CN103585102A - 一种磷氟康唑静脉输液给药制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种磷氟康唑静脉输液给药制剂及其制备方法，所述制剂由浓度为0.1～1.0g/L的磷氟康唑、浓度为7.5～9g/L氯化钠、调节pH至7.0～10.0所需量的pH值缓冲调节剂以及注射用水组成。所述制备方法包括以下步骤：在配料罐中加入注射用水，然后再加入100～1000g的磷氟康唑和7500～9000g的氯化钠；在搅拌下，用pH值缓冲调节剂调pH值为7.0～10.0，继续加入注射用水至1000L；加入药用活性炭搅拌，钛棒脱碳，再经微孔滤膜精滤，热压灭菌，即得。本发明可直接输注给药，不需等渗溶液稀释后给药，避免了操作过程中的污染，方便了临床使用；对血管刺激性小，安全性和稳定性良好。
Description
技术领域
本发明涉及一种静脉输液给药制剂及其制备方法，具体涉及一种磷氟康唑静脉输液给药制剂及其制备方法。
背景技术
磷氟康唑是氟康唑的前药，溶解性好，可以减少输液量，减轻循环系统负担，是一种治疗呼吸道、食道、泌尿道深部真菌感染的药物。本品在体外没有明显的抗真菌性，但对全身感染的念珠菌和隐性球菌的鼠模型，磷氟康唑却保持了氟康唑抗真菌的功效。同时可抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的合成，在真菌的酵母型发育相及军死型发育相呈现出强大的抗菌力，用氟康唑治疗患者深部真菌感染时，为了较快达到有效血药浓度，需在给药初期静脉注射一定高剂量的氟康唑（200~400ml），给药约一周后才能达到有效血药浓度。
与氟康唑相比，磷氟康唑具有以下特点：（1）溶解性大大提高。在弱碱性溶液中的溶解度约比氟康唑高80~100倍，给药量只有其1/40；（2）经静脉给药后，在血浆酯酶的作用下水解为氟康唑和一分子磷酸，起效迅速。磷氟康唑静脉给药2~3天即可达到有效血药浓度；（3）无抗原性和刺激性，安全性好，副作用小；(4)可直接给输注给药，不需等渗溶液稀释后给药，避免了操作过程中的一次污染，方便了临床使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可直接使用的、pH值接近人体血浆、渗透压合适、不含稳定剂及有机溶剂的磷氟康唑静脉给药制剂及其制备方法。
本发明通过以下技术方案实现：
第一方面，本发明提供了一种磷氟康唑静脉输液给药制剂，由浓度为0.1～1.0g/L的磷氟康唑、浓度为7.5～9g/L的氯化钠、调节pH至7.0～10.0所需量的pH值缓冲调节剂以及作为溶剂使用的注射用水组成。
优选的，所述磷氟康唑的浓度为1～2.5g/L。更优选的，所述磷氟康唑的浓度为1.25～2.0g/L。进一步优选的，所述磷氟康唑的浓度为1.5g/L。
优选的，所述pH值缓冲调节剂为氢氧化钠和柠檬酸。更优选的，所述氢氧化钠的浓度为0.23～0.54g/L，所述柠檬酸的的浓度为0.0127～0.0315g/L。
优选的，所述氯化钠的浓度为7.5～9g/L。
第二方面，本发明提供了一种磷氟康唑静脉输液给药制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤（1）在配料罐中加入注射用水，然后再加入100～1000g的磷氟康唑和7500～9000g的氯化钠；
步骤（2）在搅拌下，用pH值缓冲调节剂调pH值为7.0～10. 0，继续加入注射用水至1000 L；
步骤（3）加入药用活性炭搅拌，钛棒脱碳，再经微孔滤膜精滤，然后热压灭菌，即得。
优选的，步骤（2）中，用pH值缓冲调节剂调pH值为7.0～9.0。
优选的，步骤（3）中，所述的药用活性炭的用量为0.01～0.2%，所述百分比为为重量体积百分比。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的磷氟康唑静脉输液给药制剂经室温长期稳定性考察，稳定性良好，其制备工艺也操作简便。本发明的磷氟康唑静脉等渗给药制剂作为一种大输液剂型，通过有效对其pH和渗透压等参数进行控制，在用于治疗念珠菌属、隐性菌属引起的真菌血症、呼吸道、消化道、尿路真菌病以及脑膜炎和腹膜炎时，具有以下优势：
1、可直接给输注给药，不需等渗溶液稀释后给药，避免了操作过程中的一次污染，方便了临床使用；
