CN103006548A - 一种盐酸氨溴索葡萄糖注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种盐酸氨溴索葡萄糖注射液及其制备方法。该盐酸氨溴索葡萄糖注射液的组成包括；盐酸氨溴索、葡萄糖、注射用水、pH调节剂。其注射剂的制备方法为：取注射用水，加入葡萄糖溶解，加入活性炭吸附并脱炭，滤液置稀配罐中，加盐酸氨溴索，加注射用水至全量，搅拌溶解，调节pH值，经微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，终端灭菌或称取葡萄糖、盐酸氨溴索置于配液罐中，加入注射用水至全量，搅拌溶解，调节pH值至规定范围，测定pH值及盐酸氨溴索、葡萄糖的含量合格后，过滤至药液澄明后灌装，扎盖，终端灭菌，即得。本发明盐酸氨溴索葡萄糖注射液稳定性好，用药安全、有效；工艺简单，适用于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种组合物及其制备方法，特别涉及一种盐酸氨溴索葡萄糖注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸氨溴索化学名为：反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基-氨基]环己醇，结构如下：
盐酸氨溴索是新一代呼吸粘液调节剂，具有优越的祛痰效能。盐酸氨溴索具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系统疾病。为临床应用广泛的祛痰药之一，疗效肯定，安全性好。
盐酸氨溴索含有一个游离氨基，该氨基和葡萄糖在高温条件下可能会发生Maillard反应，即其中的氨基和葡萄糖的醛基可能发生缩合，使有关物质增加，同时这种缩合物可能促使葡萄糖向5-羟甲基糠醛转化使5-羟甲基糠醛含量不合格，从而影响到产品的安全性。
现有盐酸氨溴索临床常用剂型包括片、胶囊、颗粒、溶液、糖浆等口服剂型和小容量注射液、粉针、大容量注射液(以葡萄糖或氯化钠为等渗调节剂)等注射剂型。专利CN 200710059969.6中(一种盐酸氨溴索注射剂)给出了一种盐酸氨溴索小容量注射液(不含有葡萄糖)，其采用控制溶液pH值和加入稳定剂的方法解决盐酸氨溴索在氧化或碱性条件下有关物质增加的问题，但增加了处方的复杂性，同时表面活性剂的加入也增加了不安全因素。专利200510118511.4(高剂量的盐酸氨溴索冻干制剂及制备方法)提供了一种不含葡萄糖的盐酸氨溴索冻干制剂，众所周知，冻干制剂没有经过终端灭菌无菌保证水平低、生产成本高、临床使用需要二次配制增加污染机会并且使用不便，一般是在不稳定样品没有更好解决办法的情况下的无奈选择。盐酸氨溴索葡萄糖注射液为临床使用最广泛的大容量注射液，但化学稳定性差，特别是高温灭菌、遇光和长期放置易降解，出现含量下降、有关物质增加，甚至不合格等情况，从而影响到产品的安全性。
发明内容
本发明目的在于提供一种稳定的盐酸氨溴索葡萄糖注射液，本发明另一目的在于提供该注射液的制备方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现
本发明盐酸氨溴索葡萄糖注射液的原料组成为：
盐酸氨溴索0.10～0.80重量 份葡萄糖50重量份
注射用水至1000体积份
pH调节剂用量为：使所述注射液的pH为3.6～5.0。
上述原料优选配比如下：
盐酸氨溴索0.15～0.60重量份 葡萄糖50重量份
注射用水至1000体积份
pH调节剂用量为：使所述注射液的pH为3.6～4.5。
上述原料优选配比如下：
盐酸氨溴索0.15～0.60重量份 葡萄糖50重量份
注射用水至1000体积份
pH调节剂用量为：使所述注射液的pH为3.8～4.2。
上述原料药优选配比如下：
