CN102860980A - 一种罗库溴铵注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种罗库溴铵注射液的制备方法，它包括以下步骤：每ml注射液中含有以下重量比的组分：罗库溴铵10mg、醋酸钠2.0mg、氯化钠和冰醋酸适量；将注射用水冷却至25℃以下，加醋酸钠溶解后用冰醋酸调节溶液pH值至3.8～4.2；加处方量的罗库溴铵原料药溶解后调溶液pH值至3.8～4.2；加氯化钠调节溶液至等渗；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装灭菌。本发明制备方法工艺简单，产品质量稳定。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种罗库溴铵注射液的制备方法。
背景技术
罗库溴铵是一种非去极化神经肌肉阻滞剂，该药物竞争性地与运动神经末梢突触上的胆碱能受体结合，以拮抗乙酰胆碱的作用。在临床作为全身麻醉的辅助剂进行常规的气管内插管，并使骨骼肌在手术或机械呼吸时放松，以便于手术操作及提高机体的气体交换。其化合物结构式如下：
目前获准上市的罗库溴铵制剂为罗库溴铵注射液，由荷兰N.V.Organon公司开发，根据公布的产品说明书，其处方成分为：每ml含罗库溴铵10mg，醋酸钠2mg，氯化钠调节至等渗，冰醋酸或氢氧化钠调节药液的pH值为4.0。但未公开其罗库溴铵注射液的制备方法。
CN102048684公开了一种罗库溴铵注射液的制备方法，其制备过程如下：a)将注射用水冷却至室温；b)配制醋酸-醋酸钠缓冲液；d)量取冷至室温的注射用水，加醋酸-醋酸钠缓冲液，混合均匀；e)取氯化钠加入，搅拌至完全溶解；将罗库溴铵放入其中，用1mol/1醋酸调节pH值至4.0；f)加入活性碳，室温下搅拌30min，脱碳滤过中间体含量的测定；补加注射用水至标示量符合标准；g)经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装灭菌。但其制备过程中需要事先配置醋酸-醋酸钠缓冲液，还需加入活性碳进行吸附除热原，配置工艺繁琐，不利于大生产。
CN101643412提供了一种稳定的供静脉给药的罗库溴铵注射液，其特征在于含有治疗有效量的罗库溴铵、pH值3.8-4.0的柠檬酸或醋酸盐的缓冲体系、金属螯合剂，并且仍需加入溶液体积的0.1％活性炭搅拌吸附热原。该方法虽可提高罗库溴铵注射液的稳定性，但需要加入金属螯合剂作为罗库溴铵的稳定剂。
CN1864667公开了一种稳定的罗库溴铵冻干制剂，其特征在于含有有效治疗量的罗库溴铵和冻干赋形剂。该冻干制剂可提高药物的稳定性，但由于无法最终灭菌，需全程采用无菌工艺，对生产环境要求高，不利于商业化生产。
因此目前仍有必要提供一种新的解决方案来克服以上缺点，使得罗库溴铵注射液生产工艺简单，质量合格，有利于商业化生产。
发明内容
发明人经过研究发现，当很好的控制原辅料中的细菌内毒素时，在制备过程中并不需要加入活性碳进行吸附除热原步骤，生产出来罗库溴铵注射液的细菌内毒素仍是符合质量要求的。
由于活性碳吸附除热原一般需要在60度或者更高温度条件下持续搅拌，而罗库溴铵注射液在高温条件下不稳定，易分解，需冷藏保存。因此在制备罗库溴铵注射液的过程中减少活性碳吸附除热原的步骤，不仅仅能减少生产过程中的工艺步骤，提高生产效率，而且可以避免罗库溴铵在高温条件下的降解，有利于提高产品的稳定性。
发明人经过研究发现，罗库溴铵在碱性条件下不稳定，易降解生成杂质。制备罗库溴铵注射液时，加醋酸钠溶解后，溶液的pH值为7.8左右，此时如加入罗库溴铵原料药，罗库溴铵易降解产生杂质。因此发明人经过研究发现，在加入醋酸钠溶解后，先将溶液的pH值调节至3.8～4.2后，再加入罗库溴铵原料药，得到的罗库溴铵注射液产品质量合格。
因此本发明提供了一种罗库溴铵注射液的制备方法，每3000g注射液中含有以下重量比的组分：30g的罗库溴铵，6g的醋酸钠，适量的冰醋酸和氯化钠，其特征在于制备方法包括以下步骤：
a.量取25℃以下的注射用水2000g，加醋酸钠溶解后，混合均匀，用冰醋酸调节溶液pH值至3.8～4.2；
b.将罗库溴铵加入上述b溶液中，搅拌使溶解，补加注射用水至2850g；
c.用冰醋酸调节溶液的pH值至3.8～4.2后，加入适量的氯化钠调节溶液至等渗；
d.补加注射用水至3000g；
