CN109771371B - 一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法，其包含如下的组分:克林霉素磷酸酯(按C18H33ClN2O5S计)135～165mg/ml、DSPE‑mPEG2000 3～6mg/ml、山梨醇0.05～0.1mg/ml及注射用水。在克林霉素磷酸酯水溶液中加入适量的DSPE‑mPEG2000，不仅可增溶克林霉素磷酸酯，更重要的明显提高了克林霉素磷酸酯水溶液的稳定性，即便经较高温度处理有关物质也仅有较少增加。本发明所公开的克林霉素磷酸酯注射液，可采用流通蒸汽灭菌，耐高温，具有更好的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法。
背景技术
克林霉素磷酸酯是克林霉素的衍生物，其广泛用于治疗革兰氏阳性菌、厌氧菌引起的各种感染性疾病。目前临床上所用的克林霉素磷酸酯有口服制剂和注射剂。由于克林霉素磷酸酯注射剂穿透力强、生物利用度高、且可广泛分布到组织和体液中，因此在临床更受青睐。但是，克林霉素磷酸酯水溶液稳定性较差，注射液在制备过程中的加热灭菌，将造成药物降解率高、杂质含量增多，导致临床应用中出现较多的不良反应。
目前，为解决这一技术问题，所采取的方法有制备成冻干粉针剂，如CN201210014090.0公开了一种克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针，其由如下重量份原料制成：克林霉素磷酸酯300份、依地酸二钠0.4份、亚硫酸氢钠0.3份、山梨醇0.025份。但相比注射液，冻干粉针剂生产工艺复杂，成本高；或采用除菌过滤，无菌灌装的方式制备克林霉素磷酸酯注射液，CN201510724118.3，但相对终端灭菌，无菌生产对洁净条件和质量控制均有更高要求。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种有关物质少，稳定性好的克林霉素磷酸酯注射液。
为解决上述技术问题，本发明公开了一种克林霉素磷酸酯注射液，其特征在于包含如下组分：克林霉素磷酸酯(按C18H33ClN2O5S计)135～165mg/ml、DSPE-mPEG2000 3～6mg/ml、山梨醇0.05～0.1mg/ml及注射用水。
优选包含如下组分：克林霉素磷酸酯(按C18H33ClN2O5S计)150mg/ml、DSPE-mPEG2000 4～5mg/ml、山梨醇0.05～0.07mg/ml及注射用水。
更优选包含如下组分：克林霉素磷酸酯(按C18H33ClN2O5S计)150mg/ml、DSPE-mPEG2000 5mg/ml、山梨醇0.06mg/ml及注射用水。
本发明所公开的克林霉素磷酸酯注射液，可通过以下步骤制备：1)取注射用水加入DSPE-mPEG2000、山梨醇，搅拌溶解后加入克林霉素磷酸酯，搅拌至溶解；2)除热原、加注射用水至全量；3)分装、灭菌即得。
优选所述步骤(1)中注射用水用量为处方全量75％；所述步骤(2)中除热原的方法为加入活性炭，吸附，过滤脱炭，活性炭用量为处方全量0.10％(W/V)，吸附时间10分钟；所述步骤(3)中灭菌的方法为流通蒸汽灭菌，流通蒸汽灭菌条件为100℃灭菌30min。
克林霉素磷酸酯水溶液稳定性较差，特别是高温将导致药物降解、杂质含量增多，本发明研究人员意外发现，在克林霉素磷酸酯水溶液中加入适量的DSPE-mPEG2000【N-(羰基－甲氧基聚乙二醇2000)-1，2-二硬酯酰-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺，通用名：培化磷脂酰乙醇胺】，不仅可增溶克林霉素磷酸酯，更重要的明显提高了克林霉素磷酸酯水溶液的稳定性，即便经较高温度处理有关物质也仅有较少增加。本发明所公开的克林霉素磷酸酯注射液，可采用流通蒸汽灭菌，耐高温，具有更好的稳定性。
具体实施方式
以下通过具体实施例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
实施例1
处方：
| 物料组成 | 处方配比(g) |
| 克林霉素磷酸酯 | 150(按克林霉素计) |
| DSPE-mPEG2000 | 3 |
| 山梨醇 | 0.1 |
| 注射用水 | 定容至1000ml |
制备方法：
1)取注射用水700ml加入处方量DSPE-mPEG2000、处方量山梨醇，搅拌溶解后加入处方量克林霉素磷酸酯，搅拌至溶解；
2)取处方全量0.15％(W/V)针用活性炭，加入1)中，搅拌均匀，吸附10min，过滤脱炭，加注射用水至全量，用0.45um微孔滤膜精滤至澄明，得半成品；