盐酸氨溴索0.30重量份 葡萄糖50重量份 注射用水至1000体积份
pH调节剂用量为：使所述注射液的pH为3.8～4.2。
上述原料药优选配比如下：
盐酸氨溴索0.30重量份 葡萄糖50重量份 注射用水至1000体积份
pH调节剂用量为：使所述注射液的pH为3.9～4.1。
上述原料药优选配比如下：
盐酸氨溴索0.30重量份 葡萄糖50重量份 注射用水至1000体积份
PH调节剂用量为：使所述注射液的pH为4.0。
上述原料药优选配比如下：
盐酸氨溴索0.15重量份 葡萄糖50重量份 注射用水至1000体积份
pH调节剂用量为：使所述注射液的pH为3.8-4.2。
上述原料药优选配比如下：
盐酸氨溴索0.15重量份 葡萄糖50重量份 注射用水至1000体积份
pH调节剂用量为：使所述注射液的pH为3.8～4.0。
上述原料药优选配比如下：
盐酸氨溴索0.15重量份 葡萄糖50重量份 注射用水至1000体积份
pH调节剂用量为：使所述注射液的pH为3.8。
上述原料药优选配比如下：
盐酸氨溴索0.60重量份 葡萄糖50重量份 注射用水至1000体积份
pH调节剂用量为：使所述注射液的pH为3.8～4.2。
上述原料药优选配比如下：
盐酸氨溴索0.60重量份 葡萄糖50重量份 注射用水至1000体积份
pH调节剂用量为：使所述注射液的pH为4.0～4.2。
上述原料药优选配比如下：
盐酸氨溴索0.60重量份 葡萄糖50重量份 注射用水至1000体积份
pH调节剂用量为：使所述注射液的pH为4.2。
上述pH调节剂选自盐酸、磷酸、醋酸、枸橼酸、马来酸、苹果酸、乳酸、谷氨酸中的一种或几种。
上述pH调节剂优选盐酸。
本发明盐酸氨溴索葡萄糖注射液的具体制备方法，包括如下浓配法或稀配法：
取30-50％注射用水，加入葡萄糖溶解，加入0.1％(W/V)活性炭煮沸15分钟，脱炭，滤液置稀配罐中，开循环冷却水降温至10℃～60℃，加入盐酸氨溴索，搅拌溶解，加注射用水至1000体积份，调节pH值至3.6～5.0，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，终端灭菌，即得；或取葡萄糖、盐酸氨溴索置于配液罐中，加入10℃～60℃的注射用水至1000体积份，调节pH值至3.6～5.0，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，终端灭菌，即得。
本发明盐酸氨溴索葡萄糖注射液的具体制备方法，优选如下浓配法或稀配法：
取50％注射用水，加入葡萄糖溶解，加入0.1％(W/V)活性炭煮沸15分钟，脱炭，滤液置稀配罐中，开循环冷却水降温至10℃～40℃，加入盐酸氨溴索，搅拌溶解，加注射用水至1000体积份，调节pH值至3.8～4.2，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，121℃/8min终端灭菌，即得；或取葡萄糖、盐酸氨溴索置于配液罐中，加入10℃～40℃的注射用水至1000体积份，调节pH值至3.8～4.2，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，121℃/8min终端灭菌，即得。
本发明盐酸氨溴索葡萄糖注射液的具体制备方法，优选如下浓配法或稀配法：
取50％注射用水，加入葡萄糖溶解，加入0.1％(W/V)活性炭煮沸15分钟，脱炭，滤液置稀配罐中，开循环冷却水降温至60℃，加入盐酸氨溴索，搅拌溶解，加注射用水至1000体积份，调节pH值至4.0，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，121℃/8min终端灭菌，即得；或取葡萄糖、盐酸氨溴索置于配液罐中，加入注射用水至1000体积份，调节pH值至4.0，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，121℃/8min终端灭菌，即得。
