CN100502878C - 夫西地酸钠组合物及其冻干制剂制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种夫西地酸钠组合物及其冻干制剂制备方法，该夫西地酸钠组合物中夫西地酸钠、赋形剂、稳定剂/pH调节剂的重量比为25～100∶2～100∶1～50。其中赋形剂优选为葡萄糖和/或甘露醇，稳定剂/pH调节剂优选为精氨酸、乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸钙钠中的一种或其混合物。其制备方法是用注射用水为溶剂，将夫西地酸钠、赋形剂、稳定剂/pH调节剂制成澄清透明溶液，滤过分装，通过冷冻升华干燥制成符合注射剂要求的冻干制剂。该制剂的pH值为7.5～9.0。每单位剂量的制剂中含有夫西地酸钠125～500mg。本发明所述的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂，稳定性好，使用方便，提高了病人用药的耐受性以及医疗操作的简便性，具有很强的实用性。本发明的制备方法，具有工艺简单，制成品稳定性好的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂，具体的说，涉及一种用于治疗严重葡萄球菌感染的夫西地酸钠组合物及其冻干制剂制备方法。
背景技术
夫西地酸(Fusidic Acid，又称褐霉素)，化学名为16α-乙酰氧基-3β，11β-二羟基-4β，8β，14α-三甲基-18-去甲-5β，10α-胆甾-(17Z)-17(20)，24-二烯-21-酸。1962年首次由丹麦利奥制药公司从发酵肉汤的梭链孢酸酯球真菌中提取出来，现广泛应用于严重的葡萄球菌感染，例如败血症、心内膜炎、骨髓炎、肺炎、创伤感染以及皮肤感染(脓疱疮、疖、痈等)。近年来由于葡萄球菌对抗生素的日渐耐受，其严重感染的发生率日益增多，治疗日见困难，而夫西地酸近40年的广泛应用；抗菌活性一直很好，几乎无耐药性，在控制耐药金葡菌感染方面起了重要的作用。因其抗菌机理独特：通过抑制核糖体的易位来干扰延长因子G，从而阻碍细菌蛋白质的合成。这种独特的作用机制避免了与其它抗生素的交叉耐药性。
夫西地酸是一种无色的晶体，几乎不溶于水，它的钠盐形式—夫西地酸钠可溶于水，夫西地酸钠为白色粉末，口服及静脉注射吸收好，亲脂性强，对组织和体液有极强的穿透性。但夫西地酸钠在酸性溶液中放置不稳定，临床使用的注射用夫西地酸钠说明书中提示“若葡萄糖注射液过酸，溶液会呈乳状”和“当溶液的pH值低于7.4时，本品会沉淀”。目前国内生产的注射用夫西地酸钠制备工艺为冷冻干燥法，其制剂处方中仅有主药夫西地酸钠，每支注射用夫西地酸钠制剂附一支专用溶剂，其主要成分为磷酸氢二钠、枸橼酸，在对其质量跟踪过程中发现本品的质量不稳定，有关物质变动较大，配伍后出现不同程度的乳光现象、可见异物增加、对患者血管刺激性明显加大、患者耐受性降低的现象。另外，中国专利申请CN1817340A公开了一种含有夫西地酸钠的冻干制剂，该冻干制剂中加入了磷酸氢二钠、枸橼酸，而且夫西地酸、磷酸氢二钠、枸橼酸的重量比为500：78～108：4.5～5.7，该专利申请的夫西地酸钠冻干制剂与现有的同类制剂相比，只是把原制剂所附的专用溶剂中的缓冲对(磷酸氢二钠、枸橼酸)加入到夫西地酸钠制剂处方中，其实质上并无新颖性，也未根本解决药物稳定性及临床使用时静脉穿刺处出现刺激、疼痛的问题，所以，依据该专利申请的处方得到的制剂与目前市售注射用夫西地酸钠药品(夫西地酸钠+专用溶剂)相比，没有本质区别。而且依据该专利申请的处方制得的制剂，在高温(60℃)条件下，5天后还出现有关物质显著增加(超过3％)，含量明显降低(超过5％)的现象；长期稳定性较差，在常温贮藏条件下放置6月不仅发生样品性状颜色的改变，而且有关物质明显增加，含量明显降低；在常温贮藏条件下放置60日后出现与葡萄糖或氯化钠注射液配伍后产生絮状沉淀的现象，不利于其长期储存和临床使用。因此，本领域非常需要将夫西地酸钠制成产品稳定性和临床配伍顺应性更好的制剂。
发明内容
针对上述注射用夫西地酸钠产品存在的不足，本发明要解决的技术问题是将夫西地酸钠、赋形剂、稳定剂/pH调节剂制成稳定的冻干粉针制剂，提高产品的质量稳定性和临床配伍顺应性。另外，本发明还提供了制备上述夫西地酸钠组合物冻干制剂的方法。
本发明的夫西地酸钠组合物，其特征在于赋形剂可选自葡萄糖、甘露醇、乳糖、果糖中的一种或它们的混合物，优选为甘露醇和/或葡萄糖，最优选为甘露醇。
本发明的夫西地酸钠组合物，其特征在稳定剂/pH调节剂可以是精氨酸、赖氨酸、组氨酸、胱氨酸、乙二醇胺、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠的一种或它们的混合物，优选为精氨酸、乙二胺四乙酸二钠和/或乙二胺四乙酸钙钠，最优选为精氨酸。
由于冻干粉针制剂通常是分装在西林瓶中，以单位剂量形式给药，因此本发明所述的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂，每单位剂量，即每支针剂中含有夫西地酸钠可以是125～500mg。优选地，每单位剂量的制剂中含有125mg、250mg或500mg夫西地酸钠。最优选地，本发明组合物中含有125mg或500mg夫西地酸钠。赋型剂的重量可以是5～1000mg，优选为10～800mg，最优选为10～500mg。稳定剂/pH调节剂的重量可以是5～500mg，优选为5～300mg，最优选为5～250mg。
