CN109675038A - 增强低浓度阿托品类药物安全性和临床疗效的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了可以增强低浓度阿托品类药物安全性和临床疗效的组合物，特别是将其用于低浓度阿托品类药物滴眼液中时，创造性地发现了本发明的低浓度阿托品类药物滴眼液中所使用的组合物通过调整滴眼液的pH、渗透压和黏度等关键质量参数可以有效提高低浓度阿托品类药物安全性，特别是临床疗效，从而有效解决目前低浓度阿托品类药物滴眼液使用过程中安全性差、疗效差异较大、主药不稳定、杂质降解安全性、伴随性不良反应和副作用等问题，增强了低浓度阿托品类药物滴眼液防治青少年儿童近视的临床疗效，给青少年儿童的视力提供了更加安全和健康的保障，具有非常广阔的应用前景。

Description

增强低浓度阿托品类药物安全性和临床疗效的组合物
技术领域
本发明属于药物制剂之眼科用药技术领域，具体涉及增强低浓度阿托品类药物安全性和临床疗效的组合物及其制备方法。
背景技术
据中国、美国、澳大利亚合作开展的一项防治儿童近视调查显示，我国近视眼人数已近4.5亿，近视发病人数位居世界第一，近视发生率已经达到世界平均水平的1.5倍，青少年近视发生率更是高达50％至60％。随着我国青少年学生的学习压力不断增大，当前我国青少年人群成为了近视的主要发病群体，对其日后的工作学习以及生活等造成了极大影响，成为了当前疾病控制工作的重中之重。随着电脑、手机、电子游戏机等各种电子设备进入社会和家庭，这些电子设备在给人们工作和学习带来极大方便的同时，也对人们的视力造成了一些影响，特别是青少年儿童由于长期使用这些电子设备，用眼过度，视觉在长时间处于超负荷工作之后出现一种持续衰弱状态，主要症状为：视物模糊、眼干涩、充血、畏光，通常还伴随全身症状，例如注意力难以集中、精神萎靡、记忆力减退、失眠、情绪烦躁等，极大的影响了青少年儿童的生活和身体健康。
近年来由于社会环境的变化、生活节奏的加快、视频终端的普及以及学习和工作压力逐渐增大，用眼过度造成视力疲劳进而导致近视的患者呈日趋增多的趋势，特别是青少年儿童近视发病率增长尤其突出。目前对近视的治疗手段分手术和非手术两种，因为青少年正处于生长发育阶段，眼的屈光系统尚未稳定，手术治疗并非首选。非手术对近视的治疗，除了医疗器械治疗手段，目前大部分采用药物治疗手段。
之前，本发明人通过大量的研究及查阅国内外的大量硫酸阿托品药物临床研究资料已经发现，低浓度阿托品类药物是目前最为有效的防治青少年儿童近视的药物，并且已经申请专利保护。但是本发明人通过之后进一步的研究发现，目前在低浓度阿托品类药物滴眼液的制备和临床使用过程中，低浓度阿托品类药物在溶液中的安全性、稳定性及其疗效与滴眼剂中所使用组合物的组成是非常相关的，特别是在低浓度阿托品类药物滴眼液防治青少年儿童近视疗效方面，会因为所用组合物的组成不同而呈现较大的安全性和疗效的差异，比如所使用的酸碱调节剂、渗透压缓冲剂、增稠剂和其他具有润滑、增溶、保湿、增稠等辅助作用的溶质等的不同，导致低浓度阿托品类药物滴眼液的pH、渗透压、粘度等质量参数出现差别，进而导致低浓度阿托品类药物的安全性和临床疗效的差别。
很多时候由于所选用的组合物组成不当，会导致低浓度阿托品类药物滴眼液在制备、生产、储存、临床使用过程中，受到温度、光照、含氧量、溶液pH、储存时间、渗透压、粘度等的影响而呈现比较大的性能差异。在溶液中，由于阿托品类药物分子中的小分子酯键、共轭双键、甲苯式侧链结构等不饱和化学键及离子键、络合配位键、范德华力等的不稳定性而使阿托品类药物分子发生降解或者分子结构发生变化，使得低浓度阿托品类药物在溶液中发生变质甚至失效，产生相应的醇、酸、酮、酯、生物碱等，这些产物大部分不仅不具有相应的临床防治近视的药效，有些产物和杂质甚至还有较大的毒性副作用，给患者带来一定的安全隐患和副作用。另一方面，虽然有些组合物的组成对低浓度阿托品类药物的安全性影响不大或者能够保证阿托品类药物的安全稳定性，可以较大程度降低低浓度阿托品药物降解为无效或者毒性杂质的程度，但是不同的组合物组成对低浓度阿托品类药物的防治近视的功效的影响也是差别较大。