本发明注射用盐酸氨溴索葡萄糖注射液的具体制备方法，优选如下浓配法或稀配法：
取50％注射用水，加入葡萄糖溶解，加入0.1％(W/V)活性炭煮沸15分钟，脱炭，滤液置稀配罐中，开循环冷却水降温至50℃，加入盐酸氨溴索，搅拌溶解，加注射用水至1000体积份，调节pH值至3.8，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，121℃/8min终端灭菌，即得；或取葡萄糖、盐酸氨溴索置于配液罐中，加入注射用水至1000体积份，调节pH值至3.8，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，121℃/8min终端灭菌，即得。
本发明注射用盐酸氨溴索葡萄糖注射液的具体制备方法，优选如下浓配法或稀配法：
取50％注射用水，加入葡萄糖溶解，加入0.1％(W/V)活性炭煮沸15分钟，脱炭，滤液置稀配罐中，开循环冷却水降温至40℃，加入盐酸氨溴索，搅拌溶解，加注射用水至1000体积份，调节pH值至4.2，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，121℃/8min终端灭菌，即得；或取葡萄糖、盐酸氨溴索置于配液罐中，加入注射用水至1000体积份，调节pH值至4.2，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，121℃/8min终端灭菌，即得。
上述重量份与体积份的关系为克与毫升的关系。
本发明盐酸氨溴索葡萄糖注射液具有祛痰作用。盐酸氨溴索葡萄糖注射液pH在国家规定的标准范围内，在规定的有效期内，实质上不能保证含量、有关物质和5-羟甲基糠醛合格。本发明经过大量实验证明，通过降低盐酸氨溴索葡萄糖注射液的pH值，可以使盐酸氨溴索葡萄糖注射液的受热降解水平显著降低，即控制盐酸氨溴索葡萄糖注射液的pH值在合适范围，可以大幅提高注射液的稳定性，使之能够耐受无菌制剂最为严厉的终端灭菌。将溶液pH调到优选范围时，盐酸氨溴索葡萄糖注射液对高温、强光的耐受性大幅提高。本发明盐酸氨溴索葡萄糖注射液稳定性好，保证了用药的安全、有效性。提高了整个注射液的稳定性、安全性。本发明盐酸氨溴索注射液的制备方法中各原料加入顺序对实验结果无影响，说明本发明注射用盐酸氨溴索组合物可以采用常规注射液的配制方法和程序，无需特殊要求，工艺简单，无需特殊设备，适用于大规模工业化生产。且本发明盐酸氨溴索葡萄糖注射液组成简洁，没有引入其它辅料。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1本发明盐酸氨溴索组合物注射液稳定性实验
1.1盐酸氨溴索葡萄糖注射液稳定性：
按常规方法直接配制盐酸氨溴索葡萄糖注射液，即称取处方量的葡萄糖、盐酸氨溴索置于配液罐中，加入注射用水至全量，测pH，过滤后灌装，封口后于121℃灭菌12min，检测结果见表1。
表1盐酸氨溴索葡萄糖注射液灭菌前后质量比较
从表1可知，以简单处方和配制方法制备的盐酸氨溴索葡萄糖注射液在灭菌前后，质量发生较大变化。pH下降明显，有关物质增加明显，在0.15mg/ml的浓度时，有关物质已经超过国家标准允许的范围(国家标准要求的有关物质含量不得过1％)；在0.3mg/ml时，有关物质已经接近国家标准允许的上限，即使在比较好的高浓度情况下，即0.6mg/ml时，灭菌后有关物质也高达0.48％。从上表也可看出，本发明盐酸氨溴索葡萄糖注射液，浓度越高，质量越稳定。
1.2影响因素对比实验
同1.1配制最稳定的0.6mg/ml盐酸氨溴索葡萄糖注射液，过滤灌装封口后以三种不同条件灭菌，即121℃灭菌12min，121℃灭菌8min，115℃灭菌30min。检测后进行影响因素实验。同时为说明葡萄糖对盐酸氨溴索水溶液稳定性的影响，采用相同方法制备了盐酸氨溴索氯化钠注射液和盐酸氨溴索注射液，同样进行影响因素试验，结果见表2。