本发明的夫西地酸钠组合物，其特征是pH值为7.5～9.0。
本发明所述的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂有时还含有少量水分，但少量水分并不影响本发明产品的质量和治疗效果，水分含量在常规的冻干粉针制剂允许的范围内，例如水分含量为0～3％。
优选处方1：
每单位剂量的冻干制剂含有：
夫西地酸钠 125～500mg
甘露醇和/或葡萄糖 10～500mg
精氨酸 5～240mg
优选处方2：
每单位剂量的冻干制剂含有：
夫西地酸钠 125～500mg
甘露醇和/或葡萄糖 10～500mg
精氨酸 5～240mg
乙二胺四乙酸钠和/或乙二胺四乙酸钙钠 0～10mg
本发明所述的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂制备方法，是用注射用水为溶剂，将夫西地酸钠、赋形剂、稳定剂/pH调节剂制成澄清透明溶液，滤过分装，通过冷冻升华干燥制成符合注射剂要求的冻干制剂。
其主要步骤为：
1)按处方称取赋形剂、稳定剂/pH调节剂，注入适量注射用水，搅拌使之溶解，溶液温度降至60℃以下，再加入处方量的夫西地酸钠，并不断搅拌使完全溶解；
2)加入0.1～0.5％(w/v)的注射用活性炭，搅拌均匀，静置10～30分钟，滤过脱炭，加注射用水至全量后备用；
3)将上述溶液用微孔滤膜精滤至滤液澄明，半成品检验合格后，分装，灌封于西林瓶中，使其主药含量为125～500mg，冷冻干燥，轧盖，得成品。
本发明所述的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂制备方法，其特征在于，在所述的第3)步骤中，采用0.22～0.45μm微孔滤膜精滤除菌。
本发明所述的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂制备方法，其特征在于，在所述的第3)步骤中，将夫西地酸钠溶液于低温-40℃以下，冷冻2～10小时；一次干燥，在温度-30℃～-5℃条件下维持2～10小时，在温度-5℃～5℃条件下维持4～12小时，在温度5℃～20℃条件下维持4～12小时，真空控制范围在40Pa以下；二次干燥，在温度20℃～40℃条件下维持6～20小时。
本发明所述的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂，稳定性好，使用方便，提高了病人用药的耐受性以及医疗操作的简便性，具有很强的实用性。
本发明的制备方法，具有工艺简单，制成品稳定性好的优点。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
每1000瓶冻干制剂含有下述成分：
夫西地酸钠 125g
甘露醇 20g
精氨酸 5g
称取处方量的甘露醇和精氨酸，加入注射用水2000ml，搅拌使之溶解，溶液温度降至60℃以下，再加入处方量的夫西地酸钠，不断搅拌使之完全溶解，加入配制总量的0.5％(W/V)注射用活性炭，搅拌静置25分钟，滤过脱碳，加注射用水至全量后备用。将上述溶液用0.22μm微孔滤膜精滤至滤液澄明，半成品检验合格后，分装，灌封于1000个10ml西林瓶中，使其主药含量为125mg，经低温(-40℃)冷冻3小时、一次干燥温度-25℃4小时、0℃7小时、18℃7小时，真空控制范围30Pa以下；二次干燥温度28℃10小时，结束后，轧盖，得成品。
实施例2
每1000瓶冻干制剂含有下述成分：
夫西地酸钠 125g
甘露醇 20g
精氨酸 100g
乙二胺四乙酸二钠 1g
将上述处方的原、辅料按照实施例1的方法制备成1000瓶夫西地酸钠冻干制剂。
实施例3
每1000瓶冻干制剂含有下述成分：
夫西地酸钠 125g
甘露醇 150g
精氨酸 5g
乙二胺四乙酸二钠 1g
将上述处方的原、辅料按照实施例1的方法制备成1000瓶夫西地酸钠冻干制剂。
实施例4
每1000瓶冻干制剂含有下述成分：
夫西地酸钠 125g
甘露醇 150g
精氨酸 100g
将上述处方的原、辅料按照实施例1的方法制备成1000瓶夫西地酸钠冻干制剂。
实施例5
每1000瓶冻干制剂含有下述成分：
夫西地酸钠 500g
甘露醇 180g
精氨酸 20g
称取处方量的甘露醇和精氨酸，加入注射用水4000ml，搅拌使之溶解，溶液温度降至60℃以下，再加入处方量的夫西地酸钠，不断搅拌使之完全溶解，加入配制总量的0.5％(W/V)注射用活性炭，搅拌静置30分钟，滤过脱碳，加注射用水至全量后备用。将上述溶液用0.22μm微孔滤膜精滤至滤液澄明，半成品检验合格后，分装，灌封于1000个10ml西林瓶中，使其主药含量为500mg，经低温(-40℃)冷冻4小时、一次干燥温度-30℃5小时、-1℃6小时、10℃8小时，真空控制范围30Pa以下；二次干燥温度30℃10小时，结束后，轧盖，得成品。
实施例6
每1000瓶冻干制剂含有下述成分：
夫西地酸钠 500g
甘露醇 50g
精氨酸 5g
乙二胺四乙酸钙钠 2g
将上述处方的原、辅料按照实施例5的方法制备成1000瓶夫西地酸钠冻干制剂。
实施例7
每1000瓶冻干制剂含有下述成分：
夫西地酸钠 500g
甘露醇 50g
精氨酸 200g
乙二胺四乙酸二钠 2g
将上述处方的原、辅料按照实施例5的方法制备成1000瓶夫西地酸钠冻干制剂。
实施例8
每1000瓶冻干制剂含有下述成分：