发明内容
本发明针对低浓度阿托品类药物滴眼液在预防和治疗青少年儿童近视的过程中，低浓度阿托品类药物在溶液中的安全性和临床疗效因受到所使用组合物组成的影响而呈现较大的安全性和临床疗效的差异的问题，创造性地提出了可以增强低浓度阿托品类药物安全性和临床疗效的组合物及其制备方法，特别是针对滴眼剂，通过大量的研究工作，惊奇地找到了可以增强低浓度阿托品类药物滴眼剂安全性和临床疗效的组合物组成，既可以有效解决目前低浓度阿托品类药物滴眼液使用过程中主药不稳定与杂质降解安全性、伴随性不良反应和副作用的问题，又可以有效增强药物临床疗效，更大程度地发挥了低浓度阿托品类药物滴眼液防治青少年儿童近视的用途，改善了药物安全和疗效作用机制，给青少年儿童的视力和身体健康提供安全和疗效保障。
本发明第一方面涉及一种增强低浓度阿托品类药物安全性和临床疗效的组合物，其包括以下物质或由以下物质组成：
(A)渗透压缓冲剂，其量以渗透压调节至250～380mOsm/L为准；其选自氯化钠类和/或多元醇类；
(B)增稠剂，其量以粘度调节至1～60mps为准；其选自烷基纤维素类和/或透明质酸钠类；
(C)酸碱调节剂，其用量为0％～10％(w/v)，并用稀盐酸调节pH至3.0～8.0为准；其选自磷酸盐缓冲盐体系、柠檬酸盐缓冲盐体系或硼酸盐缓冲盐体系中的一种或多种。
在其他实施方案中，所述渗透压缓冲剂还可以为白蛋白类、葡萄糖类(如葡聚糖等)、硼酸类(如硼酸、硼酸盐、硼砂等)等中的一种或者几种；所述增稠剂还可以为多元醇类(如聚乙烯醇、聚丙烯醇、聚乙二醇、甘油、甘露醇或丙二醇等)、卡波姆类、右旋糖酐类、白蛋白类、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖类(如海藻酸钠等)、硫酸葡聚糖或硫酸软骨素类等中的一种或几种；所述酸碱调节剂还可以为酒石酸盐缓冲盐体系(酒石酸和酒石酸钠)、醋酸盐缓冲盐体系(醋酸和醋酸钠)、甘氨酸体系(与盐酸缓冲液)、草酸盐缓冲盐体系(草酸和草酸钠)、碳酸盐缓冲盐体系(碳酸钠与碳酸氢钠)等缓冲液中的一种或者几种或者几种缓冲盐体系的混合，上述钠盐也可以更换为其他金属盐或者钾盐。在本申请的全文中，“类”可以为所提到的主体化合物本身，也可以是与所提到的主体化合物具有非常相似性质的同类物质。
在优选的实施方案中，所述组合物还任选地包括其他具有辅助功效的物质，其选自乙二胺四乙酸(EDTA)或者乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)、丙酮酸盐、叶黄素或叶黄素衍生物、枸杞子、牛磺酸、胡萝卜素、维生素类(如维生素A、维生素B1、维生素B6、维生素B12、维生素E等)、珍珠液、天然冰片、薄荷、甘草酸二钾中的一种或多种。
在优选的实施方案中，所述组合物中的渗透压缓冲剂中的多元醇类包括聚乙烯醇、聚丙烯醇、聚乙二醇、甘油、甘露醇或丙二醇中的一种或多种；酸碱调节剂中的磷酸盐缓冲盐体系包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，柠檬酸盐缓冲盐体系包括柠檬酸与柠檬酸钠，硼酸盐缓冲盐体系包括硼酸与四硼酸钠(硼砂缓冲液)；其中上述钠盐还可以是钾盐或者其他金属盐；增稠剂中的烷基纤维素类包括甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素等中的一种或者几种，透明质酸钠类包括透明质酸钠、玻璃酸钠、玻尿酸钠、糖醛酸钠、玻璃酸、玻璃糖醛酸、透明质酸、玻尿酸、爱维、爱丽等中的一种或者几种。当所使用的渗透压缓冲剂、增稠剂或酸碱调节剂中包括大于一种以上的物质时，优选各物质等质量或等体积施用，也可以以其他合适的比例施用。组合物也可以不含有渗透压缓冲剂或者不含有增稠剂或不含有酸碱调节剂。有时侯加入渗透压缓冲剂也可以相应调节粘度、PH；加入增稠剂也可以相应调节渗透压、PH；加入酸碱调节剂也可以相应调节渗透压和粘度等情况，从而达到与本专利所述的增强低浓度阿托品类药物滴眼液的安全性和疗效的情况等也属于本专利的保护范围。
