CN102391192A - 莽草酸川芎嗪的制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及川芎嗪的一离子对化合物及其复合物，包括莽草酸川芎嗪盐及其制备方法及用途。本发明提供具有结构式（Ⅰ）的离子对化合物，a的取值范围为0.1~10，优选a=1或2。本发明莽草酸川芎嗪盐化合物具有川芎嗪的药理作用，也具有莽草酸的药理作用，两种不同的药理作用对于缺血性心、脑血管疾病的治疗，具有良好的协同增效的药理作用。

Description

莽草酸川芎嗪的制备方法及用途

技术领域

本发明属于医药领域，涉及川芎嗪与一种药用酸的复盐化合物及其制备方法，特别是增加川芎嗪脂溶性的离子对化合物；而且莽草酸这种药用酸与川芎嗪具有协同增效的药理作用。

背景技术

川芎嗪是从中药川芎中分离的一种生物碱，即四甲基吡嗪。化学名为2, 3, 5, 6四甲基吡嗪，分子式C₈H₁₂N₂，结构式：

无色针状结晶，具有特殊异臭，有吸湿性，易升华。存在于伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort根茎、姜科植物温莪术（郁金）Curcuma aromatica Salisb根茎、大戟科植物痛风麻疯树Jatropha podagrica Hook茎，现由人工合成。为治疗血栓等疾病的一种新型药物。有对抗肾上腺素和氯化钾引起家兔离体动脉收缩的作用，能明显增加冠脉流量，降低动脉压及冠脉阻力；有增进微循环的作用；能抑制ADP诱导的家兔体外血小板聚集，对大鼠静脉分路血栓有抑制作用；有神经节阻断和降压作用，并有抗菌作用，对革兰氏阳性菌有效而对革兰氏阴性菌无效。临床用于治疗缺血性脑血管病（包括脑血栓形成、脑栓塞等）和冠心病心绞痛取得较肯定的疗效。具有抗血小板聚集、扩张小动脉、改善微循环、脑循环等作用，用于缺血性脑血管病，如：脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞及其他缺血性血管疾病如冠心病，脉管炎脑栓塞引起的脑梗死等。药物应用中常用其磷酸盐或盐酸盐，如磷酸川芎嗪胶囊，盐酸川芎嗪注射液。 

缺血性心、脑血管疾病的发病机理复杂多样，绝大部份缺血性心、脑血管疾病是由于血管栓塞而引起的，研究发现心脑血管缺血、缺氧造成的一系列缺血性连锁反应，是导致心、脑损害的中心环节，称之为缺血瀑布。因此，迅速溶栓复流是心、脑组织梗死急性期治疗成功的前提和基础，而抵抗缺血造成的多种代谢紊乱和再灌流所造成的自由基损伤，则是治疗成功的基本保证，两个治疗环节相辅相成，缺一不可。没有溶栓复流，即使用最有效的脑保护方法和药物，最终也不能挽救持续缺血的心、脑组织；而单靠溶栓复流，没有针对缺血期的可靠心、脑血管保护，则无法扩大复流治疗时间窗，也不可能抵抗缺血造成的多种代谢紊乱和再灌流损伤。因此，缺血性心、脑血管疾病的治疗不仅需要快速改善其缺血状态，还应当及时保护心脑组织，以恢复心脑功能、提高预后效果、降低致残致死率。

鉴于川芎嗪是碱性化合物，以及其对缺血性心、脑血管疾病良好的复流作用，中国药典2010版有收载，疗效确切；本发明的目的是提供川芎嗪与药用酸的复盐化合物及其制备方法，而且这种药用酸与川芎嗪具有协同增效的药理作用，尤其具有保护心脑组织的药理作用。为了达到上述目的，本发明所选用的酸性化合物是莽草酸，呈碱性的川芎嗪形成复盐，本发明的川芎嗪的复盐化合物是莽草酸川芎嗪盐。

莽草酸(Shikimic Acid)存在于木兰科植物八角(Illicium verum Hook.f.)的干燥成熟果实。化学名为3,4,5-三羟基-1-环己烯-1-羧酸 。分子式C₇H₁₀O₅，结构式：