夫西地酸钠 500g
甘露醇 300g
精氨酸 5g
乙二胺四乙酸钙钠 8g
将上述处方的原、辅料按照实施例5的方法制备成1000瓶夫西地酸钠冻干制剂。
实施例9
每1000瓶冻干制剂含有下述成分：
夫西地酸钠 500g
甘露醇 300g
精氨酸 200g
将上述处方的原、辅料按照实施例5的方法制备成1000瓶夫西地酸钠冻干制剂。
实施例10
每1000瓶冻干制剂含有下述成分：
夫西地酸钠 125g
葡萄糖 40g
精氨酸 10g
将上述处方的原、辅料按照实施例1的方法制备成1000瓶夫西地酸钠冻干制剂。
实施例11
每1000瓶冻干制剂含有下述成分：
夫西地酸钠 250g
葡萄糖 100g
精氨酸 30g
将上述处方的原、辅料按照实施例5的方法制备成1000瓶夫西地酸钠冻干制剂。
实施例12
每1000瓶冻干制剂含有下述成分：
夫西地酸钠 500g
甘露醇 200g
葡萄糖 100g
精氨酸 100g
将上述处方的原料按照实施例5的方法制备成1000瓶夫西地酸钠冻干制剂。
实施例13
每1000瓶冻干制剂含有下述成分：
夫西地酸钠 125g
葡萄糖 10g
精氨酸 5g
乙二胺四乙酸钙钠 1g
将上述处方的原料按照实施例1的方法制备成1000瓶夫西地酸钠冻干制剂
试验例：
将本发明的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂与市售的夫西地酸钠冻干粉针制剂及根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的夫西地酸钠冻干粉针制剂进行质量对比研究。研究结果如下：
高温试验
将本发明实施例1和5的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂与市售的夫西地酸钠冻干粉针制剂及根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的夫西地酸钠冻干粉针制剂分别在60℃和40℃温度下进行高温试验，分别于第5天和10天取样品检验，按重点质量指标进行检测，分别考察性状、干燥失重、有关物质及含量等项目。结果见表1、2。
表1 高温60℃试验结果
表2 高温40℃试验结果
表3 长期稳定性(6月)试验结果
上述结果可知，本发明实施例1和5的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂样品经60℃放置10天，与0天相比，性状、含量均无明显变化，有关物质有所增加，仍在合格范围内(≤3％)，并且明显好于市售样品和根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的样品；另外，根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的样品经60℃放置10天，与0天相比，性状已发生改变。上述3种样品经40℃放置10天，与0天相比，性状、含量、有关物质均无明显变化。本发明实施例1和5的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂样品长期稳定性明显好于市售样品和根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的样品，常温放置6个月，本发明样品性状、含量、有关物质均无明显变化，而市售样品和根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的样品，常温放置3月性状已发生改变，有关物质明显增多，含量下降，常温放置6月性状改变更加明显，有关物质超过国家标准，含量下降明显。由此说明，本发明的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂耐受高温的能力比市售样品和根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的样品明显提高，长期稳定性明显提高。
强光试验
将本发明实施例1、2、5、12的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂与市售的夫西地酸钠冻干粉针制剂及根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的夫西地酸钠冻干粉针制剂在4500±500Lux条件下进行强光试验，分别于第5天和10天取样品检验，按重点质量指标进行检测，分别考察性状、有关物质及含量等项目。结果见表3。
表4 光照(4500±500Lux)影响因素试验结果
从以上试验结果可知，市售样品经光照10天，与0天相比，性状发生改变，有关物质明显增加；根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的样品经光照10天，与0天相比，性状未发生改变，但含量有所下降，有关物质有所增加，增加幅度明显高于本发明的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂；本发明实施例1、2、5、12的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂，经光照10天，与0天相比，含量、有关物质和性状未发生明显改变。由此说明，本发明的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂对强光的耐受能力也比市售品及根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的样品明显提高，稳定性更好。