在优选的实施方案中，在所述组合物中，所述渗透压缓冲剂的用量以渗透压调节至270～340mOsm/L为准，更优选渗透压调节剂的用量以渗透压调节至280～330mOsm/L为准，更优选渗透压调节剂的用量以渗透压调节至285～325mOsm/L为准，如285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325mOsm/L(渗透压值以渗透压检测仪可检测到的精度为准，也可以换算为其他等同的渗透压数值单位，或者以加入量为准的渗透压值)。
在优选的实施方案中，在所述组合物中，所述增稠剂的用量以粘度调节至10～40mps为准，如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mps(粘度值以粘度检测仪可检测到的精度为准，也可以换算为其他等同的粘度数值单位，比如以加入量为准的粘度值)。
在优选的实施方案中，在所述组合物中，所述酸碱调节剂的用量为0.1％～10％(w/v)，更优选0.5％～5％(w/v)，采用稀盐酸调节pH至4.2～5.7为准，更优选采用稀盐酸调节pH至4.2～5.0为准，更优选采用稀盐酸调节pH至4.3～4.8为准，如4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8为准，更优选采用稀盐酸调节pH至4.4～4.8为准，如4.40、4.41、4.42、4.43、4.44、4.45、4.46、4.47、4.48、4.49、4.50、4.51、4.52、4.53、4.54、4.55、4.56、4.57、4.58、4.59、4.60、4.61、4.62、4.63、4.64、4.65、4.66、4.67、4.68、4.69、4.70、4.71、4.72、4.73、4.74、4.75、4.76、4.77、4.78、4.79、4.80为准(pH值以pH检测仪可检测到的精度为准，也可以换算为其他等同的pH数值单位，或者以加入量为准的pH值)。
本发明第二方面涉及一种低浓度阿托品类药物滴眼液，其包含本发明第一方面所述的组合物，并且还包含以下物质：
(D)阿托品类药物或与阿托品具有相似功效的M胆碱受体激动药或M胆碱受体阻断药或其组合，0.001％～10％(w/v)；
(E)抑菌剂，0％～1％(w/v)；
余量为水。
在优选的实施方案中，所述阿托品类药物为硫酸阿托品，硫酸颠茄碱，混旋莨菪碱，硫酸DL-莨菪碱，阿托品或其他以阿托品为中间体制成的下游产品、衍生物或与阿托品结构类似的如莨菪碱等莨菪烷衍生物类生物碱，优选阿托品或者硫酸阿托品；所述与阿托品具有相似功效的M胆碱受体激动药或M胆碱受体阻断药为托吡卡胺、环喷托脂、佩伦西平或毒蕈碱。
在优选的实施方案中，所述阿托品类药物在滴眼液中的含量为0.001％～2％(w/v)，优选为0.005％～1％(w/v)，更优选为0.01％～0.2％(w/v)，更优选为0.01％～0.1％(w/v)。
在优选的实施方案中，可以不加入抑菌剂，也可以根据需要加入抑菌剂，若加入抑菌剂，则所述抑菌剂选自硼酸、羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、醋酸苯汞、山梨酸、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵中的一种或多种，优选硼酸或者苯扎氯铵或苯扎溴铵，所述抑菌剂在滴眼液中的含量优选为0％～0.05％(w/v)，优选0％～0.03％(w/v)，更优选0％～0.01％。
在优选的实施方案中，本发明的滴眼液也可相应为以下剂型的眼用制剂：如滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液，或通过其他合适的制备方法制成的眼膏、眼膜剂、眼用凝胶等。
本发明第三方面涉及一种制备如本发明第二方面所述的低浓度阿托品类药物滴眼液的方法，其包括以下步骤：
(1)将阿托品类药物配成浓度为0.001％～10％(w/v)的水溶液，
(2)向步骤1所得溶液中加入渗透压缓冲剂，将其渗透压调为250～380mOsm/L，
(3)向步骤2所得溶液中加入增稠剂，将其粘度调为1～60mps，