白色精细粉末,易溶于水，在水中的溶解度为18g/100ml，难溶于氯仿、苯和石油醚。熔点185℃～191℃，旋光度-180°，气味辛酸。 莽草酸通过影响花生四烯酸代谢，抑制血小板聚集，抑制动、静脉血栓及脑血栓形成。本发明莽草酸川芎嗪复盐的分子结构式如下:

          

分子式为: C₈H₁₂N₂. a C₇H₁₀O₅，其中a是与川芎嗪成盐的莽草酸的分子数，亦即莽草酸川芎嗪复盐中两个活性中心莽草酸与川芎嗪的摩尔数之比，a的取值范围为0.1~10, a值可以是小数，也可以是整数，在制备时，控制莽草酸和川芎嗪的投料反应量，可控制a值不同，制得不同成盐比例的莽草酸川芎嗪盐。特别的，优选莽草酸与川芎嗪以1:1或2:1的分子数配比成盐，即a=1或2时的成盐形式，这时其分子结构式如下:

 本发明提供了川芎嗪的复盐化合物，是利用川芎嗪的碱性基团与莽草酸的酸性基团之间进行酸碱成盐反应而形成的复盐化合物，其制备方法是将川芎嗪与莽草酸在合适的溶剂中充分混合，使川芎嗪与莽草酸在溶液环境中接触而形成复盐，再将溶剂通过蒸发、过滤、烘干或冷冻干燥等方法而除去，即得到固体形态的莽草酸川芎嗪盐。制备时，调控川芎嗪与莽草酸的投料反应量，可制得不同成盐比例的复盐。

.   本发明所用反应溶剂包括乙醇、异丙醇、叔丁醇和甲苯。

另外，莽草酸川芎嗪盐在成盐制备过程中，为了保持特有的晶体结构，有些可能会含有结晶水，因此，本发明川芎嗪的复盐还包括其结晶水合物。

本发明莽草酸川芎嗪盐，采用恰当的药用辅料和制备方法，可以制成任何药物上可以接受的药物剂型，例如注射使用的粉针剂、注

射液;口服用的片剂、口服液、颗粒剂，缓释或速释制剂等等。

 本发明莽草酸川芎嗪盐化合物具有川芎嗪的抗血小板聚集、扩张小动脉、改善微循环、脑循环及活血化淤等药理作用，也具有莽草酸的抑制血小板聚集，抑制动、静脉血栓及脑血栓形成等药理作用，两种不同的药理作用对于缺血性心、脑血管疾病的治疗不仅能快速改善其缺血状态，还能及时保护心脑组织，以恢复心脑功能、提高预后效果、降低致残致死率，具有良好的协同增效的药理作用。

发明内容

通过下面的实施例来对本发明莽草酸川芎嗪盐做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。

实施例1.莽草酸川芎嗪离子对化合物 (1:1)的制备

往1000mL的三颈烧瓶中加入川芎嗪40.0 g(0. 233 mo1)和莽草酸43.20g (0. 023 mo1)，用350-400 mL无水乙醇加热至完全溶解，加热回流反应2-3 h，加入适量活性炭，搅拌回流 0.5 h，趁热过滤，浓缩，逐渐降至室温，冷却结晶，过滤，干燥， 得1:1的莽草酸川芎嗪复盐，分子式C₈H₁₂N₂. C₇H₁₀O₅，呈白色结晶粉末，收率约93.5%。

 

实施例2:注射用莽草酸川芎嗪冻干粉针剂

    处方: 莽草酸川芎嗪                50 g

             吐温-80                        3 g

             乙醇                         200 mL

甘露醇                      100 g

             磷酸盐缓冲剂                适量

          注射用水                    2000 mL

 取以上处方量的莽草酸川芎嗪用乙醇200ml溶解加吐温-80和适量注射用水溶解，再加入处方量的甘露醇，充分溶解后用磷酸盐缓冲剂调节pH=6~8，再加入针用活性炭吸附热原，滤除针用活性炭后，精滤，检测含量合格后，将滤液分装入1000支西林瓶中，按冻干粉针剂制备工艺进行冷冻干燥，即可制备成1000瓶注射用莽草酸川芎嗪冻干粉针剂，每瓶含莽草酸川芎嗪50 mg。