特殊安全性试验
刺激性试验
本发明实施例1、2、5、12的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂与市售的夫西地酸钠冻干粉针制剂及根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的夫西地酸钠冻干粉针制剂进行了刺激性试验对比研究。研究结果如下：
表5 血管刺激性试验结果
注：1～3号兔受试侧注射本发明实施例1的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂，4～6号兔受试侧注射本发明实施例2的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂，7～9号兔受试侧注射本发明实施例5的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂，10～12号兔受试侧注射本发明实施例12的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂，13～15号兔受试侧注射市售的夫西地酸钠冻干粉针制剂，16～18号兔受试侧注射根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的夫西地酸钠冻干粉针制剂；对照侧均注射同体积的0.9％氯化钠注射液，连续给药3天。
反应级0＝无变化1＝充血2＝出血3＝变性坏死
结果显示，1～12号兔耳缘静脉滴注本发明的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂无明显肉眼可见的血管刺激反应，而静脉滴注市售的夫西地酸钠冻干粉针制剂的13～15号兔和根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的夫西地酸钠冻干粉针制剂的16～18号兔均有肉眼可见的血管刺激反应。说明本发明的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂与市售的夫西地酸钠冻干粉针制剂和根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的夫西地酸钠冻干粉针制剂相比，血管刺激性明显降低。
溶血性试验
本发明实施例1、2、5、12的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂与市售的夫西地酸钠冻干粉针制剂及根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的夫西地酸钠冻干粉针制剂进行了溶血性试验对比研究。结果如下：
表6 注射用夫西地酸钠溶血性试验
| 试管编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 2％红细胞悬液 | 2.5ml | 2.5ml | 2.5ml | 2.5ml | 2.5ml | 2.5ml |
| 0.9％氯化钠 | 2.0ml | 2.1ml | 2.0ml | 2.1ml | 2.0ml | 2.1ml |
| 蒸馏水 | — | — | — | — | — | — |
| 注射用夫西地酸钠溶液 | 0.5ml | 0.4ml | 0.5ml | 0.4ml | 0.5ml | 0.4ml |
| 结果 | 未溶血未凝集 | 未溶血未凝集 | 未溶血未凝集 | 未溶血未凝集 | 未溶血未凝集 | 未溶血未凝集 |
| 试管编号 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| 2％红细胞悬液 | 2.5ml | 2.5ml | 2.5ml | 2.5ml | 2.5ml | 2.5ml |
| 0.9％氯化钠 | 2.0ml | 2.1ml | 2.2ml | 2.0ml | 2.1ml | 2.2ml |
| 蒸馏水 | — | — | — | — | — | — |
| 注射用夫西地酸钠溶液 | 0.5ml | 0.4ml | 0.3ml | 0.5ml | 0.4ml | 0.3ml |
| 结果 | 未溶血未凝集 | 未溶血未凝集 | 轻微溶血未凝集 | 未溶血未凝集 | 轻微溶血未凝集 | 轻微溶血未凝集 |
注：1、2号管为本发明实施例1的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂，3、4号管为本发明实施例2的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂，5、6号管为本发明实施例5的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂，7、8号管为本发明实施例12的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂，9、10号管为市售的夫西地酸钠冻干粉针制剂，11、12号管为根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的夫西地酸钠冻干粉针制剂。