(4)然后向步骤3所得溶液中加入酸碱调节剂，其用量为0％～10％(w/v)，并用稀盐酸将其pH调为3.0～8.0，
(5)最后任选地向步骤4所得溶液中加入0％～1％(w/v)的抑菌剂以及0％～1％(w/v)的其他具有辅助功效的物质，可选自乙二胺四乙酸或者乙二胺四乙酸二钠、丙酮酸盐、叶黄素或叶黄素衍生物、枸杞子、牛磺酸、胡萝卜素、维生素类、珍珠液、天然冰片、薄荷、甘草酸二钾中的一种或多种，
(6)然后进行灭菌并无菌分装，即得低浓度阿托品类药物滴眼液成品。
在优选的实施方案中，灭菌方法为滤膜过滤或者热压方法，也可为干热法、辐射法、紫外线杀菌法及低温间歇灭菌法等；无菌分装方法为单剂量无菌分装，也可以为多剂量无菌分装或者其他无菌分装方式。
本发明第四方面涉及根据本发明第一方面所述的组合物用于增强低浓度阿托品类药物安全性和/或临床疗效的用途。
本发明第五方面涉及根据本发明第二方面所述的低浓度阿托品类药物滴眼液在制备预防或延缓青少年近视的药物中的用途。
本发明具有以下有益效果：
1.发明人通过大量的研究和工作劳动发现，本发明的低浓度阿托品类药物滴眼液中所使用的组合物通过调整滴眼液的pH、渗透压和黏度等关键质量参数可以有效提高低浓度阿托品类药物安全性，特别是临床疗效，从而有效解决目前低浓度阿托品类药物滴眼液使用过程中安全性不稳定、疗效差异较大、主药不稳定、杂质降解安全性、伴随性不良反应和副作用等问题，增强了低浓度阿托品类药物滴眼液防治青少年儿童近视的临床疗效；
2.本发明的组合物与阿托品类药物兼容性好，阿托品类药物在溶液中的稳定性更好，较少产生对人体有毒副作用的杂质，药物的保质期延长，提高了低浓度阿托品类药物滴眼液的安全性；
3.本发明的低浓度阿托品类药物滴眼液一方面可以有效增强目前低浓度阿托品类药物在预防和延缓青少年儿童近视方面的安全性和临床疗效，提高单次给药的药用效果，减少患者重复用药的次数，从而可以更加有效地发挥低浓度阿托品类药物的临床药效；另一方面还可以保护视网膜、显著缓解视疲劳、清目明目、增强患者的抗视疲劳能力和眼睛免疫力，标本兼治，改进了目前国内外针对低浓度阿托品类药物的现有状况，改善了药物安全和疗效作用机制，药物作用效果更强、安全性更高、见效更快。
具体实施方式
为更好地理解本发明，下文将结合具体实施例对本发明进行详细描述，但应理解的是，这些实施例仅为对本发明进行示例说明，而非意在限制本发明，在本发明的构思前提下对本发明的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
在本发明中，如无其他说明，则所有操作均在室温、常压、避光条件下实施。
储备液
采用如下的制备过程制备本发明的各个药物组合物的储备液，然后分别研究药物组合物组成对低浓度阿托品类药物滴眼液制剂的安全性、稳定性和疗效的影响，并且将本发明的各个药物组合物与作为对比的药物组合物进行比较，研究它们对低浓度阿托品类药物滴眼液制剂的安全性、稳定性和疗效的影响的差异。
储备液制备过程：将原料药硫酸阿托品加入到注射用水中，配成浓度为0.01％(w/v)的水溶液；向上述溶液中加入渗透压缓冲剂，调节渗透压为310mOsm/L；再加入增稠剂，调节粘度为30mps；最后再加入酸碱调节剂，总量为2.5％(w/v)，并用稀盐酸调pH为4.5；混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。其中，在所使用的渗透压缓冲剂、增稠剂或酸碱调节剂中包括一种以上物质的情况下，各物质等质量或等体积施用。组合物也可以不含有渗透压缓冲剂或者不含有增稠剂或不含有酸碱调节剂。或者加入渗透压缓冲剂也可以相应调节粘度、pH；加入增稠剂也可以相应调节渗透压、pH；加入酸碱调节剂也可以相应调节渗透压和粘度等。
其中本发明的药物组合物的酸碱调节剂、渗透压缓冲剂和增稠剂体系具有以下12种组成：
作为对比的药物组合物的酸碱调节剂、渗透压缓冲剂和增稠剂体系具有以下18种组成：
效果实施例
效果实施例1：低浓度阿托品类药物滴眼液的稳定性考察
