CN1961888B - 黄芩提取物冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种黄芩提取物冻干粉针剂。它以黄芩提取物单体为原料，配以碱性助溶剂、酰胺类助溶剂、抗氧剂，解决了黄芩素在水中难溶和在碱性水溶液中不稳定的问题，从而解决了难以制备稳定的注射用黄芩素、注射用黄芩苷以及注射用黄芩素与黄芩苷混合物冻干粉针的问题。本发明还提供了一种工艺简单、适宜生产的黄芩提取物冻干粉针的生产工艺。

Description

黄芩提取物冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地说是从黄芩中提取的黄芩提取物冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

中药黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)系唇形科植物黄芩的根，具有清热燥湿，泻火解毒、止血安胎等功效。

黄芩素(Baicalein)、黄芩苷(Baicalin)是从黄芩干燥根部提取的提取物，具有确切的化学结构，其结构式为：

R＝H  黄芩素

R＝葡糖醛酸  黄芩苷

近年的研究发现，这两个黄芩提取物具有抗菌、抗病毒等作用，特别是黄芩素更具有保肝利胆利尿、清除自由基及抗氧化作用、抗凝血和抗血栓形成、抑制胰酶活性和对生物膜的作用、抗癌、对平滑肌的双重调节作用、降血压作用、抑制粘附分子的表达等药理作用。

黄芩苷多年来以片剂及水针剂的剂型用于临床，没有冻干粉针剂的生产使用。而黄芩素因不溶于水、而且在碱性溶液中不稳定等原因，一直无法制成注射剂。

众所周知，片剂口服后需经胃肠吸收后起效，起效时间长，吸收也不完全，不能用于急症治疗，而中药水针剂，由于中药提纯受到限制，成分复杂，在存放时易出现氧化沉淀以及颜色改变、pH值下降等质量问题，更严重的是影响药物的安全性，从而影响治疗，有时也会造成一些医疗事故。

发明内容

本发明的目的在于克服现有中药制剂技术中存在的不足，提供一种黄芩提取物的新剂型，也就是说本发明解决了黄芩提取物无法制成注射剂的问题。

本发明提供了一种可静脉直接给药、质量稳定、安全、药物作用迅速的药物剂型，即黄芩提取物的冻干粉针剂，同时也提供了一种可在工业上大批量生产冻干粉针剂的制备工艺。

本发明公开了一种黄芩提取物冻干粉针剂，包括以下组份(重量百分比)：

黄芩提取物        10-30％；

碱性助溶剂        35-70％；

酰胺类助溶剂      10-40％；

抗氧剂            1-20％。

优选的重量百分比如下：

黄芩提取物        15-26％；

碱性助溶剂        35-60％；

酰胺类助溶剂      15-30％；

抗氧剂            8-15％。

其中所说的黄芩提取物为黄芩素单体、黄芩苷单体或两者的混合物。为了符合药用的要求，所说的黄芩素单体、黄芩苷单体的纯度均在85％以上，二者混合物的组分总含量也在85％以上。

其中所说的黄芩素与黄芩苷混合物的重量百分比为1∶0.6-1.8，以1∶1为佳。

为了更好地符合药用要求，其中所说的碱性助溶剂、酰胺类助溶剂、抗氧剂均应选择符合注射用要求的，并且以适宜冻干为佳。

其中的抗氧剂应该选用水溶性的。

其中所说的碱性助溶剂可以选自碳酸钠、精氨酸、碳酸胍、葡甲胺，优选葡甲胺。

其中所说的酰胺类助溶剂可以选自烟酰胺、乙酰胺、苯甲酰胺、N-(2-羟乙基)龙胆酰胺等，优选烟酰胺。

其中所说的水溶性抗氧剂可以选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠等，优选抗坏血酸。

前面提到的碱性类助溶剂、酰胺类助溶剂、抗氧剂均可单独选用也可一种以上混合使用。

黄芩素不溶于水，虽然可溶于碱性水溶液，但又因其芳环上存在邻三酚羟基，如不采取特殊的措施，碱性条件下会很快被氧化为醌类物质，最终失去药用价值。这些都将给其作为药品的生产和使用带来了巨大的障碍。发明人经过多次试验，首先确定了以碱性助溶剂增加其溶解度，并以抗氧剂防止其氧化，但稳定性依然不够理想，达不到注射剂的稳定性要求。考虑到其稳定性差的根源是邻三酚羟基，又考虑到酰胺类化合物易与酚羟基形成氢键，可能对黄芩素的邻三酚羟基具有保护作用，于是又在处方中加入了酰胺类的注射用助溶剂，结果令人非常满意。酰胺类助溶剂的加入，一方面可以大大减少碱性助溶剂的用量，从而相对降低了溶液的碱性，更适宜于药用；另一方面由于其结构上有与黄芩素可形成相对较松散结合的基团，可能对黄芩素有保护作用。但如果只加酰胺类助溶剂而不加入碱性助溶剂，黄芩素的溶解度增加极小，达不到药用的要求。若不加入抗氧剂，在配置溶液的过程中，残留在注射用水中的氧和空气中的氧会影响黄芩素的稳定性。