结果显示，1～8号管均无溶血现象发生，振摇后红细胞可分散，表明无凝聚现象，而9～12号管中，有轻微溶血现象发生。说明本发明的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂溶血检查优于市售的夫西地酸钠冻干粉针制剂及根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的夫西地酸钠冻干粉针制剂。
综上所述，本发明的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂安全性评价结果明显好于市售的夫西地酸钠冻干粉针制剂及根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的夫西地酸钠冻干粉针制剂。
临床配伍试验
按照注射用夫西地酸钠说明书用法用量的要求，考察了本发明实施例1和5的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂及根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的夫西地酸钠冻干粉针制剂在常温放置2日及放置60日，对不同pH值的0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液配伍的稳定性。研究结果见以下各表。
表7 常温放置2日本发明实施例1样品与0.9％氯化钠注射液(250ml)配伍试验
表8 常温放置2日本发明样品实施例1与5％葡萄糖注射液(250ml)配伍试验
表9 常温放置2日CN1817340A专利样品与0.9％氯化钠注射液(250ml)配伍试验
表10 常温放置2日CN1817340A专利样品与5％葡萄糖注射液(250ml)配伍试验
由上述试验结果可知，常温放置2日本发明实施例1的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂临床配伍的静脉输注液，性状均为无色澄明液体，无可见异物，含量、有关物质均无明显变化，而根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的夫西地酸钠冻干粉针制剂有关物质有明显增加。
表11 常温放置2日本发明实施例5样品与0.9％氯化钠注射液(500ml)配伍试验
表12 常温放置2日本发明样品实施例5与5％葡萄糖注射液(500ml)配伍试验
表9 常温放置2日CN1817340A专利样品与0.9％氯化钠注射液(500ml)配伍试验
表10 常温放置2日CN1817340A专利样品与5％葡萄糖注射液(500ml)配伍试验
由上述试验结果可知，常温放置2日本发明实施例5的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂临床配伍的静脉输注液，性状均为无色澄明液体，无可见异物，含量、有关物质均无明显变化，而根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的夫西地酸钠冻干粉针制剂有关物质有明显增加。
表11 常温放置60日三种样品与0.9％氯化钠注射液(250ml)配伍试验
表11 常温放置60日三种样品与5％葡萄糖注射液(250ml)配伍试验
由上述试验结果可知，常温放置60日，本发明实施例1和5的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂临床配伍的静脉输注液，性状均为无色澄明液体，无可见异物，含量、有关物质均无明显变化，24小时内滴注速度无明显变化；而根据中国专利CN1817340A公开的处方制得的夫西地酸钠冻干粉针制剂临床配伍的静脉输注液，出现乳光，24小时后产生絮状沉淀，造成24小时内滴注速度明显减慢，可见其质量稳定性存在问题。由此可见本发明的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂可以满足临床静脉滴注的要求，且质量稳定性显著提高，患者顺应性更好。
Claims (11)
1.一种含有夫西地酸钠的药物组合物，其特征在于该组合物含有下列组分：夫西地酸钠、赋形剂、稳定剂/pH调节剂，该药物组合物为注射用冻干制剂；其中夫西地酸钠、赋形剂、稳定剂/pH调节剂的重量比为25～100：2～100：1～50。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中赋形剂选自葡萄糖、甘露醇、乳糖、果糖中的一种或它们的混合物。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中稳定剂/pH调节剂选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、胱氨酸、乙二醇胺、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠中的一种或它们的混合物。
4.根据权利要求1～3中任意一项的药物组合物，其中赋形剂是甘露醇和/或葡萄糖。
5.根据权利要求1～4中任意一项的药物组合物，其中稳定剂/pH调节剂选自精氨酸、乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸钙钠中的一种或其混合物。
6.