为了考察不同的药物组合物组成对低浓度阿托品类药物滴眼液制剂的稳定性的影响，采用随机抽样的方法，从具有不同组合物组成的上述本发明的组合物1-12和对比组合物1-18中分别抽取若干瓶，常温、常压、避光保存，储存时间为18个月。之后，采用高效液相色谱法-外标法对滴眼液中的主药成分硫酸阿托品进行含量测定，并对产生的杂质副产物进行跟踪检测(主药成分含量变化范围≥5％视为开始发生变化，≥10％则视为失效)，并进行方法学验证实验考察。结果如下表1所示。
表1：不同的药物组合物组成对低浓度硫酸阿托品滴眼液的稳定性的影响
其中：++表示硫酸阿托品含量未发生显著变化(含量≥95％)，+表示硫酸阿托品含量处于95％～90％，-表示硫酸阿托品的含量低于90％(已经失效)，检测结果的相对标准偏差RSD≤2％。
结果显示相对于对比组而言，本发明组的药物组合物组成所对应的低浓度硫酸阿托品滴眼液稳定性更好，产生的杂质副产物相对更少。
效果实施例2：低浓度阿托品类药物滴眼液的眼刺激性考察
为了考察不同的药物组合物组成对低浓度阿托品类药物滴眼液制剂在使用过程中对眼睛刺激性的影响，采用随机抽样的方法，从具有不同组合物组成的上述本发明的组合物1-12和对比组合物1-18中分别抽取若干瓶。取健康幼龄家兔6只，年龄为90～150天，雌雄各半，纳入标准：①无外眼疾病；②双眼瞳孔对光反射正常；③无歪颈。观察正常时结膜的色泽及血管分布。然后将眼睑拉成环形，并用手指压住鼻泪管(以防药液流入鼻泪管而吸收)。一侧眼睛为对照，滴入生理盐水；另一侧眼睛滴入上述低浓度硫酸阿托品滴眼液，每次使用的滴眼液的体积为0.1mL，1min后放手任药液自然流出。给药后30min内，每隔5min检查1次眼泪分泌。给药后3h内，每隔1h轻轻翻开眼皮，通过裂隙灯显微镜和低倍显微镜等专业设备进行观察和检测，观察并检查家兔眼的眼角膜、虹膜、结膜的局部反应，以无明显的充血、流泪、羞明、水肿等刺激症状者为合格。根据刺激性实验的严重程度判断，结果如表2所示。
表2：低浓度硫酸阿托品滴眼液的不同的药物组合物组成对眼睛刺激性的影响
其中：★★表示滴眼液的刺激性较大；★表示滴眼液刺激性一般；○表示滴眼液基本无刺激性。
结果显示相对于对比组而言，本发明组的药物组合物组成所对应的低浓度硫酸阿托品滴眼液对眼睛的刺激性更小，比较安全，具有非常好的生物相容性。
效果实施例3：低浓度阿托品类药物滴眼液的毒理学实验研究
为了考察不同的药物组合物组成对低浓度阿托品类药物滴眼液制剂在临床使用中毒理安全性的影响，采用随机抽样的方法，继续从上述效果实施例1中进行稳定性试验研究放置18个月后的本发明的组合物1-12和对比组合物1-18中分别抽取若干瓶。
(一)急性毒性试验：取健康幼龄家兔12只，年龄为90～150天，雌雄各半，纳入标准:①无外眼疾病；②双眼瞳孔对光反射正常；③无歪颈。随机分成空白对照组和给药组，每组6只。空白对照组滴入蒸馏水，给药组滴入上述具有不同药物组合物组成的低浓度硫酸硫酸阿托品滴眼液，剂量是成人拟定日滴用量的50倍，观察7天，观察动物是否发生异常变化。
(二)长期毒性试验：取健康幼龄家兔24只，年龄为90～150天，雌雄各半，纳入标准:①无外眼疾病；②双眼瞳孔对光反射正常；③无歪颈。随机分为四组：空白对照组和给药组，并将给药组分为高剂量组、中剂量组和低剂量组，每组6只。空白对照组滴入蒸馏水，给药组滴入上述具有不同药物组合物组成的低浓度硫酸阿托品滴眼液，其中高剂量组、中剂量组和低剂量组的剂量分别是成人日滴用量的10倍、20倍和30倍。每日一次，连续八周后停药并观察两周恢复期可逆反应，观察期间动物外观、体重、进食量、血液学、生化学、主要脏器系数及病理组织形态学是否有异常发现，根据各个数据的综合评定结果如表3所示。
表3：低浓度硫酸阿托品滴眼液的不同的药物组合物组成对毒理安全性的影响
其中：◆◆表示滴眼液的毒副作用较大；◆表示滴眼液毒副作用一般；○表示滴眼液基本无毒副作用。
结果显示相对于对比组而言，本发明组的药物组合物组成所对应的低浓度硫酸阿托品滴眼液放置12个月后的毒理安全性较好。
效果实施例4：低浓度阿托品类药物滴眼液的临床药效对比研究