实施例3: 莽草酸川芎嗪注射液

处方: 莽草酸川芎嗪                    50 g

        吐温80                             3 g

        乙醇                             300 mL

        磷酸盐缓冲剂                   适量

注射用水加至                   2000 mL

取以上处方量的莽草酸川芎嗪、吐温80、乙醇用适量注射用水混合后充分溶解，再加入针用活性炭吸附热原，滤除针用活性炭后，加注射用水至2000 mL，精滤，检测含量合格后，将滤液分装入1000支安瓿瓶每瓶注射液2 mL，熔封瓶口，121℃灭菌10 min，即得。

实施例4. 莽草酸川芎嗪胶囊

    处方: 莽草酸川芎嗪             50 g

微晶纤维素               100 g

乳糖                         80 g

交联羧甲基纤维素钠       5 g

3%HPMC                适量

硬脂酸镁                 3 g

将上述处方量的固体物料粉碎后过80目筛，混合均匀后用3%HPMC制成软材，用20目筛制粒后烘干，整粒，分装至1000粒空心胶囊中，即得每粒含50 mg莽草酸川芎嗪的胶囊制剂。

实施例5. 莽草酸川芎嗪片

    处方: 莽草酸川芎嗪              50 g

微晶纤维素               100 g

乳糖                         80 g

交联羧甲基纤维素钠       5 g

3%HPMC                适量

硬脂酸镁                 3 g

将莽草酸川芎嗪、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠粉碎后过80目筛，混合均匀后用3%HPMC制成软材，用20目筛制粒后烘干，整粒，后加入硬脂酸镁混匀，压制成1000片，即得莽草酸川芎嗪片，每片含莽草酸川芎嗪50mg。

实施例6. 莽草酸川芎嗪缓释片

莽草酸川芎嗪                            50 g

羟丙基甲基纤维素                        20 g

微晶纤维素                              30g

3%HPMC                               适量

乳糖                                    15g

硬脂酸镁                                 3 g

将莽草酸川芎嗪、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖粉碎后过80目筛，混合均匀后用3%HPMC水溶液制成软材，用20目筛制粒后烘干，整粒，后加入硬脂酸镁混匀，压制成1000片，即得莽草酸川芎嗪缓释片，每片含莽草酸川芎嗪50 mg。

Claims (8)

1.莽草酸川芎嗪的离子对化合物、复合物及其制剂的制备方法和用途。

2.根据权利要求1所述的莽草酸川芎嗪盐，其特征是具有以下分子结构式：

                                                                

其中a是与川芎嗪成盐的莽草酸的分子数，a的取值范围为0.1~10，优选a=1或2。

3.根据权利要求2中所述的川芎嗪的复盐，其制备方法是将川芎嗪与莽草酸在一定量的溶剂中充分混合，使川芎嗪与莽草酸在溶液中形成复盐，再将溶剂除去。

4.根据权利要求3中所述，反应溶剂包括乙醇、异丙醇、叔丁醇和甲苯。

5.根据权利要求2中所述，莽草酸川芎嗪盐还包括其结晶水合物。

6.根据权利要求2所述的莽草酸川芎嗪的的离子对化合物、复盐，其特征是采用恰当的药用辅料和制备方法，可制成任何药物上可以接受的药物剂型。

7.根据权利要求1至权利要求5，权利要求6所述的莽草酸川芎嗪的离子对化合物、复合物的制剂，具体是指权利要求2、5所述的莽草酸川芎嗪的离子对化合物及水合物、复合物的具体品种的制剂，剂型包括供口服用的片剂、分散片、胶囊剂，口服液、颗粒剂，缓释或速释制剂、供注射用的注射液、粉针剂等。

8.根据权利要求1至权利要求5，所述的莽草酸川芎嗪药物盐及其制剂，有川芎嗪的抗血小板聚集、扩张小动脉、改善微循环、脑循环及活血化淤等药理作用，也具有莽草酸的抑制血小板聚集，抑制动、静脉血栓及脑血栓形成等药理作用，用于缺血性心、脑血管疾病的治疗。