2、pH接近人体血浆7.4，对血管刺激性小，无抗原性，副作用小；
3、渗透压在260 mOsmol/kg～320mOsmol/kg之间，安全性好；
4、磷氟康唑静脉给药制剂溶液澄清，放置稳定性良好。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1：磷氟康唑氯化钠注射液的制备（0.15g/100ml）
磷氟康唑 150g
氯化钠 0.9kg
氢氧化钠 26.3g
柠檬酸 1.88g
注射用水加至 100L ，分装成1000瓶
（1）按上述配料领称取磷氟康唑原料、氯化钠、氢氧化钠及柠檬酸；
（2）在配料罐中加入批量体积95%的注射用水，加入配料量的氯化钠、磷氟康唑，搅拌下，先入1.88g柠檬酸，然后缓慢加入26.3g氢氧化钠将调pH值至7.5，搅拌1小时，加入氯化钠以及注射用水至全量，按总体积的0.05% (W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃~80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
（3）中间体检测合格后，开始灌装；
（4）将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
（5）将灭菌半成品进行可见异物检查；
（6）将包装好的成品打包、入库。
实施例2：磷氟康唑氯化钠注射液的制备（0.25g/100ml）
磷氟康唑 250g
氯化钠 0.85kg
氢氧化钠 54g
柠檬酸 3.13g
注射用水加至 100L ，分装成1000瓶
（1）按上述配料领称取磷氟康唑原料、氯化钠、氢氧化钠及柠檬酸；
（2）在配料罐中加入批量体积95%的注射用水，加入配料量的氯化钠、磷氟康唑，搅拌下，先入3.13g柠檬酸，然后缓慢加入54g氢氧化钠将调pH值至8.5，搅拌1小时，加入氯化钠以及注射用水至全量，按总体积的0.05% (W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃~80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
（3）中间体检测合格后，开始灌装；
（4）将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
（5）将灭菌半成品进行可见异物检查；
（6）将包装好的成品打包、入库。
实施例3: 磷氟康唑氯化钠汁射液的制备(0. 25g/200m1)
磷氟康唑 250g
氯化钠 1.7kg
氢氧化钠 108g
柠檬酸 6.3g
注射用水加至 200L，分装成1000瓶
（1）按上述配料领称取磷氟康唑原料、氯化钠、氢氧化钠及柠檬酸；
（2）在配料罐中加入批量体积95%的注射用水，加入配料量的氯化钠、磷氟康唑，搅拌下，先入6.3g柠檬酸，然后缓慢加入108g氢氧化钠将调pH值至8.7，搅拌1小时，加入氯化钠以及注射用水至全量，按总体积的0.05% (W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
（3）中间体检测合格后，开始灌装；
（4）将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
（5）将灭菌半成品进行可见异物检查；
（6）将包装好的成品打包、入库。
实施例4: 磷氟康唑氯化钠注射液的制备(0. 5g/500m1)
磷氟康唑 500g
氯化钠 4.15kg
氢氧化钠 115g
柠檬酸 6.35g
注射用水加至 500L，分装成1000瓶
（1）按上述配料领称取磷氟康唑原料、氯化钠、氢氧化钠及柠檬酸；
（2）在配料罐中加入批量体积95%的注射用水，加入配料量的氯化钠、磷氟康唑，搅拌下，先入6.35g柠檬酸，然后缓慢加入115g氢氧化钠将调pH值至8.6，搅拌1小时，加入氯化钠以及注射用水至全量，按总体积的0.05% (W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃~80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
（3）中间体检测合格后，开始灌装；