e.经0.22μm的聚醚砜滤膜过滤，灌装灭菌，得到每1ml含5mg罗库溴铵的罗库溴铵注射液。
根据本发明的罗库溴铵注射液，罗库溴铵原料药的细菌内毒素不超过0.2Eu/g，氯化钠和醋酸钠的细菌内毒素不超过5Eu/g。
根据本发明，冰醋酸调节溶液的pH值至3.8～4.2后，根据pH值情况加入氯化钠调节溶液至等渗。众所周知注射剂的渗透压要求与血液的渗透压相等或相近。低渗溶液会造成红细胞胀破、溶血，高渗溶液会使红细胞萎缩。本实验人经研究发现，罗库溴铵注射液的渗透压受pH值影响较大，当pH值为3.8时，罗库溴铵注射液中不需要加入氯化钠即达到等渗；当pH值为3.95时，罗库溴铵注射液中需要加入1.9mg/ml氯化钠才能达到等渗；当pH值为4.20时，罗库溴铵注射液中需加入3.5mg/ml氯化钠才能达到等渗。因此罗库溴铵注射液达到等渗所需的氯化钠量与pH值有关，因此本发明人在罗库溴铵注射液的制备过程中，为保持罗库溴铵注射液等渗，先调节罗库溴铵注射液的pH值至3.8～4.2后，再加入氯化钠调节罗库溴铵注射液至等渗。
根据本发明，制备的罗库溴铵注射液具有生产工艺简单，产品质量稳定，更适合商业化生产。
具体实施方式
为了更充分理解本发明，特给出以下具体实施例，但本发明不限定于以下实施例。
对比实施例1：
| 成分 | 用量(g) |
| 罗库溴铵 | 10.0 |
| 醋酸钠 | 2.0 |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 氯化钠 | 1.90 |
| 注射用水 | 适量 |
| 总量 | 1000.0 |
制备方法为：量取冷却至25℃以下的注射用水约670g，加入处方量的醋酸钠搅拌溶解后，混合均匀，用冰醋酸调节溶液pH值至3.83，得到溶液A；将罗库溴铵加入溶液A中，搅拌溶解后，加入0.2％的活性碳，60℃搅拌30min吸附后脱碳，脱碳后补加注射用水至950g，得到溶液B；用冰醋酸调节溶液B的pH值至3.95，用氯化钠调节溶液至等渗后补加注射用水至1000.0g，得到溶液C；将C溶液过0.22μm的聚醚砜滤膜后，灌装5ml，115℃35min灭菌。
对比实施例2：
| 成分 | 用量(g) |
| 罗库溴铵 | 10.0 |
| 醋酸钠 | 2.0 |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 氯化钠 | 1.90 |
| 注射用水 | 适量 |
| 总量 | 1000.0 |
制备方法为：量取冷却至25℃以下的注射用水约670g，加入处方量的醋酸钠搅拌溶解后，混合均匀，得到溶液A；将罗库溴铵加入溶液A中，搅拌溶解后，得到溶液B；用冰醋酸调节溶液B的pH值至3.95，用氯化钠调节溶液至等渗后补加注射用水至1000.0g，得到溶液C；将C溶液过0.22μm的聚醚砜滤膜后，灌装5ml，115℃35min灭菌。
实施例1：
| 成分 | 用量(g) |
| 罗库溴铵 | 10.0 |
| 醋酸钠 | 2.0 |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 氯化钠 | 1.90 |
| 注射用水 | 适量 |
| 总量 | 1000.0 |
制备方法为：量取冷却至25℃以下的注射用水约670g，加入处方量的醋酸钠搅拌溶解后，混合均匀，用冰醋酸调节溶液pH值至3.83，得到溶液A；将罗库溴铵加入溶液A中，搅拌溶解后，补加注射用水至950g，得到溶液B；用冰醋酸调节溶液B的pH值至3.95，用氯化钠调节溶液至等渗后补加注射用水至1000.0g，得到溶液C；将C溶液过0.22μm的聚醚砜滤膜后，灌装5ml，115℃35min灭菌。
实施例2：
| 成分 | 用量(g) |
| 罗库溴铵 | 10.0 |
| 醋酸钠 | 2.0 |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 氯化钠 | 0 |
| 注射用水 | 适量 |
| 总量 | 1000.0 |
制备方法为：量取冷却至25℃以下的注射用水约670g，加入处方量的醋酸钠搅拌溶解后，混合均匀，用冰醋酸调节溶液pH值至3.83，得到溶液A；将罗库溴铵加入溶液A中，搅拌溶解后，补加注射用水至950g，得到溶液B；用冰醋酸调节溶液B的pH值至3.80，用氯化钠调节溶液至等渗后补加注射用水至1000.0g，得到溶液C；将C溶液过0.22μm的聚醚砜滤膜后，灌装5ml，115℃35min灭菌。
