CN106667924A - 一种稳定的磷酸左奥硝唑酯二钠冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

一种稳定的磷酸左奥硝唑酯二钠冻干制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种磷酸左奥硝唑酯二钠冻干制剂及其制备方法，用于解决目前的磷酸左奥硝唑酯二钠冻干制剂性质不稳定、在自然光照或强光照射下变色的技术问题。该冻干制剂含有15~75%（w/w）的磷酸左奥硝唑酯二钠、调节pH至2.5~5.5所需量的酸调节剂以及注射用水。

Description

一种稳定的磷酸左奥硝唑酯二钠冻干制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术，更具体地说，涉及一种含有磷酸左奥硝唑酯二钠为主要药效成分的冷冻制剂及其制备方法。
背景技术
成功地将药物输送给患者对治疗疾病极其重要，然而，许多具有生物活性的临床药物却由于极低的水溶性使其应用受到限制。由于水溶性不佳，许多药物通常在共溶剂或者增溶剂的存在下配制，给临床使用造成了不便。
奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制的疗效更高、疗程更短、耐受性更好，体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧条件下还原成氨基，或通过自由基的形式与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。
左旋奥硝唑，中国专利（CN200510068478.9、CN200510083517.2）描述了其在神经毒性等一些药物副作用方面要优于奥硝唑和右旋奥硝唑。
左旋奥硝唑本身水溶性特别低，必须用复合溶剂以达到满意的水溶性制剂。然而，人们总是期望减少配方的成分数以便减少患者可能产生的副反应。
因为上述原因，临床上需要安全的、能直接水溶左旋奥硝唑注射制剂。
中国专利CN200610041611.6描述了一种水溶性和稳定的磷酸左奥硝唑酯二钠及其制备方法，该发明的水溶性前药的特点在于2-羟基被磷酰氧甲基醚基团取代，这使得左旋奥硝唑在水中的溶解度大大增加。
磷酸左奥硝唑酯二钠冻干制剂，现有技术均采用枸橼酸为pH调剂。我们发现用枸橼酸作为本品制剂的pH调节剂时枸橼酸用量很大，而枸橼酸在医学上具有抗凝血作用；另外，磷酸左奥硝唑酯二钠与枸橼酸会发生相互作用，冻干制剂成品在自然光照下会发生颜色变化，有时其颜色上的变化是很迅速的。
因此，现有的磷酸左奥硝唑酯二钠冻干制剂都不是最安全和长期稳定的。本领域需要有这种能保持长期稳定并且安全性能高的制剂。
发明内容
本发明的目的是为解决磷酸左奥硝唑酯二钠冻干制剂不稳定的问题，并提供一种性质稳定、在自然光照下不变色的磷酸左奥硝唑酯二钠冻干制剂。
在磷酸左奥硝唑酯二钠给药制剂开发时，对于处方的比较考察期间，令人惊奇的发现：在影射因素试验中磷酸左奥硝唑酯二钠与柠檬酸制成的冻干制剂，在自然光照下会发生颜色变化，且颜色上的变化是迅速的；而磷酸左奥硝唑酯二钠与盐酸、或与L-抗坏血酸、或与富马酸制成的冻干制剂，在自然光照下会颜色几乎不发生变化。
本品临床使用时通常与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液或是乳酸钠林格注射液配伍使用。在此对该两种溶剂配伍情况予以考察，磷酸左奥硝唑酯二钠与盐酸、或与L-抗坏血酸、或与富马酸制成的冻干制剂，配伍稳定性好。
原辅料的相容性不止于体现在制剂的稳定性，更重要的体现于药物的安全性和使用的辅料是否影响药物的疗效。磷酸左奥硝唑酯二钠适用于治疗敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病，手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗，外伤和手术后出血是一种常见的现象，已有专利制剂中使用枸橼酸作为pH调节剂且枸橼酸用量很大，而枸橼酸在医学上具有抗凝血作用，因此不利于伤口愈合。我们采用上述三种pH值调节剂，可大大减少出血量，促进伤口愈合，更利于发挥本品的疗效。