（4）将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
（5）将灭菌半成品进行可见异物检查；
（6）将包装好的成品打包、入库。
实施例5: 磷氟康唑氯化钠汁射液的制备(1.0g/500m1)
磷氟康唑 1000g
氯化钠 4.35kg
氢氧化钠 229.7g
柠檬酸 12.7g
注射用水加至 500L， 分装成1000瓶
（1）按上述配料领称取磷氟康唑原料、氯化钠、氢氧化钠及柠檬酸；
（2）在配料罐中加入批量体积95%的注射用水，加入配料量的氯化钠、磷氟康唑，搅拌下，先入12.7g柠檬酸，然后缓慢加入229.7g氢氧化钠将调pH值至8.8，搅拌1小时，加入氯化钠以及注射用水至全量，按总体积的0.1(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃~80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
（3）中间体检测合格后，开始灌装；
（4）将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
（5）将灭菌半成品进行可见异物检查；
（6）将包装好的成品打包、入库。
实施例6: 磷氟康唑氯化钠注射液的制备(1.0g/1000m1)
磷氟康唑 1000g
氯化钠 7.5kg
氢氧化钠 460g
柠檬酸 25.4g
注射用水加至 1000L，分装成1000瓶
（1）按上述配料领称取磷氟康唑原料、氯化钠、氢氧化钠及柠檬酸；
（2）在配料罐中加入批量体积60%的注射用水，加入配料量的氯化钠、磷氟康唑，搅拌下，先入25.4g柠檬酸，然后缓慢加入460g氢氧化钠将调pH值至9.0，搅拌1小时，加入氯化钠以及注射用水至全量，按总体积的0.1% (W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃~80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
（3）中间体检测合格后，开始灌装；
（4）将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
（5）将灭菌半成品进行可见异物检查；
（6）将包装好的成品打包、入库。
实施效果: 磷氟康唑注射液稳定性研究
按照中国药典2005年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中注射剂稳定性试验所列的考察项目，对磷氟康唑注射制剂进行了稳定性考察。
其使用方法如下：
1000mg规格：稀释10ml的磷氟康唑注射液于不低于400m1的稀释液。
500mg规格：稀释5m1的磷氟康唑注射液于不低于200m1的稀释液。
加速试验试验方法：分别取样品于温度40℃的条件下放置6个月，于第1个月、第3个月和第6个月分别取样检测，检测结果见表1。
表1
长期留样试验：分别取样品于温度25℃的环境下放置12个月，分别于第3、6、12个月取样检测，检测结果与0天的检测数据比较，结果见表2。
表2
pH值对注射用剂型的安全性有极大的影响，人体血液正常pH为7. 35~7. 45，当注射液pH与人体血液pH相同时，对其影响最小，强酸或强碱的溶液进入血液会导致机体的损伤，直接表现为静脉炎等一系列症状。在制备药用制剂方面是应该尽量保持与人体血浆相同或相近的pH。当其作为一种大输液品种即磷氟康唑氯化钠注射液开发时，pH值可以通过调节达到一个准确的范围，给药时直接使用，有效地避免小针与输液配伍时的pH变化。
渗透压也是注射用剂型安全性制备要考虑的一个重要指标，过高的渗透压会导致细胞脱水萎缩，过低的渗透压又会导致细胞溶胀破裂，均会造成注射液使用安全性方面的问题。中国药典中注射液品种渗透压的规定范围通常为260MOSmol/KG一320MOSmol/KG (0. 9%氯化钠注射液及大部分其他注射液)。不在这个范围内的渗透压会造成用药安全性降低。在小剂型的实际应用中，由于必须与市售的等渗溶液配比后使用，难以对其渗透压进行更好的控制。而开发磷氟康唑氯化钠注射液可通过调整氯化钠的加入量而准确的控制终产品的渗透压。