3)半成品检查颜色并测含量，合格后，分装灌封于2ml安瓿中，于100℃灭菌30min即得。
实施例2
处方：
| 物料组成 | 处方配比(g) |
| 克林霉素磷酸酯 | 150(按克林霉素计) |
| DSPE-mPEG2000 | 6 |
| 山梨醇 | 0.05 |
| 注射用水 | 定容至1000ml |
制备方法：
1)取注射用水750ml加入处方量DSPE-mPEG2000、处方量山梨醇，搅拌溶解后加入处方量克林霉素磷酸酯，搅拌至溶解；
2)取处方全量0.10％(W/V)针用活性炭，加入1)中，搅拌均匀，吸附10min，过滤脱炭，加注射用水至全量，用0.45um微孔滤膜精滤至澄明，得半成品；
3)半成品检查颜色并测含量，合格后，分装灌封于2ml安瓿中，于105℃灭菌30min即得。
实施例3
处方：
| 物料组成 | 处方配比(g) |
| 克林霉素磷酸酯 | 150(按克林霉素计) |
| DSPE-mPEG2000 | 4 |
| 山梨醇 | 0.07 |
| 注射用水 | 定容至1000ml |
制备方法：
1)取注射用水750ml加入处方量DSPE-mPEG2000、处方量山梨醇，搅拌溶解后加入处方量克林霉素磷酸酯，搅拌至溶解；
2)取处方全量0.10％(W/V)针用活性炭，加入1)中，搅拌均匀，吸附10min，过滤脱炭，加注射用水至全量，用0.45um微孔滤膜精滤至澄明，得半成品；
3)半成品检查颜色并测含量，合格后，分装灌封于2ml安瓿中，于105℃灭菌30min即得。
实施例4
处方：
| 物料组成 | 处方配比(g) |
| 克林霉素磷酸酯 | 150(按克林霉素计) |
| DSPE-mPEG2000 | 5 |
| 山梨醇 | 0.06 |
| 注射用水 | 定容至1000ml |
制备方法：
1)取注射用水750ml加入处方量DSPE-mPEG2000、处方量山梨醇，搅拌溶解后加入处方量克林霉素磷酸酯，搅拌至溶解；
2)取处方全量0.10％(W/V)针用活性炭，加入1)中，搅拌均匀，吸附10min，过滤脱炭，加注射用水至全量，用0.45um微孔滤膜精滤至澄明，得半成品；
3)半成品检查颜色并测含量，合格后，分装灌封于2ml安瓿中，于100℃灭菌30min即得。
对比例：
处方：
| 物料组成 | 对比例1：处方配比(g) | 对比例2：处方配比(g) |
| 克林霉素磷酸酯 | 150(按克林霉素计) | 150(按克林霉素计) |
| DSPE-mPEG2000 | 5 | |
| 山梨醇 | 0.06 | |
| 注射用水 | 定容至1000ml | 定容至1000ml |
制备方法同实施例4
本发明以上实施例所制备的克林霉素磷酸酯注射液的试验测试结果如下：
1)实施例所制备的克林霉素磷酸酯注射液均为无色澄明液体，长期放置性状无变化。
2)实施例及对比例制备的克林霉素磷酸酯注射液灭菌前的半成品及灭菌后的成品，分别依照中国药典2015年版二部克林霉素磷酸酯注射液标准含量及有关物质检验项下检测方法进行含量测定和有关物质检查，结果显示灭菌对实施例1～4影响较小，加入DSPE-mPEG2000的克林霉素磷酸酯水溶液灭菌前后含量和有关物质变化不大，具体结果如表1：
表1
3)实施例及对比例制备的克林霉素磷酸酯注射液，及参比制剂1【克林霉素磷酸酯注射液，特丽仙，2ml:0.3g(按克林霉素计)，江苏大红鹰恒顺药业有限公司】及参比制剂2【克林霉素磷酸酯注射液，克林美，2ml:0.3g(按克林霉素计)，华北制药股份有限公司】，于高温条件下(40℃75％RH)放置考察其稳定性，实施例1～4的稳定性皆较好，优于对比例及参比制剂。具体结果见下表2。
表2
Claims (3)
1.一种克林霉素磷酸酯注射液，其特征在于包含如下组分：克林霉素磷酸酯按C18H33ClN2O5S计135～165mg/ml、DSPE-mPEG2000 3～6mg/ml、山梨醇0.05～0.1mg/ml及注射用水；所述克林霉素磷酸酯注射液其制备方法包括以下步骤，1)取注射用水加入DSPE-mPEG2000、山梨醇，搅拌溶解后加入克林霉素磷酸酯，搅拌至溶解；
2)除热原、加注射用水至全量；
3)分装、灭菌即得；
所述步骤1)中注射用水用量为处方全量75％；所述步骤2)中除热原的方法为加入活性炭，吸附，过滤脱炭；所述步骤3)中灭菌的方法为流通蒸汽灭菌；其中，活性炭用量为处方全量0.10％(W/V)，吸附时间10分钟；流通蒸汽灭菌条件为100℃灭菌30min。