注：H：含量/％，Y：有关物质/％，Q：5-羟甲基糠醛/％。盐酸氨溴索氯化钠注射液和盐酸氨溴索注射液没有葡萄糖，不涉及5-羟甲基糠醛的检测。
由表2可以看出，即使是稳定性最好的高浓度盐酸氨溴素葡萄糖注射液样品，虽然在终端灭菌后有关物质满足国家标准要求，但在影响因素条件下，有关物质增加较多，尤其高温的稳定性更差，高温60天时，有关物质含量增加已经超过国家标准要求，含量下降也超过国家标准要求。同时，从表2也可以看出，盐酸氨溴素葡萄糖注射液对光、温度均很敏感，对温度更甚。盐酸氨溴索氯化钠注射液和盐酸氨溴索注射液稳定性均很好，对温度和光照都稳定，且明显好于盐酸氨溴索葡萄糖注射液，说明盐酸氨溴索的稳定性由于溶液中加入了葡萄糖而起了变化。也说明盐酸氨溴索注射剂采用控制溶液pH值和加入稳定剂的方法解决盐酸氨溴索在氧化或碱性条件下有关物质增加的问题，实际并无必要。但盐酸氨溴素葡萄糖注射对pH值等控制稳定性的要求较高。
以上实验说明：为获得质量稳定的盐酸氨溴索葡萄糖注射液，需对处方和灭菌工艺进行筛选。
1.3灭菌条件的筛选
同1.1配制0.3mg/ml的盐酸氨溴索葡萄糖注射液，过滤灌装，封口后以三种不同条件灭菌，即121℃灭菌12min，121℃灭菌8min，115℃灭菌30min。检测结果见表3。
表3不同灭菌条件对盐酸氨溴索葡萄糖注射液质量的影响
表3说明，121℃/8min的灭菌条件下，有关物质增加最少，更有利于盐酸氨溴索葡萄糖注射液的稳定，因此，采用121℃/8min的条件灭菌。
1.4氮气保护作用考察
同1.1配制0.3mg/ml的盐酸氨溴索葡萄糖注射液后充入氮气，过滤，灌装前向空瓶中及灌装药液后的瓶内空间充入氮气，封口后于121℃灭菌8min。检测结果见表4。
表4氮气对盐酸氨溴索葡萄糖注射液质量的影响
表4显示，采用充氮气的的方式不能有效降低灭菌过程中有关物质的产生，即不能有效提高盐酸氨溴索葡萄糖注射液的稳定性。
1.5金属络合剂的使用
同1.1配制0.3mg/ml的盐酸氨溴索葡萄糖注射液，加入注射用水至全量后，按比例加入金属络合剂EDTA钙钠，过滤后灌装，封口后于121℃灭菌8min。检测结果见表5。
表5金属络合剂对盐酸氨溴索葡萄糖注射液质量的影响
含量及有关物质检测完成后，可以明显看到络合剂的加入反而使有关物质的含量升高，对盐酸氨溴索葡萄糖注射液的质量不仅未有提高作用，反而降低了其质量，因此，5-羟甲基糠醛一项未再进行检测。表5可见，络合剂不能有效提高盐酸氨溴索葡萄糖注射液的稳定性。
1.6pH值的影响
同1.1配制盐酸氨溴索葡萄糖注射液，加入注射用水至全量后，以盐酸调节pH，过滤后灌装，封口后于121℃灭菌8min。检测结果见表6，表7，表8。
表6pH值对盐酸氨溴索葡萄糖注射液的影响
| 组别 | 药液浓度/mg/ml | 设计pH值 | 灭菌条件 | pH | 含量 | 有关物质 |
| 1 | 0.6 | 不调 | 未灭 | 5.74 | 100.5％ | 0.04％ |
| 2 | 0.6 | 不调 | 121℃/8min | 4.57 | 99.2％ | 0.70％ |
| 3 | 0.6 | 5.5 | 121℃/8min | 4.60 | 98.9％ | 0.72％ |
| 4 | 0.6 | 6.0 | 121℃/8min | 4.64 | 99.0％ | 0.78％ |
| 5 | 0.6 | 6.5 | 121℃/8min | 4.66 | 98.8％ | 0.81％ |
| 6 | 0.6 | 7.0 | 121℃/8min | 4.81 | 98.9％ | 1.18％ |
| 7 | 0.3 | 不调 | 未灭 | 5.56 | 101.2％ | 0.08％ |
