pH值、0时、高温40℃10天、高温60℃10天、高温40℃30天、高温60℃30天；

样品批号为Y013-20201002P的柱状图从左至右依次是0时、高温40℃10天、高温60℃10天、高温40℃30天、高温60℃30天；

样品批号为Y013-20201102M的柱状图从左至右依次是中间体pH值、0时、高温40℃10天、高温60℃10天、高温40℃30天、高温60℃30天；

样品批号为Y013-20201102P的柱状图从左至右依次是0时、高温40℃10天、高温60℃10天、高温40℃30天、高温60℃30天；

通过图6和图13中的数据可以得知，结合处方5~6与处方16~17（沧州四星安瓿）影响因素10天、30天数据，使用沧州四星中硼硅安瓿pH值灭菌前后无明显变化，放置影响因素也较稳定，而沧州四星中硼硅安瓿的B₂O₃的含量为10%。

对相应的渗透压摩尔浓度统计如下表1所示：

表1

批号	样品名称	0时	高温40℃10天	高温60℃10天
					Y013-20201002M	硫化中硼硅、灭菌前，pH 3.5~3.8,充氮，增加氯化钠用量（9mg/mL）	290 mOsmol/kg	288 mOsmol/kg	289 mOsmol/kg
Y013-20201002P	硫化中硼硅、121℃15min灭菌后，pH 3.5~3.8,充氮，增加氯化钠用量（9mg/mL）	290 mOsmol/kg	291 mOsmol/kg	290 mOsmol/kg

从表1可以得知，9mg/mL是最适合人体的渗透压，能够达到等渗注射和输液的效果，降低人体的不适感。

验证例七、灭菌工艺筛选

以1mL：0.5mg规格制备样品。量取全量80%注射用水，使用0.1mol/L的稀盐酸调节pH至3.8左右，加入注册处方全量API，搅拌溶解，测定pH，用注射用水定容至400mL，搅拌混合均匀，再次测定pH，用0.1mol/L的稀盐酸调节pH至3.8左右，使用0.45µm聚醚砜滤膜真空抽滤，药液灌封于2mL无色中硼硅玻璃安瓿中。平均分成3份，一份不灭菌，一份湿热灭菌121℃ 12min，一份流通蒸汽灭菌100℃ 30min。检测样品性状、溶液颜色、pH值、有关物质如图14所示，根据图14中的结果可以得知，采用流通蒸汽灭菌100℃ 30min所制备样品各项指标均符合氢溴酸樟柳碱注射液质量指标（（CP82-2022-YX-01）SP-01-00），且优于121℃湿热灭菌12min。

验证例八、原料药研究—投料温度

以1mL：0.5mg规格制备样品。分别量取室温、40℃、70℃全量80%注射用水，分别加入注册处方全量API，搅拌溶解，用注射用水定容至50mL，搅拌混合均匀，即得。样品于0h、4h、8h检测性状、溶液颜色、pH值、有关物质如图15所示。

总结：原料药在室温~75℃之间投料，0h溶液均稳定，溶液考察8h，室温投料溶液稳定，其他样品随着温度和考察时间增加，羟基托品酸也随之增加，但投料温度40℃±5℃羟基托品酸增加较小，且均在合格范围内，投料温度70℃±5℃溶液考察4h羟基托品酸已超过限度(0.5%)，故将投料温度定为：室温~45℃。

验证例九、原料药研究—不同pH

以1mL：0.5mg规格制备样品。分别量取80%注射用水5份，分别用0.1mol/L的稀盐酸调节pH：3.2、3.5、3.8、4.0、4.5、5.5，分别加入注册处方全量API，搅拌溶解，用注射用水定容至50mL，再次测定pH。样品于0d、4d、8d检测性状、溶液颜色、pH值、有关物质得到如图16所示，总结：原料药溶液在pH:3.0~4.0之间，制备0h药液与存放8h后药液均无羟基托品酸的产生，溶液较为稳定；原料药溶液在pH:4.5~5.5之间，样品制备0h便有羟基托品酸的产生，且随着存放时间增加，羟基托品酸也逐渐增加，pH越大，增加越明显，但均远低于限度(0.5%)。但是发现，当pH大于3.8后，杂质就直线上升，而根据药典，当pH低于2.0时，不符合质量要求，杂质产生较多，说明：本品药液在配制过程中，pH对其有影响，故样品溶液配置需先调节注射用水的pH；结合现有工艺规程及质量指标，最终确定投入原料前，注射用水的pH控制在3.5~3.8之间。