6.根据权利要求1～5的药物组合物，其中夫西地酸钠、甘露醇和/或葡萄糖、精氨酸和乙二胺四乙酸二钠和/或乙二胺四乙酸钙钠的重量比为25～100:2～100:1～50。
7.根据权利要求1～6中任意一项的药物组合物，其特征在于，每单位剂量药物组合物含有夫西地酸钠125～500mg、甘露醇和/或葡萄糖30～500mg、精氨酸5～240mg、乙二胺四乙酸二钠和/或乙二胺四乙酸钙钠0～10mg。
8.根据权利要求7的药物组合物，其特征在于，每单位剂量的药物组合物中含有夫西地酸钠125mg、250mg或500mg。
9.根据权利要求8的药物组合物，其特征在于，夫西地酸钠、甘露醇、精氨酸的重量比为25：9：1。
10.根据权利要求1～9中任意一项的药物组合物，其特征在于该药物组合物的pH值为7.5～9.0。
11.根据权利要求1～10中任意一项的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：以注射用水为溶剂，将夫西地酸钠、赋形剂、稳定剂/pH调节剂制成澄清透明溶液，滤过分装，通过冷冻升华干燥制成符合注射剂要求的冻干制剂。
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Legal Events
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Assignee: Chengdu Easton Pharmaceutical Co.,Ltd. Assignor: SICHUAN SUNHEAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Contract record no.: 2010510000132 Denomination of invention: Fusidate sodium composition and preparation of its freeze-drying preparations Granted publication date: 20090624 License type: Exclusive License Open date: 20080917 Record date: 20101206 |
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Assignee: Chengdu Easton Pharmaceutical Co.,Ltd. Assignor: SICHUAN SUNHEAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Contract record no.: 2010510000132 Date of cancellation: 20110503 |
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Application publication date: 20080917 Assignee: Chengdu Easton Pharmaceutical Co.,Ltd. Assignor: SICHUAN SUNHEAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Contract record no.: 2014510000007 Denomination of invention: Fusidate sodium composition and preparation of its freeze-drying preparations Granted publication date: 20090624 License type: Exclusive License Record date: 20140226 |
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Denomination of invention: Sodium fusidic acid composition and its freeze-dried preparation method Effective date of registration: 20220629 Granted publication date: 20090624 Pledgee: Bank of China Limited Chengdu pilot Free Trade Zone Branch Pledgor: SICHUAN SUNHEAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2022510000178 |
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Addressee: SICHUAN SUNHEAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Document name: Deemed not to have provided notice |
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Date of cancellation: 20230912 Granted publication date: 20090624 Pledgee: Bank of China Limited Chengdu pilot Free Trade Zone Branch Pledgor: SICHUAN SUNHEAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2022510000178 |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20231011 Address after: No. 265, Zone B, 2nd Floor, Building 3, No. 23 Chaoqian Road, Science and Technology Park, Changping District, Beijing 102200 Patentee after: Beijing Xinnuo Kangqiao Pharmaceutical Research Co.,Ltd. Address before: 611731 No. 8 Xiyuan Avenue, Chengdu High-tech Zone, Sichuan Province Patentee before: Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co.,Ltd. Effective date of registration: 20231011 Address after: 611731 No. 8 Xiyuan Avenue, Chengdu High-tech Zone, Sichuan Province Patentee after: Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co.,Ltd. Address before: 6, building 1, No. 610041, south two, Ke garden, Chengdu hi tech Zone, Sichuan, Patentee before: SICHUAN SUNHEAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
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Addressee: Mei Qianchun Document name: Notification of Qualified Procedures |
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