| 8 | 0.3 | 不调 | 121℃/8min | 4.62 | 99.0％ | 0.74％ |
| 9 | 0.3 | 5.5 | 121℃/8min | 4.60 | 98.9％ | 0.80％ |
| 10 | 0.3 | 6.0 | 121℃/8min | 4.64 | 99.0％ | 0.81％ |
| 11 | 0.3 | 6.5 | 121℃/8min | 4.65 | 98.7％ | 0.87％ |
| 12 | 0.3 | 7.0 | 121℃/8min | 4.84 | 98.0％ | 1.36％ |
| 13 | 0.15 | 不调 | 未灭 | 5.48 | 101.7％ | 0.18％ |
| 14 | 0.15 | 不调 | 121℃/8min | 4.54 | 98.9％ | 1.00％ |
| 15 | 0.15 | 5.5 | 121℃/8min | 4.54 | 98.5％ | 1.23％ |
| 16 | 0.15 | 6.0 | 121℃/8min | 4.57 | 98.6％ | 1.17％ |
| 17 | 0.15 | 6.5 | 121℃/8min | 4.60 | 98.4％ | 1.27％ |
| 18 | 0.15 | 7.0 | 121℃/8min | 4.70 | 97.4％ | 1.69％ |
表6可见，当溶液pH向上调整后，盐酸氨溴索葡萄糖注射液的有关物质增加，稳定性反而下降，说明pH越高越不利于样品的稳定。因此，我们又做了pH向下调整的试验。结果见表7。
表7pH值对盐酸氨溴索葡萄糖注射液的影响
当盐酸氨溴索葡萄糖注射液的pH调至3.5和3.0后，放置不久，即可看见沉淀析出，说明该pH条件下，药物溶解度降低，不能达到有效溶解和稳定放置。因此，后续的灭菌和各项检测未再进行。从表7可看出，pH在3.5以上5.0以下时，稳定性较好。
进一步细分pH进行试验，得到结果见表8。
表8pH值对盐酸氨溴索葡萄糖注射液的影响
由表6、7和8可以看出，在pH4.8以上时，盐酸氨溴索葡萄糖注射液灭菌后的有关物质已经超过0.5％，在pH5.0以上时，盐酸氨溴索葡萄糖注射液灭菌后的有关物质已经接近或超过0.8％，或已不符合国家标准要求。在pH3.6-5.0的范围，盐酸氨溴索葡萄糖注射液灭菌后的有关物质明显低于pH5.0以上的。也就是说盐酸氨溴索葡萄糖注射液国家标准规定的pH范围(3.5-5.5)实际上不能保证盐酸氨溴索葡萄糖注射液的稳定性。为最大程度减少有关物质的产生，盐酸氨溴索葡萄糖注射液pH最好保持在3.6-4.5的范围。同时，为使有关物质和5-羟甲基糠醛都保持在较低的水平，盐酸氨溴索葡萄糖注射液的pH的范围最好是3.8-4.2。
1.7pH调节剂的筛选
同1.1配制0.3mg/ml的盐酸氨溴索葡萄糖注射液，加入注射用水至全量后，以不同pH调节剂调节pH至4.0，过滤后灌装，封口后于121℃灭菌8min。检测结果见表9。
表9不同调节剂对盐酸氨溴索葡萄糖注射液的影响
采用磷酸二氢钾调节pH时，很难将pH调到4.0，因此放弃。如要采用磷酸二氢钾调节pH，应考虑与磷酸合用。表9可见，以上几种pH调节剂均可以用于调节盐酸氨溴索葡萄糖注射液的pH。
1.8优选处方对灭菌条件的耐受性
同1.1配制盐酸氨溴索葡萄糖注射液，加入注射用水至全量后，以稀盐酸调节至pH4.0，过滤后灌装，以三种不同条件灭菌，即121℃灭菌12min，121℃灭菌8min，115℃灭菌30min。检测结果见表10。
表10优选处方对灭菌条件的耐受性
表10与表1比较可看出，将溶液pH调到优选范围时，各种条件灭菌后，有关物质虽有增加，但比未调pH时相比，其量大幅下降。且稳定性最差的浓度最小的样品0.15mg/ml，终端灭菌后，有关物质也仅0.3％左右。说明筛选的条件可以大幅提高盐酸氨溴索葡萄糖注射液稳定性，盐酸氨溴索葡萄糖注射液完全可耐受无菌产品最严格的终端灭菌。