磷氟康唑的水溶解性比氟康唑要好，并且在弱碱性溶液中溶解度会大大提高。试验发现溶液的pH值对磷氟康唑的溶解度影响很大，溶液pH呈碱性时，溶解度有明显提高。但作为药用的注射液，pH不宜无限升高，需保持在人体所能耐受的pH范围内。试验表明，调节溶液pH至7.0以上能极大提高磷氟康唑在水中的溶解度。经试验验证，pH值在7.0~10.0时溶液的稳定性良好，可满足长时间放置要求。
综上可知，本发明提供的磷氟康唑静脉输液给药制剂经室温长期稳定性考察，稳定性良好，其制备工艺也操作简便。 本发明的磷氟康唑静脉等渗给药制剂作为一种大输液剂型，通过有效对其pH和渗透压等参数进行控制，在用于治疗念珠菌属、隐性菌属一起的真菌血症，呼吸道、消化道、尿路真菌病以及脑膜炎和腹膜炎时，具有以下优势：
1、可直接给输注给药，不需等渗溶液稀释后给药，避免了操作过程中的一次污染，方便了临床使用；
2、pH接近人体血浆7.4，对血管刺激性小，无抗原性，副作用小；
3、渗透压在260mOsmol/kg～320mOsmol/kg之间，安全性好；
4、磷氟康唑静脉给药制剂溶液澄清，放置稳定性良好。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (10)
1.一种磷氟康唑静脉输液给药制剂，其特征在于，由浓度为0.1～1.0g/L的磷氟康唑、浓度为7.5～9g/L的氯化钠、调节pH至7.0～10.0所需量的pH值缓冲调节剂以及作为溶剂使用的注射用水组成。
2.根据权利要求1所述的磷氟康唑静脉输液给药制剂，其特征在于，所述磷氟康唑的浓度为1～2.5g/L。
3.根据权利要求2所述的磷氟康唑静脉输液给药制剂，其特征在于，所述磷氟康唑的浓度为1.25～2.0g/L。
4.根据权利要求3所述的磷氟康唑静脉输液给药制剂，其特征在于，所述磷氟康唑的浓度为1.5g/L。
5.根据权利要求1所述的磷氟康唑静脉输液给药制剂，其特征在于，所述pH值缓冲调节剂为氢氧化钠和柠檬酸。
6.根据权利要求5所述的磷氟康唑静脉输液给药制剂，其特征在于，所述氢氧化钠的浓度为0.23～0.54g/L，所述柠檬酸的的浓度为0.0127～0.0315g/L。
7.根据权利要求1所述的磷氟康唑静脉输液给药制剂，其特征在于，所述氯化钠的浓度为7.5～9g/L。
8.一种磷氟康唑静脉输液给药制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤（1）在配料罐中加入注射用水，然后再加入100～1000g的磷氟康唑和7500～9000g的氯化钠；
步骤（2）在搅拌下，用pH值缓冲调节剂调pH值为7.0～10. 0，继续加入注射用水至1000 L；
步骤（3）加入药用活性炭搅拌，钛棒脱碳，再经微孔滤膜精滤，然后热压灭菌，即得。
9.根据权利要求8所述的磷氟康唑静脉输液给药制剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，用pH值缓冲调节剂调pH值为7.0～9.0。
10.根据权利要求8所述的磷氟康唑静脉输液给药制剂的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述药用活性炭的用量为0.01～0.2%，所述百分比为为重量体积百分比。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN104873468A (zh) * | 2014-02-27 | 2015-09-02 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种注射用福司氟康唑及其制备方法和用途 |
| CN106214634A (zh) * | 2016-08-31 | 2016-12-14 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种福司氟康唑注射液及其制备方法 |
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- 2013-11-26 CN CN201310603078.8A patent/CN103585102A/zh active Pending
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