本发明的磷酸左奥硝唑酯二钠冻干制剂具有如下优势：
1、可防止在自然光或强光下变色现象的发生，保证制剂良好的溶解度和稳定性，便于运输、贮存和使用。
2、与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液或是乳酸钠林格注射液配伍稳定性好。
3、本发明的磷酸左奥硝唑酯二钠冻干制剂所用辅料合理，临床使用安全方面更有保证。
磷酸左奥硝唑酯二钠易溶于水，但是制备本品时配制液的pH过高或过低均影响其稳定性。经试验验证，pH值在3.5~5.5时制剂的稳定性良好，可满足长时间放置要求，更优选4.0~5.0。
综合磷酸左奥硝唑酯二钠的性质及冻干制剂的要求，确定本发明的制剂中含有15~75%（w/w）的磷酸左奥硝唑酯二钠、调节pH至3.5~5.5所需量的酸调节剂以及注射用水。
本发明的另一目的在于提供磷酸左奥硝唑酯二钠冻干制剂的制备方法。
本发明磷酸左奥硝唑酯二钠冻干制剂的制备方法，其包括以下步骤：
a. 在配料罐中加入注射用水，加入配料量的磷酸左奥硝唑酯二钠，搅拌使完全溶解；
b. 搅拌下，用酸调节剂调节pH值至3.5~5.5，加注射用水至全量，按总体积的0.05%（W/V）加入药用活性炭，继续搅拌30分钟，0.45µm滤膜过滤除炭；
c. 滤液通过0.22µm微孔滤膜除菌过滤；
d. 中间体检测合格后，将精滤液灌装于西林瓶中，半加塞，置冷冻干燥机隔板上；
e. 于-30~50℃预冻1~4小时，然后设置温度为-20~0℃下进行干燥8~24小时，在20~30℃下继续干燥2~12小时至水分达到要求，真空或充氮气压塞、轧盖，即得。
在本发明实施方式中所述可供制备静脉输注制品的pH调节剂为盐酸、L-抗坏血酸或富马酸。
如上所述无机酸及有机酸，其加入量以能调节溶液pH 至3.5～5.5 为准。
在本发明优选的实施方式中所述的药用活性炭的量为0.01％-0.2％ (重量/ 体积)。
本发明的制备工艺可行，产品经室温长期稳定性考察稳定性良好。
本发明的磷酸左奥硝唑酯二钠冻干制剂无血管刺激性、无溶血性。安全性好。
本发明提供了上述注射用冷冻干燥制剂的用途，所述制剂适用于治疗敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病，手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗及消化系统严重阿米巴虫病，如阿米巴痢疾、阿米巴肝脓肿等。
本发明的制剂可经标准的iv（静脉）稀释溶液，如生理盐水、乳酸林格溶液、葡萄糖溶液等一起使用；具体剂量可参考左旋奥硝唑的剂量予以确定；在确定剂量时医师可根据具体情况进行调整。
下面的实施例将更为详细的举例说明本发明。
实施例
对比实施例：
注射用磷酸左奥硝唑酯二钠（每瓶含磷酸左奥硝唑酯二钠0.5g）
处方：
磷酸左奥硝唑酯二钠 500g
枸橼酸 60g
注射用水加至 4000ml
制成 1000瓶
1）按配料核料单领取合格的磷酸左奥硝唑酯二钠原料、枸橼酸；
2）按所述配方称量，在配料罐中加入批量体积90%的注射用水，加入配料量的磷酸左奥硝唑酯二钠，搅拌使完全溶解，搅拌下慢慢加入枸橼酸调节pH值至4.5左右，加注射用水至全量，按总体积的0.05%（W/V）加入药用活性炭，继续搅拌30分钟，0.45µm滤膜过滤除炭；
3）滤液通过0.22µm微孔滤膜除菌过滤；
4）中间体检测合格后，将精滤液灌装于西林瓶中，半加塞，置冷冻干燥机隔板上；
5）于-30~50℃预冻1~4小时，然后设置温度为-20~0℃下进行干燥8~24小时，在20~30℃下继续干燥2~12小时至水分达到要求，真空或充氮气压塞、轧盖。
6）剔除不合格样品，将包装好的成品打包、入库。
实施例1：注射用磷酸左奥硝唑酯二钠（每瓶含磷酸左奥硝唑酯二钠0.5g）
处方：
磷酸左奥硝唑酯二钠 500g
盐酸 290ml
注射用水加至 4000ml
制成 1000瓶
1）按配料核料单领取合格的磷酸左奥硝唑酯二钠原料、盐酸；