1.9影响因素试验
同1.1配制0.15mg/ml、0.3mg/ml盐酸氨溴索葡萄糖注射液，加入注射用水至全量后，以稀盐酸调节pH至4.0，过滤后灌装，以121℃灭菌8min灭菌。以获得的盐酸氨溴索葡萄糖注射液进行影响因素试验，同时与未调pH的盐酸氨溴索葡萄糖注射液进行对比，检测结果见表11。
表11盐酸氨溴索葡萄糖注射液影响因素试验结果
注：由于在灭菌后0.15mg/ml浓度的样品，有关物质已经不合格，因此没再考察强烈条件下(即影响因素的条件)的稳定性。
表2与表11比较可见，将溶液pH调到优选范围时，盐酸氨溴索葡萄糖注射液对高温、强光的耐受性大幅提高。即使是稳定性最差的低浓度的盐酸氨溴索葡萄糖注射液(0.15mg/ml)，在影响因素试验结束时，有关物质虽有增加，但距离1％的限度还有很大距离，符合国家标准对有关物质的规定，完全可以保证产品的安全性。说明采用本发明的方法，确实解决了盐酸氨溴素水溶液由于葡萄糖的加入而引起的有关物质不合格的问题，使盐酸氨溴索葡萄糖注射液可以安全的应用于临床。与现有的盐酸氨溴索注射剂通过采用加入稳定剂的方法解决盐酸氨溴索有关物质增加的问题比起来，本发明的方法不仅简单而且有效，几乎可以不用引进其它物质，有利于工业生产和保证产品的安全性。
实验例2本发明盐酸氨溴索葡萄糖注射液检测实验
将实施例1～6制成的注射用本发明盐酸氨溴索葡萄糖注射液进行检测，结果见表12。
表12本发明盐酸氨溴索葡萄糖注射液检测数据
下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。
实施例1注射剂的制备
盐酸氨溴索0.15g 葡萄糖50g
称取葡萄糖、盐酸氨溴索置于配液罐中，加入40℃注射用水至1000ml，加盐酸调节pH值至3.8，测定pH值及盐酸氨溴索的含量合格后，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，121℃/12min灭菌，即得。
实施例2注射剂的制备
盐酸氨溴索0.60g 葡萄糖50g
称取葡萄糖、盐酸氨溴索置于配液罐中，加入30℃～60℃注射用水至1000ml，加盐酸调节pH值至3.8，测定pH值及盐酸氨溴索的含量合格后，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，121℃/12min灭菌，即得。
实施例3注射剂的制备
盐酸氨溴索0.15g 葡萄糖50g
称取葡萄糖、盐酸氨溴索置于配液罐中，加入注射用水至1000ml，加盐酸调节pH值至4.2，测定pH值及盐酸氨溴索的含量合格后，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，121℃/8min灭菌，即得。
实施例4注射剂的制备
盐酸氨溴索0.60g 葡萄糖50g
称取葡萄糖、盐酸氨溴索置于配液罐中，加入注射用水至1000ml，加盐酸调节pH值至4.2，测定pH值及盐酸氨溴索的含量合格后，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，121℃/8min灭菌，即得。
实施例5注射剂的制备
盐酸氨溴索0.15g 葡萄糖50g
称取葡萄糖、盐酸氨溴索置于配液罐中，加入10℃～40℃注射用水至1000ml，加盐酸调节pH值至4.0，测定pH值及盐酸氨溴索的含量合格后，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，121℃/8min灭菌，即得。
实施例6注射剂的制备
盐酸氨溴索0.60g 葡萄糖50g
称取葡萄糖、盐酸氨溴索置于配液罐中，加入30℃～60℃注射用水至1000ml，加盐酸调节pH值至4.0，测定pH值及盐酸氨溴索的含量合格后，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，121℃/8min灭菌，即得。