实施例3：
| 成分 | 用量(g) |
| 罗库溴铵 | 10.0 |
| 醋酸钠 | 2.0 |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 氯化钠 | 3.5 |
| 注射用水 | 适量 |
| 总量 | 1000.0 |
制备方法为：量取冷却至25℃以下的注射用水约670g，加入处方量的醋酸钠搅拌溶解后，混合均匀，用冰醋酸调节溶液pH值至3.83，得到溶液A；将罗库溴铵加入溶液A中，搅拌溶解后，补加注射用水至950g，得到溶液B；用冰醋酸调节溶液B的pH值至4.20，用氯化钠调节溶液至等渗后补加注射用水至1000.0g，得到溶液C；将C溶液过0.22μm的聚醚砜滤膜后，灌装5ml，115℃35min灭菌。
实施例4：
| 成分 | 用量(g) |
| 罗库溴铵 | 10.0 |
| 醋酸钠 | 2.0 |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 氯化钠 | 1.90 |
| 注射用水 | 适量 |
| 总量 | 1000.0 |
制备方法为：量取冷却至25℃以下的注射用水600g，加入处方量的醋酸钠搅拌溶解后，混合均匀，用冰醋酸调节溶液pH值至3.83，得到溶液A；将罗库溴铵加入溶液A中，搅拌溶解后，补加注射用水至950g，得到溶液B；用冰醋酸调节溶液B的pH值至3.95，用氯化钠调节溶液至等渗后补加注射用水至1000.0g，得到溶液C；将C溶液过0.22μm的聚醚砜滤膜后，灌装10ml，115℃35min灭菌。
根据中国药典附录XI E细菌内毒素检测法，检测对比实施例1、对比实施例2、实施例1、实施例2、实施例3罗库溴铵注射液的细菌内毒素，同时将上述样品放置在高温高湿下保存10天，采用高效液相法检测有关物质。
表1细菌内毒素检测结果：
表2有关物质：
根据表1结果，当控制好原料药以及辅料的细菌内毒时，处方工艺中并不需要加入活性碳进行吸附除热原步骤，所得成品罗库溴铵注射液的细菌内毒素仍是合格的。根据表2结果，处方工艺中加入活性碳吸附进行除热原步骤，罗库溴铵注射液中的有关物质出现显著增长；同时加入醋酸钠溶解后，先将溶液的pH值调节至3.8～4.2，有助于罗库溴铵注射液的稳定性。
将实施例1、实施例2、实施例3的罗库溴铵注射液pH值，以及加入等渗时所需的氯化钠用量进行用比，结果见表3。
表3：
| 时间 | 氯化钠用量 | pH值 | 渗透压 |
| 实施例1 | 1.90mg/ml | 3.95 | 295 |
| 实施例2 | 0mg/ml | 3.80 | 292 |
| 实施例3 | 3.50mg/ml | 4.20 | 293 |
通过氯化钠、pH值及渗透压之间的相互结果显示，罗库溴铵注射液达到等渗时所加入氯化钠的用量跟pH值密切相关，随着pH值的降低，加入等渗时所需的氯化钠的用量减少，当pH为3.80时，不需要加入氯化钠即可达到等渗。
Claims (5)
1.一种罗库溴铵注射液的制备方法，每3000g注射液中含有以下重量比的组分：30.0g的罗库溴铵，6.0g的醋酸钠，适量的冰醋酸和氯化钠，其特征在于制备方法包括以下步骤：
a.称取25℃以下的注射用水约2000g，加醋酸钠溶解后混合均匀，用冰醋酸调节溶液pH值至3.8～4.2；
b.将处方量的罗库溴铵加入上述b溶液中，搅拌使溶解，补加注射用水至2850ml；
c.用冰醋酸调节c溶液的pH值至3.8～4.2后，加入适量的氯化钠调节溶液至等渗；
d.d溶液中补加注射用水至3000g；
e.经0.22μm的聚醚砜滤膜过滤，灌装灭菌，得到每1ml含罗库溴铵5mg的罗库溴铵注射液。
2.根据权利要求1所述的罗库溴铵注射液的制备方法，其特征在于制备过程中采用115℃35min灭菌工艺。
3.根据权利要求1所述的罗库溴铵注射液的制备方法，其特征在于制备过程中不含活性碳吸附除热原步骤。
4.根据权利要求1所述的罗库溴铵注射液的制备方法，其特征在于原料药罗库溴铵的细菌内毒素≤0.2Eu/g。
5.根据权利要求1所述的罗库溴铵注射液的制备方法，其特征在于辅料氯化钠、醋酸钠的细菌内毒素≤5Eu/g。
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