2）按所述配方称量，在配料罐中加入批量体积90%的注射用水，加入配料量的磷酸左奥硝唑酯二钠，搅拌使完全溶解，搅拌下慢慢加入盐酸溶液调节pH值至4.5左右，加注射用水至全量，按总体积的0.05%（W/V）加入药用活性炭，继续搅拌30分钟，0.45µm滤膜过滤除炭；
3）滤液通过0.22µm微孔滤膜除菌过滤；
4）中间体检测合格后，将精滤液灌装于西林瓶中，半加塞，置冷冻干燥机隔板上；
5）于-30~50℃预冻1~4小时，然后设置温度为-20~0℃下进行干燥8~24小时，在20~30℃下继续干燥2~12小时至水分达到要求，真空或充氮气压塞、轧盖。
6）剔除不合格样品，将包装好的成品打包、入库。
实施例2：注射用磷酸左奥硝唑酯二钠（每瓶含磷酸左奥硝唑酯二钠0.5g）
处方：
磷酸左奥硝唑酯二钠 500g
L-抗坏血酸 165g
注射用水加至 4000ml
制成 1000瓶
1）按配料核料单领取合格的磷酸左奥硝唑酯二钠原料、L-抗坏血酸；
2）按所述配方称量，在配料罐中加入批量体积90%的注射用水，加入配料量的磷酸左奥硝唑酯二钠，搅拌使完全溶解，搅拌下慢慢加入L-抗坏血酸调节pH值至4.5左右，加注射用水至全量，按总体积的0.05%（W/V）加入药用活性炭，继续搅拌30分钟，0.45µm滤膜过滤除炭；
3）滤液通过0.22µm微孔滤膜除菌过滤；
4）中间体检测合格后，将精滤液灌装于西林瓶中，半加塞，置冷冻干燥机隔板上；
5）于-30~50℃预冻1~4小时，然后设置温度为-20~0℃下进行干燥8~24小时，在20~30℃下继续干燥2~12小时至水分达到要求，真空或充氮气压塞、轧盖。
6）剔除不合格样品，将包装好的成品打包、入库。
实施例3：注射用磷酸左奥硝唑酯二钠（每瓶含磷酸左奥硝唑酯二钠0.5g）
处方：
磷酸左奥硝唑酯二钠 500g
富马酸 500g
注射用水加至 4000ml
制成 1000瓶
1）按配料核料单领取合格的磷酸左奥硝唑酯二钠原料、富马酸；
2）按所述配方称量，在配料罐中加入批量体积90%的注射用水，加入配料量的磷酸左奥硝唑酯二钠，搅拌使完全溶解，搅拌下慢慢加入富马酸调节pH值至4.5左右，加注射用水至全量，按总体积的0.05%（W/V）加入药用活性炭，继续搅拌30分钟，0.45µm滤膜过滤除炭；
3）滤液通过0.22µm微孔滤膜除菌过滤；
4）中间体检测合格后，将精滤液灌装于西林瓶中，半加塞，置冷冻干燥机隔板上；
5）于-30~50℃预冻1~4小时，然后设置温度为-20~0℃下进行干燥8~24小时，在20~30℃下继续干燥2~12小时至水分达到要求，真空或充氮气压塞、轧盖。
6）剔除不合格样品，将包装好的成品打包、入库。
实施例3 对比实施例与实施例光照条件下质量对比研究
将对比实施例样品和实施例样品置光照条件下放置10天，重点考察了冻干制品的外观、复溶情况和有关物质，测定结果如下：
发现对比实施例在光照条件下稳定性较差，复溶时间长，有关物质增大明显，避光条件下加速6月，外观颜色也有变化，有关物质亦有增大。
实施例4 注射用磷酸左奥硝唑酯二钠稳定性试验研究
按照注射用磷酸左奥硝唑酯二钠质量标准与中国药典2010版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中注射剂的稳定性试验所列的考察项目，我们以实施例1所制得的样品稳定性进行了考察。
加速试验试验方法 分别取样品，按上市包装，于温度40℃的条件下放置6 个月，于第1个月、第2个月、第3个月与第6个月分别取样检测，并于第6个月对本品进行细菌内毒素与无菌项检测，检测结果与0 天的检测数据进行比较，结果见表1 及表2。
表1 注射用磷酸左奥硝唑酯二钠加速试验结果（一）（40℃）
表2 注射用磷酸左奥硝唑酯二钠加速试验结果（二）（40℃）
结果显示：本品在模拟上市包装条件下，于温度40℃条件下放置6个月，各项检测指标与0 天均无明显变化，本品第6个月的细菌内毒素与无菌检查符合规定。表明本品有较好的稳定性。
长期留样试验
取模拟上市包装的样品，于温度25℃的环境下放置6 个月，分别于第3、6 个月取样检测，检测结果与0 天的检测数据比较，结果见表3、表4。
表3 注射用磷酸左奥硝唑酯二钠加速试验结果（三）（40℃）
表4 注射用磷酸左奥硝唑酯二钠长期试验结果（二）
结果显示：本品在温度25℃条件下放置6个月，各项检测指标与0 月的检测结果均无明显的变化。