经高效液相检测结果显示，冻干成品配成的注射液中的黄芩素在4个小时内稳定，且辅料对其结构没有影响，完全达到了注射剂的要求。且其冻干成品在40℃、60℃及光照的条件下存放10天，黄芩素含量不会下降。经试验证明，黄芩素、黄芩苷、黄芩素与黄芩苷一定比例的组合在上述辅料组成处方中均有很好的溶解性和稳定性。因此，该处方组合周全合理，它不仅可以制得质量稳定的黄芩苷冻干粉针剂，而且因为它既提高了黄芩素的溶解性，又增加了稳定性，黄芩素在水中不溶和在碱性水溶液中不稳定的问题得到了很好的解决，难以制成注射用黄芩素、注射用黄芩素黄芩苷混合物冻干粉针的问题得以完美解决。

为了使冻干粉针的外观更美观，可以添加适量的赋形剂，比如甘露醇、葡聚糖、肌醇、葡萄糖、甘氨酸、右旋糖酐。另外，为防止金属离子的催化氧化，可添加适量金属离子络合剂，如，乙二胺四乙酸二钠。

本发明还提供了一种制备黄芩提取物冻干粉针剂的方法，包括以下步骤：

a)将注射用酰胺类助溶剂和抗氧剂混合后溶于除过氧的注射用水中，制成溶液；

b)将黄芩提取物加入到上述溶液中，搅拌，使成混悬液；

c)搅拌下，加入碱性助溶剂溶液，使黄芩提取物全部溶解；

d)除热原，过滤，滤液分装冻干。

以下详细说明本发明的制备方法：

为了使黄芩素不在没有受到保护的情况下或在碱性条件下被破坏，须先将其加入到有酰胺类助溶剂和抗氧剂存在的溶液中形成混悬液，再加入碱性助溶剂令其溶解。在注射用水(超声波处理或加热除氧)内加入酰胺类助溶剂，如烟酰胺、乙酰胺，苯甲酰胺，N-(2-羟乙基)龙胆酰胺等，但以烟酰胺为佳，加入抗氧剂，如抗坏血酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠等，但以抗坏血酸为佳，加入适量的注射用黄芩提取物，搅拌，成混悬液。再加入碱性助溶剂的溶液(以除过氧的注射用水配制)，如碳酸钠、精氨酸、碳酸胍、葡甲胺溶液，但以葡甲胺为佳溶液，搅拌，时间为10-30分钟，使之全部溶解，调pH至8.0-11.0，如果碱性过强，除了对黄芩提取物有效成份结构有影响，对于人体药用也有一定的影响，而且在生产上对玻璃瓶有腐蚀影响。以上所述及的助溶剂、抗氧剂分别可单独选用也可一种以上混合使用。加除过氧的注射用水至全量。加入溶液重量0.05-1.0％针用活性碳，在20-60℃温度下边加热边搅拌10-50分钟。采用活性碳来吸附热原是有效的方法，但活性碳对黄芩提取物有吸附作用，因此要控制一定的比例，量过低吸附热原达不到要求，量过高对黄芩提取物吸附过高，经多次试验，活性碳的使用量控制在0.05-1.0％比较合适。然后用孔径为0.22微米的微孔滤膜过滤。除去热源及微小颗粒，滤液在无菌条件下灌装于10-20毫升瓶中，每支装量为2.0-4.0毫升，真空冷冻干燥机真空冻干，压盖包装即得到黄芩提取物冻干粉针剂。为了使冻干粉针的外观更美观，还可以添加适量的改善外观的赋形剂。为防止金属离子的催化氧化，可添加适量金属离子络合剂。

经检验，用本发明的制备工艺制备的黄芩提取物冻干粉针剂的各项指标均符合要求。

本发明所提供的黄芩提取物冻干粉针剂有效成份纯度高、疗效确切，可用于静脉给药。并且还具有稳定性好，质量稳定，其pH值、颜色、澄明度不发生改变，便于保管、存放和运输等优点。

具体实施方式

实施例1：

注射用水加热除氧，取葡甲胺220g溶于2000ml除过氧的注射用水中制成葡甲胺溶液，取烟酰胺100g与抗坏血酸50g共同溶于4000ml除过氧的注射用水中并加入黄芩素80g制成混悬液，再将2000ml葡甲胺溶液在搅拌下缓缓加入到上述4000ml混悬液中，继续搅拌使黄芩素全部溶解，加入填充剂甘露醇6g，然后加入液体总重量0.3％的针用活性炭，室温下搅拌25分钟，用4号砂芯棒过滤后，用0.22μф300mm无菌膜加压过滤，预测含量及热原合格后，无菌分装于10ml西林瓶中，每瓶分装约3ml，冷冻干燥，制成成品1700瓶(过滤分装过程中有损耗)，每瓶规格为含黄芩素33mg(活性炭对黄芩素有吸附)。