为了考察不同的药物组合物组成对低浓度阿托品类药物滴眼液制剂在临床使用中临床药效的影响，采用随机抽样的方法，从具有不同组合物组成的上述本发明的组合物1-12和对比组合物1-18中分别抽取若干瓶。在已有临床实验数据，保证儿童用药安全的基础上，委托医疗机构，采用随机双盲的方法，进行临床试验。试验对象为300例年龄在6～12周岁的近视儿童，近视进展为：至少有一只眼睛近视的屈光度范围为【-1.0D～-5.0D】，使用方法为：随机选取其中100例近视儿童作为空白对照(仅滴入注射用水)，其中100例近视儿童用药组成分别为本发明组的组合物1-12的低浓度阿托品类药物滴眼液制剂，剩下的100例近视儿童用药组成分别为对比组的组合物1-18的低浓度阿托品类药物滴眼液制剂，将上述具有不同组合物组成的低浓度阿托品类药物滴眼液制剂滴入患有近视的眼睛内，一日2次，一次2～3滴。使用18个月后，经检测，未滴入本滴眼液的儿童，眼睛近视的屈光度变化幅度为【-2.68±1.04D】，而滴入本发明组滴眼液和对比组滴眼液的儿童的眼睛近视的屈光度变化幅度如下表4所示，置信区间95％。
表4：低浓度硫酸阿托品滴眼液的不同的药物组合物组成对临床药效的影响
因考虑到眼睛刺激性的问题，为了确保安全性，‘/’组并未开展临床试验。
结果显示相对于对比组而言，本发明组的药物组合物组成所对应的低浓度硫酸阿托品滴眼液临床预防和延缓青少年儿童近视的效果更好。
通过上述对比试验的结果可以发现，对比组的部分组合物与本发明的组合物相比会呈现较差甚至相悖的效果，比如会导致药物稳定性和保质期大大缩短，使得低浓度阿托品类药物在滴眼液中的含量下降严重；导致阿托品类药物因与选择的组合物兼容性的问题，使得溶液的关键质量参数如pH、渗透压和粘度等对主药阿托品类药物的安全性、稳定性、有效性产生影响，而pH、渗透压和粘度的突变及较大变化等导致低浓度阿托品类药物的临床疗效受到影响，甚至会因阿托品类药物降解而产生对人身体危害的毒性杂质，不仅防治青少年儿童近视方面的疗效会大打折扣，甚至会对青少年儿童的健康造成较大安全隐患。
综合滴眼液的稳定性、刺激性、毒理学实验以及对受试者的临床药效考察等方面的数据表明，具有本发明的药物组合物组成的低浓度阿托品滴眼液各方面性质明显优于具有对比组的药物组合物组成的低浓度阿托品滴眼液。
制备实施例
制备实施例1
将原料药硫酸阿托品加入到注射用水中，配成浓度为0.001％(w/v)的水溶液，在溶液中加入氯化钠，调节渗透压为250mOsm/L，加入羟丙甲纤维素(HPMC)，调节粘度为10mps，加入磷酸盐缓冲体系1.3％(v/v)，并用稀盐酸调pH为3.0，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
制备实施例2
将原料药硫酸阿托品加入到注射用水中，配成浓度为2％(w/v)的水溶液，在溶液中加入硼酸，调节渗透压为360mOsm/L，加入透明质酸钠，调节粘度为26mps，加入柠檬酸盐缓冲体系2.3％(v/v)，并用稀盐酸调pH为5.0，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
制备实施例3
将原料药硫酸阿托品加入到注射用水中，配成浓度为0.2％(w/v)的水溶液，在溶液中加入聚乙二醇，调节渗透压为320mOsm/L，加入HPMC，调节粘度为15mps，加入柠檬酸盐缓冲体系3.2％(v/v)，并用稀盐酸调pH为4.5，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
制备实施例4
将原料药硫酸阿托品加入到注射用水中，配成浓度为0.05％(w/v)的水溶液，在溶液中加入硼酸，调节渗透压为310mOsm/L，加入HPMC，调节粘度为28mps，加入磷酸盐缓冲体系2.5％(v/v)，并用稀盐酸调pH为4.5，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
制备实施例5
将原料药硫酸阿托品加入到注射用水中，配成浓度为0.01％(w/v)的水溶液，在溶液中加入氯化钠，调节渗透压为305mOsm/L，加入HPMC，调节粘度为32mps，加入柠檬酸盐缓冲体系2.1％(v/v)，并用稀盐酸调pH为4.4，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