实施例7注射剂的制备
盐酸氨溴索0.30g 葡萄糖50g
称取葡萄糖、盐酸氨溴索置于配液罐中，加入40℃注射用水至1000ml，加盐酸调节pH值至4.0，测定pH值及盐酸氨溴索的含量合格后，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，121℃/12min灭菌，即得。
实施例8注射剂的制备
盐酸氨溴索0.30g 葡萄糖50g
取500ml注射用水，加入葡萄糖溶解，加入0.1％(W/V)活性炭煮沸15分钟并脱炭，滤液置稀配罐中，开循环冷却水降温至55℃，加入盐酸氨溴索，搅拌溶解，加注射用水至1000ml，加盐酸调节pH值至4.0，测定pH值及盐酸氨溴索的含量合格后，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装；扎盖，121℃/8min，即得。
实施例9注射剂的制备
盐酸氨溴索0.15g 葡萄糖50g
取500ml注射用水，加入葡萄糖溶解，加入0.1％(W/V)活性炭煮沸15分钟并脱炭，滤液置稀配罐中，开循环冷却水降温至10℃～40℃，加入盐酸氨溴索，搅拌溶解，加注射用水至1000ml，加磷酸调节pH值至3.6，测定pH值及盐酸氨溴索的含量合格后，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装；扎盖，121℃/8min，即得。
实施例10注射剂的制备
盐酸氨溴索0.60g 葡萄糖50g
取500ml注射用水，加入葡萄糖溶解，加入0.1％(W/V)活性炭煮沸15分钟并脱炭，滤液置稀配罐中，开循环冷却水降温至40℃，加入盐酸氨溴索，搅拌溶解，加注射用水至1000ml，加马来酸、苹果酸调节pH值至4.8，测定pH值及盐酸氨溴索的含量合格后，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装；扎盖，121℃/12min，即得。
实施例11注射剂的制备
盐酸氨溴索0.70g 葡萄糖50g
取500ml注射用水，加入葡萄糖溶解，加入0.1％(W/V)活性炭煮沸15分钟并脱炭，滤液置稀配罐中，开循环冷却水降温至60℃，加入盐酸氨溴索，搅拌溶解，加注射用水至1000ml，加盐酸、乳酸、谷氨酸调节pH值至4.1，测定pH值及盐酸氨溴索的含量合格后，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装；扎盖，121℃/8min，即得。
Claims (14)
1.一种盐酸氨溴索葡萄糖注射液，其特征在于该注射液的原料组成为：
盐酸氨溴索0.10～0.80重量份 葡萄糖50重量份
注射用水至1000体积份
pH调节剂用量为：使所述注射液的pH为3.6～5.0。
2.如权利要求1所述的盐酸氨溴索葡萄糖注射液，其特征在于该注射液的原料组成为：
盐酸氨溴索0.15～0.60重量份 葡萄糖50重量份
注射用水至1000体积份
pH调节剂用量为：使所述注射液的pH为3.6～4.5。
3.如权利要求1所述的盐酸氨溴索葡萄糖注射液，其特征在于该注射液的原料组成为：
盐酸氨溴索0.15～0.60重量份 葡萄糖50重量份
注射用水至1000体积份
pH调节剂用量为：使所述注射液的pH为3.8～4.2。
4.如权利要求1所述的盐酸氨溴索葡萄糖注射液，其特征在于该注射液的原料组成为：
盐酸氨溴索0.30重量份 葡萄糖50重量份 注射用水至1000体积份
PH调节剂用量为：使所述注射液的pH为3.8～4.2。
5.如权利要求1所述的盐酸氨溴索葡萄糖注射液，其特征在于该注射液的原料组成为：
盐酸氨溴索0.30重量份 葡萄糖50重量份 注射用水至1000体积份
pH调节剂用量为：使所述注射液的pH为4.0。
