CN111840221A - 一种硫酸阿托品滴眼液 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硫酸阿托品滴眼液，其原料包括：硫酸阿托品、氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和水，硫酸阿托品滴眼液的pH＝4.5‑5.5，硫酸阿托品的浓度为0.09‑0.11mg/ml。本发明配方简单，稳定性好，对人眼无刺激，利于长期使用，且制备工艺简单。

Description

一种硫酸阿托品滴眼液
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种硫酸阿托品滴眼液。
背景技术
硫酸阿托品为无色结晶体或白色结晶体粉末，在水中易溶，硫酸阿托品的稳定性较差，对光敏感，在碱性条件下易水解，其分子式为(C17H23NO3) 2·H2SO4·H2O，分子量为694.84，其结构式如式(I)所示：
Figure BDA0002649326430000011
目前，在中国已上市的硫酸阿托品剂型有：片剂、注射液、眼膏和眼用凝胶等，而硫酸阿托品滴眼液尚未在中国上市。
硫酸阿托品滴眼液于1960年由美国FDA批准上市，商品名为Atropine SulfateOphthalmic Solution，USP，1％，规格有：2ml:20mg、5ml:50mg和 15ml:150mg，适应症为：睫状肌麻痹；散瞳；健康眼弱视的治疗。中国台湾和新加坡有0.01％规格的硫酸阿托品滴眼液用于治疗儿童和青少年近视。
美国批准上市的硫酸阿托品滴眼液采用多剂量包装，其中添加了防腐剂(苯扎氯铵)，而此物质容易对人眼产生刺激，不利于长期使用。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种硫酸阿托品滴眼液，本发明配方简单，稳定性好，对人眼无刺激，利于长期使用，且制备工艺简单。
本发明提出的一种硫酸阿托品滴眼液，其原料包括：硫酸阿托品、氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和水，硫酸阿托品滴眼液的pH＝4.5-5.5，硫酸阿托品的浓度为0.09-0.11mg/ml。
优选地，硫酸阿托品滴眼液的pH＝5.0。
优选地，硫酸阿托品的浓度为0.1mg/ml。
优选地，硫酸阿托品滴眼液的渗透压摩尔浓度比为0.9-1.1。
上述磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的作用是调节硫酸阿托品滴眼液的 pH＝4.5-5.5，在人体眼睛的最适耐受pH值范围内。氯化钠的作用是调节硫酸阿托品滴眼液的渗透压摩尔浓度比为0.9-1.1，进一步减小对眼睛的刺激。
优选地，硫酸阿托品滴眼液的制备工艺为：在无菌环境中，将磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硫酸阿托品、氯化钠溶解于水中得到pH＝4.5-5.5、渗透压摩尔浓度比为0.9-1.1、硫酸阿托品浓度为0.09-0.11mg/ml的溶液，经三次过滤，灌装得到硫酸阿托品滴眼液。
优选地，硫酸阿托品滴眼液的灌装装量为0.5ml/支。
上述硫酸阿托品滴眼液的制备工艺中，灌装后，还包括灯检和包装步骤。
优选地，第一次过滤的滤膜孔径为0.45μm，第二次和第三次过滤的滤膜孔径为0.22μm。
优选地，采用BFS全自动吹灌封一体机进行灌装。
优选地，水为注射用水。
本发明所述的硫酸阿托品滴眼液用于防治儿童和青少年近视。
有益效果：
1.本发明通过去除防腐剂(苯扎氯铵)，从而减少了对人眼的刺激，使得本发明利于长期使用；并且能降低生产物料的成本；
2.硫酸阿托品的稳定性较差，需要保证硫酸阿托品注射液的稳定性；已知硫酸阿托品的最稳定pH约为3.8，而当硫酸阿托品注射液的pH为3.8时，则会对人眼有较大的刺激性，增加泪液分泌，导致药物流失，降低药效；本发明人通过筛选合适的缓冲体系和pH，使得本发明在保持硫酸阿托品注射液稳定性的同时，具有良好的人眼适用性，利于长期使用；