本品在40℃条件下放置6个月，各项指标均无明显变化，说明本品在上市包装下较稳定；在25℃放置6个月，各项指标均无明显变化，说明本品在上市包装条件下质量稳定。
实施例2和3所制得的样品加速6个月及长期放置6个月，稳定性也符合规定，这里不再一一列举。
实施例5：注射用磷酸左奥硝唑酯二钠溶血性试验（以实施例1为例）
取家兔心脏采血约9.8ml，去除纤维蛋白原，离心，洗涤，加氯化钠注射液制成2％红细胞悬液
取试管按表5 加入不同体积磷酸左奥硝唑酯二钠冻干制剂稀释液。各管轻轻摇匀，于37℃±0.5℃保温，观察溶血情况
表5 注射用磷酸左奥硝唑酯二钠溶血试验
编号 1 2 3 4 5 6 7
2%红细胞悬液ml 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
氯化钠注射液ml / 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 /
实施例1稀释液ml 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 / /
蒸馏水 / / / / / / 2.5
15min - - - - - - +
30min - - - - - - +
45min - - - - - - +
1h - - - - - - +
2h - - - - - - +
3h - - - - - - +
注：“-”表示无溶血，“+”表示全溶血
实施例6：注射用磷酸左奥硝唑酯二钠血管刺激性试验（以实施例1为例）
选用家兔为试验动物，采用同体左右侧自身对比法，每只家兔右侧耳缘静脉滴注浓度为4mg/ml 的注射用磷酸左奥硝唑酯二钠氯化钠稀释液，左侧耳缘静脉滴注同体积氯化钠注射液给药容积为10ml/kg，模拟临床给药速度6.7ml/min 采用微量注射泵进行给药。末次给药后处死家兔，分别于注射部位近心端剪取耳缘组织，观察有无血栓形成，内皮损伤等肉眼可见的明显刺激性症状。4％中性甲醛溶液固定，常规组织切片进行组织病理学检查。剩余动物继续观察14 天，观察期结束后处死剩余动物再次进行组织病理学检查，以了解刺激性反应的情况及可逆程度。
肉眼观察：试验期间，家兔一般状况及给药局部均良好，未见明显差异性变化。末次给药后48h 及恢复期结束后剪取注射部位近心端含有血管的耳缘组织，肉眼观察未见红肿，血管扩张，亦无血栓形成。
显微镜检：末次给药结束和恢复期结束，用药侧血管组织未见明显刺激性症状，与对照侧组织比较未见明显差异。
结论：本试验条件下，注射用磷酸左奥硝唑酯二钠对家兔耳缘静脉无明显刺激作用。

Claims (2)

1.一种磷酸左奥硝唑酯二钠冻干制剂，其规格为0.1~2.0g/瓶（以磷酸左奥硝唑酯二钠）。
2.一种磷酸左奥硝唑酯二钠冻干制剂，其1000个单位制剂的原料组成如下，其规格为0.5g/瓶：
原辅料 处方一 处方二 处方三 磷酸左奥硝唑酯二钠 500g 500g 500g 0.3M盐酸 230～350ml / / L-抗坏血酸 / 130～200g / 富马酸 / / 400～600g 注射用水 加至4000ml 加至4000ml 加至4000ml
其按以下方法制备而得：
1）按配料核料单领取合格的磷酸左奥硝唑酯二钠原料、盐酸，或L-抗坏血酸，富马酸；
2）按所述配方称量，在配料罐中加入批量体积90%的注射用水，加入配料量的磷酸左奥硝唑酯二钠，搅拌使完全溶解，搅拌下慢慢加入盐酸溶液或L-抗坏血酸或富马酸调节pH值至4.5左右，加注射用水至全量，按总体积的0.05%（W/V）加入药用活性炭，继续搅拌30分钟，0.45µm滤膜过滤除炭；
3）滤液通过0.22µm微孔滤膜除菌过滤；
4）中间体检测合格后，将精滤液灌装于西林瓶中，半加塞，置冷冻干燥机隔板上；
5）于-30~50℃预冻1~4小时，然后设置温度为-20~0℃下进行干燥8~24小时，在20~30℃下继续干燥2~12小时至水分达到要求，真空或充氮气压塞、轧盖；
6）剔除不合格样品，将包装好的成品打包、入库。
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