6.如权利要求1所述的盐酸氨溴索葡萄糖注射液，其特征在于该注射液的原料组成为：
盐酸氨溴索0.15重量份 葡萄糖50重量份 注射用水至1000体积份
pH调节剂用量为：使所述注射液的pH为3.8-4.2。
7.如权利要求1所述的盐酸氨溴索葡萄糖注射液，其特征在于该注射液的原料组成为：
盐酸氨溴索0.15重量份 葡萄糖50重量份 注射用水至1000体积份
pH调节剂用量为：使所述注射液的pH为3.8-4.0。
8.如权利要求1所述的盐酸氨溴索葡萄糖注射液，其特征在于该注射液的原料组成为：
盐酸氨溴索0.60重量份 葡萄糖50重量份 注射用水至1000体积份
pH调节剂用量为：使所述注射液的pH为3.8-4.2。
9.如权利要求1所述的盐酸氨溴索葡萄糖注射液，其特征在于该注射液的原料组成为：
盐酸氨溴索0.60重量份 葡萄糖50重量份 注射用水至1000体积份
pH调节剂用量为：使所述注射液的pH为4.0-4.2。
10.如权利要求1-9任一所述的盐酸氨溴索葡萄糖注射液，其特征在于该注射液的pH调节剂为盐酸、磷酸、醋酸、枸橼酸、马来酸、苹果酸、乳酸、谷氨酸中的一种或几种。
11.如权利要求10所述的盐酸氨溴索葡萄糖注射液，其特征在于该注射液的pH调节剂为盐酸。
12.如权利要求1所述的盐酸氨溴索葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于该注射剂的制备方法为：
取30％-50％注射用水，加入葡萄糖溶解，加入0.1％活性炭，煮沸15分钟，脱炭，滤液置稀配罐中，开循环冷却水降温至10℃～60℃，加入盐酸氨溴索，搅拌溶解，加注射用水至1000体积份，调节pH值至3.6～5.0，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，终端灭菌，即得；或取葡萄糖、盐酸氨溴索置于配液罐中，加入10℃～60℃的注射用水至1000体积份，调节pH值至3.6～5.0，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，终端灭菌，即得。
13.如权利要求12所述的盐酸氨溴索葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于该注射剂的制备方法为：
取50％注射用水，加入葡萄糖溶解，加入0.1％活性炭煮沸15分钟，脱炭，滤液置稀配罐中，开循环冷却水降温至10℃～40℃，加入盐酸氨溴索，搅拌溶解，加注射用水至1000体积份，调节pH值至3.8～4.2，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，终端灭菌，即得；或取葡萄糖、盐酸氨溴索置于配液罐中，加入10℃～40℃的注射用水至1000体积份，调节pH值至3.8～4.2，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，终端灭菌，即得。
14.如权利要求12所述的盐酸氨溴索葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于该注射剂的制备方法为：
取50％注射用水，加入葡萄糖溶解，加入0.1％活性炭煮沸15分钟，脱炭，滤液置稀配罐中，开循环冷却水降温至40℃，加入盐酸氨溴索，搅拌溶解，加注射用水至1000体积份，调节pH值至4.0，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，上胶塞，扎盖，121℃/8min终端灭菌，即得；或取葡萄糖、盐酸氨溴索置于配液罐中，加入40℃的注射用水至1000体积份，调节pH值至4.0，经0.22μm微孔滤膜滤至药液澄明后灌装，扎盖，终端灭菌，即得。
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