验证例十、中间药液筛选及优化—pH范围考察

以1mL：0.5mg规格制备样品。按照现有处方和配液参数配制溶液量取处方量80%注射液用水4份，加入处方量API，搅拌溶解均匀，测定pH，用注射液用水定容至200mL，搅拌均匀，测定pH，用0.1mol/L盐酸溶液调节药液在设计的pH范围内，分别调节pH（3.5、4.0、4.3、4.5），经0.45µm聚醚砜滤膜过滤，灌封于2mL无色中硼硅玻璃安瓿中；将样品置100℃流通蒸汽灭菌30min。样品进行性状、溶液颜色、pH值、有关物质检测得到如图17所示。

总结：根据前述原料的pH溶液的稳定性研究结果，本次药液pH范围稳定性考察选择在3.5~4.5之间试验。从试验结果可以看出：中间体药液在pH3.5~4.3范围内，所得样品的羟基托品酸和总杂均较小；灭菌后药液的pH范围也在成品规定的3.5~5.5之间。所以中间体和成品的pH控制范围即：中间药液3.5~4.3，成品3.5~5.5。

验证例十一、灭菌条件筛选

以1mL：0.5mg规格制备样品。按照现有处方和配液参数配制溶液量取处方量80%注射液用水4份，分别对氢溴酸樟柳碱注射液进行湿热灭菌：121℃ 8min、121℃ 12min、121℃15min；流通蒸汽灭菌：100℃ 30min。各个灭菌条件所得样品pH、性状、溶液颜色、含量指标如图18所示。总结：分别对氢溴酸樟柳碱注射液进行湿热灭菌：121℃ 8min、121℃ 12min、121℃ 15min；流通蒸汽灭菌：100℃ 30min。各个灭菌条件所得样品pH、性状、溶液颜色、含量指标无明显差异，异构体均未检出；随着灭菌F0值的增加，样品中羟基托品酸的量也随之增加，且均大于流通蒸汽100℃ 30min灭菌后样品含羟基托品酸杂质的量，因此灭菌选用流通蒸汽灭菌100℃ 30min，即F0大于或等于11。

在本说明书的描述中，术语“一个实施例”、“一些实施例”、“具体实施例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或实例。而且，描述的具体特征、结构、材料或特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂，其特征在于，所述质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂的制备方法如下：

S1、取全量80%的注射用水，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH至3.5~3.8，接着在室温条件下加入氢溴酸樟柳碱原料药，搅拌溶解得到初始溶剂；

S2、加入浓度大于0.9mg/ml氯化钠溶液，接着用注射用水补充步骤S1的所述初始溶剂至全量，得到中间药液，接着再用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH至3.8~4.3；

S3、将步骤S2中得到的调节pH后的中间药液真空抽滤后，将滤液灌封于硫化中硼硅玻璃安瓿后进行最终灭菌，得到成品氢溴酸樟柳碱注射剂；

所述氢溴酸樟柳碱注射剂的内包装材料为硫化中硼硅玻璃安瓿且B₂O₃的含量为8%~12%，硫元素含量为0.05%~5%。

2.根据权利要求1所述的质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂，其特征在于，所述氢溴酸樟柳碱注射剂采用F0≥0.25的最终灭菌制造方法。

3.根据权利要求1所述的质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂，其特征在于，所述氯化钠溶液的浓度大于或等于9mg/ml。

4.根据权利要求2所述的质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂，其特征在于，所述最终灭菌制造方法为采用流通蒸汽灭菌100℃下灭菌30min。

5.根据权利要求1至4任一项所述的质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂，其特征在于，所述硫化中硼硅玻璃安瓿的B₂O₃含量为9~11%。

6.根据权利要求1至4任一项所述的质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂，其特征在于，所述硫化中硼硅玻璃安瓿的硫元素含量为0.3%~4%。

7.根据权利要求1所述的质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂，其特征在于，在步骤S3中，所述真空抽滤为使用0.45µm聚醚砜滤膜真空抽滤。

8.硫化中硼硅玻璃安瓿在用作如权利要求1至7任一项所述的质量稳定的氢溴酸樟柳碱注射剂的内包装材料的应用，其特征在于，所述硫化中硼硅玻璃安瓿中B₂O₃的含量为8%~12%，硫元素含量为0.05%~5%。