3.本发明在常规滴眼液制备工艺基础上，结合本品的相关特性，简化制备工艺，去掉了传统工艺中将各原料分步加入配制的方法，也省去了高温灭菌步骤对产品带来的不利影响，本发明采用一次性投料、溶解、过滤、灌装、灯检和包装步骤，缩短了生产周期，提高了生产效率，降低了高温灭菌对产品质量的影响；
4.本发明的灌装装量为0.5ml/支，创新的采用了单剂量的包装形式，方便携带和使用；每次用一支，相较于现有的多剂量包装的滴眼液，不会造成整瓶滴眼液的污染，更加安全；
5.本发明采用先进的BFS设备进行灌装，减少了传统灌装过程中容易出现的交叉污染的风险，并提高了生产效率和收率。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种硫酸阿托品滴眼液，其原料按包括：硫酸阿托品10mg、氯化钠0.810g、磷酸氢二钠0.014g、磷酸二氢钠0.750g和注射用水100ml；
其制备工艺为：在无菌环境中，称取各原料，将磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硫酸阿托品、氯化钠加入适量水中搅拌溶解，再用剩余的水定容混匀得到 pH＝4.5、渗透压摩尔浓度比为0.9、硫酸阿托品浓度为0.10mg/ml的溶液，再过滤三次，采用BFS全自动吹灌封一体机灌装至滴眼液剂瓶中，灯检，包装得到硫酸阿托品滴眼液，其中，硫酸阿托品滴眼液的灌装装量为0.5ml/支；第一次过滤的滤膜孔径为0.45μm，第二次和第三次过滤的滤膜孔径为0.22μm。
实施例2
一种硫酸阿托品滴眼液，其原料包括：硫酸阿托品10mg、氯化钠0.900g、磷酸氢二钠0.014g、磷酸二氢钠0.700g和注射用水100ml；
其中，硫酸阿托品滴眼液的pH＝5.0、渗透压摩尔浓度比为1.0，其制备方法同实施例1。
实施例3
一种硫酸阿托品滴眼液，其原料包括：硫酸阿托品10mg、氯化钠0.990g、磷酸氢二钠0.014g、磷酸二氢钠0.650g和注射用水100ml；
其中，硫酸阿托品滴眼液的pH＝5.5、渗透压摩尔浓度比为1.1，其制备方法同实施例1。
对比例1-6
通过调节磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的重量，使得硫酸阿托品滴眼液的pH为 3.5、4.0、4.5、5.5、6.0、6.5，其他同实施例2。
将实施例1-3和对比例1-6得到的硫酸阿托品滴眼液置于相同环境中放置10 天，考察0、5、10天时硫酸阿托品滴眼液中的杂质托品酸的含量，结果如表1 所示。
表1硫酸阿托品pH稳定性考察结果
Figure BDA0002649326430000051
已知硫酸阿托品最稳定pH约为3.8，而pH为3.8时，对人眼会有较大的刺激性，会增加泪液分泌，导致药物流失，降低药效；由表1的结果可以看出，当pH在5.0左右时，对人眼刺激较小且硫酸阿托品的杂质较少，本发明人综合考虑，将本发明的pH定为4.5-5.5，优选5.0。
实施例4
一种硫酸阿托品滴眼液，其原料包括：硫酸阿托品10mg、氯化钠0.900g、磷酸氢二钠0.014g、磷酸二氢钠0.650g和注射用水100ml；
其制备工艺为：在无菌环境中，称取各原料，将磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硫酸阿托品、氯化钠加入适量水中搅拌溶解，再用剩余的水定容混匀得到溶液，再过滤三次，采用BFS全自动吹灌封一体机灌装至滴眼液剂瓶中，灯检，包装得到硫酸阿托品滴眼液，其中，硫酸阿托品滴眼液的灌装装量为0.5ml/支；第一次过滤的滤膜孔径为0.45μm，第二次和第三次过滤的滤膜孔径为0.22μm。
对比例7
在硫酸阿托品滴眼液的制备工艺中，在无菌环境中，称取各原料，将磷酸氢二钠、磷酸二氢钠溶解于水中得到缓冲液，然后向缓冲液中加入硫酸阿托品溶解，再加入氯化钠溶解得到溶液，其他同实施例4。
对比例8
在硫酸阿托品滴眼液的制备工艺中，在无菌环境中，称取各原料，将磷酸氢二钠、磷酸二氢钠溶解于水中得到缓冲液，然后向缓冲液中加入氯化钠溶解，再加入硫酸阿托品溶解得到溶液，其他同实施例4。
检测实施例4、对比例7-8制得的硫酸阿托品滴眼液，结果如表2所示。