制备实施例6
将原料药硫酸阿托品加入到注射用水中，配成浓度为0.01％(w/v)的水溶液，在溶液中加入氯化钠，调节渗透压为280mOsm/L，加入HPMC，调节粘度为25mps，加入柠檬酸盐缓冲体系2.1％(v/v)，并用稀盐酸调pH为4.4，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
制备实施例7
将原料药硫酸阿托品加入到注射用水中，配成浓度为0.01％(w/v)的水溶液，在溶液中加入甘露醇，调节渗透压为310mOsm/L，加入透明质酸钠，调节粘度为21mps，加入硼酸盐缓冲体系1.8％(v/v)，并用稀盐酸调pH为4.8，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
制备实施例8
将原料药硫酸阿托品加入到注射用水中，配成浓度为1％(w/v)的水溶液，在溶液中加入聚乙二醇，调节渗透压为305mOsm/L，加入HPMC，调节粘度为32mps，加入柠檬酸盐缓冲体系2.1％(v/v)，并用稀盐酸调pH为7，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
制备实施例9
将原料药硫酸阿托品加入到注射用水中，配成浓度为0.1％(w/v)的水溶液，在溶液中加入氯化钠，调节渗透压为380mOsm/L，加入HPMC，调节粘度为40mps，加入磷酸盐缓冲体系2.9％(v/v)，并用稀盐酸调pH为4.7，再加入0.5％(w/v)维生素E，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
制备实施例10
将原料药硫酸阿托品加入到注射用水中，配成浓度为0.01％(w/v)的水溶液，在溶液中加入氯化钠，调节渗透压为312mOsm/L，加入HPMC，调节粘度为28mps，加入磷酸盐缓冲体系2.4％(v/v)，并用稀盐酸调pH为4.5，再加入0.5％(w/v)作为抑菌剂的苯扎氯铵，混合均匀后，充分搅拌，按照《中国药典2015版(四部)》滴眼液的相关要求，经过0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，单剂量无菌分装，灯检合格，即得无菌低浓度阿托品类药物滴眼液。
之后分别按照效果实施例1-4中的操作步骤，取制备实施例1-10制备的低浓度硫酸阿托品滴眼液，依次开展“稳定性考察”、“眼刺激性考察”、“毒理学实验考察”、“临床药效考察”研究，并请专业医生对用药儿童瞳孔扩张情况、用药后眼部的影响等进行测试，结果表明，本发明的低浓度阿托品类药物滴眼液取得了非常好的作用效果。
以上所述仅为发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，对于本领域的普通技术人员来说，需在临床医生的建议和专业指导下，根据本发明的技术方案和技术构思做出其他各种相应的改变，保证本发明所述的功效及说明书中列举的其他有益效果和方案与配伍的可行性，而所有这些改变都应属于本发明权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种增强低浓度阿托品类药物安全性和临床疗效的组合物，其特征在于其包括以下物质或由以下物质组成：
(A)渗透压缓冲剂，其量以渗透压调节至250～380mOsm/L为准；其选自氯化钠类和/或多元醇类；
(B)增稠剂，其量以粘度调节至1～60mps为准；其选自烷基纤维素类和/或透明质酸钠类；
(C)酸碱调节剂，其用量为0％～10％(w/v)，并用稀盐酸调节pH至3.0～8.0为准；其选自磷酸盐缓冲盐体系、柠檬酸盐缓冲盐体系或硼酸盐缓冲盐体系中的一种或多种。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，其还任选地包括其他具有辅助功效的物质，其选自乙二胺四乙酸或者乙二胺四乙酸二钠、丙酮酸盐、叶黄素或叶黄素衍生物、枸杞子、牛磺酸、胡萝卜素、维生素类、珍珠液、天然冰片、薄荷、甘草酸二钾中的一种或多种。