实施例2：

注射用水超声波除氧，取精氨酸300g溶于1000ml除过氧的注射用水中制成精氨酸溶液，取烟酰胺80g抗坏血酸钠40g共同溶于2000ml除过氧的注射用水中并加入黄芩素40g和黄芩苷40g制成混悬液，再将1000ml精氨酸溶液在搅拌下缓缓加入到上述2000ml混悬液中，继续搅拌使黄芩素和黄芩苷全部溶解，然后加入液体总重量0.3％的针用活性炭，室温下搅拌25分钟，用4号砂芯棒过滤后，用0.22μф300mm无菌膜加压过滤，预测含量及热原合格后，无菌分装于10ml西林瓶中，每瓶分装约3ml，冷冻干燥，制成成品840瓶(过滤分装过程中有损耗)，每瓶规格为含黄芩素33mg和黄芩苷33mg(活性炭对黄芩素有吸附)。

实施例3：

注射用水加热除氧，取葡甲胺110g溶于1000ml除过氧的注射用水中制成葡甲胺溶液，取乙酰胺80g与亚硫酸氢钠40g共同溶于2000ml除过氧的注射用水中并加入黄芩苷80g制成混悬液，再将1000ml葡甲胺溶液在搅拌下缓缓加入到上述2000ml混悬液中，继续搅拌使黄芩苷全部溶解，然后加入液体总重量0.3％的针用活性炭，室温下搅拌25分钟，用4号砂芯棒过滤后，用0.22μф300mm无菌膜加压过滤，预测含量及热原合格后，无菌分装于10ml西林瓶中，每瓶分装约3ml，冷冻干燥，制成成品850瓶(过滤分装过程中有损耗)，每瓶规格为含黄芩苷66mg(活性炭对黄芩素有吸附)。

实施例4：

注射用水加热除氧，取葡甲胺220g与改善外观的赋形剂甘露醇630g，溶于4000ml除过氧的注射用水中制成溶液，取烟酰胺100g与抗坏血酸50g及乙二胺四乙酸二钠1.5g共同溶于2000ml除过氧的注射用水中并加入黄芩素80g制成混悬液，再将4000ml葡甲胺溶液在搅拌下缓缓加入到上述2000ml混悬液中，继续搅拌使黄芩素全部溶解，然后加入液体总重量0.3％的针用活性炭，室温下搅拌25分钟，用4号砂芯棒过滤后，用0.22μф300mm无菌膜加压过滤，预测含量及热原合格后，无菌分装于10ml西林瓶中，每瓶分装约3ml，冷冻干燥，制成成品1700瓶(过滤分装过程中有损耗)，每瓶规格为含黄芩素33mg(活性炭对黄芩素有吸附)。

Claims (10)

1.一种黄芩提取物冻干粉针剂，以重量百分比计，包括以下组份：

黄芩提取物        10-30％；

碱性助溶剂        35-70％；

酰胺类助溶剂      10-40％；

抗氧剂            1-20％；

其中所述的黄芩提取物为黄芩素或/和黄芩苷；

其中所述的碱性助溶剂为碳酸钠、精氨酸、碳酸胍、葡甲胺中的一种或多种；所述的酰胺类助溶剂为烟酰胺、乙酰胺、苯甲酰胺、N-(2-羟基)龙胆酰胺的一种或多种；所述的抗氧剂为抗坏血酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的黄芩提取物冻干粉针剂，其特征是所述的组份重量百分比如下：

黄芩提取物        15-26％；

碱性助溶剂        35-60％；

酰胺类助溶剂      15-30％；

抗氧剂            8-15％。

3.根据权利要求1所述的黄芩提取物冻干粉针剂，其特征是所述的黄芩提取物为黄芩素。

4.根据权利要求1所述的黄芩提取物冻干粉针剂，其特征是所述的黄芩提取物为黄芩苷。

5.根据权利要求1所述的黄芩提取物冻干粉针剂，其特征是所述的黄芩提取物为黄芩素与黄芩苷的混合物。

6.根据权利要求5所述的黄芩提取物冻干粉针剂，其特征是所述的黄芩素与黄芩苷的重量百分比为1∶0.6-1.8。

7.根据权利要求5或6所述的黄芩提取物冻干粉针剂，其特征是所述的黄芩素与黄芩苷的重量百分比为1∶1。

8.根据权利要求1所述的黄芩提取物冻干粉针剂，其特征是所述的碱性助溶剂为碳酸钠、精氨酸、碳酸胍、葡甲胺中的一种或多种；所述的酰胺类助溶剂为烟酰胺、乙酰胺、苯甲酰胺、N-(2-羟基)龙胆酰胺的一种或多种；所述的抗氧剂为抗坏血酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠的一种或多种。

9.根据权利要求8所述的黄芩提取物冻干粉针剂，其特征是所述的碱性助溶剂为葡甲胺；所述的酰胺类溶剂为烟酰胺；所述的抗氧剂为抗坏血酸。

10.一种制备如权利要求1所述的黄芩提取物冻干粉针剂的方法，包括以下步骤：

a)将酰胺类助溶剂和抗氧剂混合后溶于除过氧的注射用水中，制成溶液；

b)将黄芩提取物加入到上述溶液中，搅拌，使之成混悬液；

c)搅拌下，加入碱性助溶剂溶液，使黄芩提取物全部溶解；

d)除热原，过滤，滤液分装冻干。