表2硫酸阿托品滴眼液不同制备工艺考察结果
制备工艺 实施例4 对比例7 对比例8
硫酸阿托品含量(％) 99.55 99.11 100.30
pH值 4.84 4.84 4.82
总杂(％) 0.092 0.091 0.096
由表2可以看出，不同的投料顺序得到的终产品各质量指标无明显差异，表明投料顺序对产品质量几乎无影响，各原料无需分步添加，可一次性投料，提高了效率，且对产品质量无影响。
实施例5
一种硫酸阿托品滴眼液，其原料包括：硫酸阿托品10mg、氯化钠0.900g、磷酸氢二钠0.014g、磷酸二氢钠0.65g和注射用水100ml；注射用水的温度为 40℃；
其制备工艺同实施例4。
实施例6
注射用水的温度为50℃，其他同实施例5。
实施例7
注射用水的温度为60℃，其他同实施例5。
实施例8
注射用水的温度为70℃，其他同实施例5。
实施例9
注射用水的温度为80℃，其他同实施例5。
检测实施例5-9制得的硫酸阿托品滴眼液，结果如表3所示。
表3硫酸阿托品滴眼液不同配液温度考察结果
注射用水温度 40℃ 50℃ 60℃ 70℃ 80℃
硫酸阿托品含量(％) 101.01 101.06 100.80 101.15 99.38
pH值 4.98 4.99 4.98 4.98 4.95
总杂(％) 0.093 0.089 0.091 0.090 0.092
由表3可以看出，不同的配液温度对样品几乎无影响，本发明的制备工艺中注射用水温度控制范围较广，各温度下均满足样品生产和稳定性的要求。
取实施例5(批号18071101)和美国FDA批准上市的商品名为Atropine SulfateOphthalmic Solution(批号1158A17，其处方为：硫酸阿托品、苯扎氯铵、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠，pH＝6.0)，考察二者在40℃条件下的稳定性，结果如表4所示。
表4稳定性考察结果
Figure BDA0002649326430000071
Figure BDA0002649326430000081
Figure BDA0002649326430000091
由表4可以看出实施例5的样品在加速条件下的稳定性明显优于参比制剂(Atropine Sulfate Ophthalmic Solution)。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种硫酸阿托品滴眼液，其特征在于，其原料包括：硫酸阿托品、氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和水，硫酸阿托品滴眼液的pH＝4.5-5.5，硫酸阿托品的浓度为0.09-0.11mg/ml。
2.根据权利要求1所述硫酸阿托品滴眼液，其特征在于，硫酸阿托品滴眼液的pH＝5.0。
3.根据权利要求1或2所述硫酸阿托品滴眼液，其特征在于，硫酸阿托品的浓度为0.1mg/ml。
4.根据权利要求1-3任一项所述硫酸阿托品滴眼液，其特征在于，硫酸阿托品滴眼液的渗透压摩尔浓度比为0.9-1.1。
5.根据权利要求1-4任一项所述硫酸阿托品滴眼液，其特征在于，硫酸阿托品滴眼液的制备工艺为：在无菌环境中，将磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硫酸阿托品、氯化钠溶解于水中得到pH＝4.5-5.5、渗透压摩尔浓度比为0.9-1.1、硫酸阿托品浓度为0.09-0.11mg/ml的溶液，经三次过滤，灌装得到硫酸阿托品滴眼液。
6.根据权利要求5所述硫酸阿托品滴眼液，其特征在于，硫酸阿托品滴眼液的灌装装量为0.5ml/支。
7.根据权利要求5或6所述硫酸阿托品滴眼液，其特征在于，第一次过滤的滤膜孔径为0.45μm，第二次和第三次过滤的滤膜孔径为0.22μm。
8.根据权利要求5-7任一项所述硫酸阿托品滴眼液，其特征在于，采用BFS全自动吹灌封一体机进行灌装。
9.根据权利要求1-8任一项所述硫酸阿托品滴眼液，其特征在于，水为注射用水。
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