3.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述渗透压缓冲剂中的多元醇类包括聚乙烯醇、聚丙烯醇、聚乙二醇、甘油、甘露醇或丙二醇中的一种或多种；所述酸碱调节剂中的磷酸盐缓冲盐体系包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，柠檬酸盐缓冲盐体系包括柠檬酸与柠檬酸钠，硼酸盐缓冲盐体系包括硼酸与四硼酸钠；其中上述钠盐还可以是钾盐或者其他金属盐；所述增稠剂中的烷基纤维素类包括甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素中的一种或多种，透明质酸钠类包括透明质酸钠、玻璃酸钠、玻尿酸钠、糖醛酸钠、玻璃酸、玻璃糖醛酸、透明质酸、玻尿酸、爱维、爱丽中的一种或多种。
4.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述渗透压缓冲剂的用量以渗透压调节至270～340mOsm/L为准，更优选渗透压调节剂的用量以渗透压调节至280～330mOsm/L为准，更优选渗透压调节剂的用量以渗透压调节至285～325mOsm/L为准；所述增稠剂的用量以粘度调节至10～40mps为准；所述酸碱调节剂的用量为0.1％～10％(w/v)，更优选0.5％～5％(w/v)，采用稀盐酸调节pH至4.2～5.7为准，更优选采用稀盐酸调节pH至4.2～5.0为准，更优选采用稀盐酸调节pH至4.3～4.8为准，更优选采用稀盐酸调节pH至4.4～4.8为准。
5.一种低浓度阿托品类药物滴眼液，其特征在于，其包含权利要求1-4中任一项所述的组合物，并且还包含以下物质：
(D)阿托品类药物或与阿托品具有相似功效的M胆碱受体激动药或M胆碱受体阻断药或其组合，0.001％～10％(w/v)；
(E)抑菌剂，0％～1％(w/v)；
余量为水。
6.根据权利要求5所述的低浓度阿托品类药物滴眼液，其特征在于，所述阿托品类药物为硫酸阿托品，硫酸颠茄碱，混旋莨菪碱，硫酸DL-莨菪碱，阿托品或其他以阿托品为中间体制成的下游产品、衍生物或与阿托品结构类似的莨菪烷衍生物类生物碱；所述与阿托品具有相似功效的M胆碱受体激动药或M胆碱受体阻断药为托吡卡胺、环喷托脂、佩伦西平或毒蕈碱。
7.根据权利要求5所述的低浓度阿托品类药物滴眼液，其特征在于，所述阿托品类药物在滴眼液中的含量为0.001％～2％(w/v)，优选为0.005％～1％(w/v)，更优选为0.01％～0.2％(w/v)，更优选为0.01％～0.1％(w/v)。
8.一种制备如权利要求5-7中任一项所述的低浓度阿托品类药物滴眼液的方法，其特征在于，其包括以下步骤：
(1)将阿托品类药物配成浓度为0.001％～10％(w/v)的水溶液，
(2)向步骤1所得溶液中加入渗透压缓冲剂，将其渗透压调为250～380mOsm/L，
(3)向步骤2所得溶液中加入增稠剂，将其粘度调为1～60mps，
(4)然后向步骤3所得溶液中加入酸碱调节剂，其用量为0％～10％(w/v)，并用稀盐酸将其pH调为3.0～8.0，
(5)最后任选地向步骤4所得溶液中加入0％～1％(w/v)的抑菌剂以及0％～1％(w/v)的其他具有辅助功效的物质，其选自乙二胺四乙酸或者乙二胺四乙酸二钠、丙酮酸盐、叶黄素或叶黄素衍生物、枸杞子、牛磺酸、胡萝卜素、维生素类、珍珠液、天然冰片、薄荷、甘草酸二钾中的一种或多种，
(6)然后进行灭菌并无菌分装，即得低浓度阿托品类药物滴眼液成品。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物用于增强低浓度阿托品类药物安全性和/或临床疗效的用途。
10.根据权利要求5-8中任一项所述的低浓度阿托品类药物滴眼液在制备预防或延缓青少年近视的药物中的用途。
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