2.如权利要求1所述的克林霉素磷酸酯注射液，其特征在于包含如下组分：克林霉素磷酸酯按C18H33ClN2O5S计150mg/ml、DSPE-mPEG2000 4～5mg/ml、山梨醇0.05～0.07mg/ml及注射用水。
3.如权利要求1所述的克林霉素磷酸酯注射液，其特征在于包含如下组分：克林霉素磷酸酯按C18H33ClN2O5S计150mg/ml、DSPE-mPEG2000 5mg/ml、山梨醇0.06mg/ml及注射用水。
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Legal Events
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Denomination of invention: A clindamycin phosphate injection and its preparation method Effective date of registration: 20210326 Granted publication date: 20200320 Pledgee: Taihe County SME Financing Guarantee Co.,Ltd. Pledgor: ANHUI LIANYI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980001982 |
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Denomination of invention: A clindamycin phosphate injection and its preparation method Effective date of registration: 20210507 Granted publication date: 20200320 Pledgee: Taihe County SME Financing Guarantee Co.,Ltd. Pledgor: ANHUI LIANYI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980003340 |
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Date of cancellation: 20220325 Granted publication date: 20200320 Pledgee: Taihe County SME Financing Guarantee Co.,Ltd. Pledgor: ANHUI LIANYI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980003340 |
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Denomination of invention: Clindamycin phosphate injection and its preparation method Effective date of registration: 20220518 Granted publication date: 20200320 Pledgee: Taihe County SME Financing Guarantee Co.,Ltd. Pledgor: ANHUI LIANYI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2022980005773 |
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Denomination of invention: Clindamycin phosphate injection and its preparation method Effective date of registration: 20220610 Granted publication date: 20200320 Pledgee: Taihe County SME Financing Guarantee Co.,Ltd. Pledgor: ANHUI LIANYI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2022980007392 |
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