CN104758273A - 一种尿素微囊制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，涉及脱水利尿药物尿素的一种制剂，具体涉及一种尿素微囊制剂及其制备方法。本发明以主药尿素为囊心物，加入囊材制成尿素微囊，然后将尿素微囊和其他辅料混合均匀，按常规技术制备成尿素微囊制剂。本发明能够显著地提高尿素的稳定性，更适合工业化大生产。按照本发明生产的制剂能够使药物在体内平稳快速释放，更好的发挥尿素脱水利尿的作用。同时能够掩盖尿素的异味，增加了患者的依从性。

Description

一种尿素微囊制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，涉及脱水利尿药物尿素的一种制剂，具体涉及一种尿素微囊制剂及其制备方法。

技术背景

脑水肿是指脑内水分增加、导致脑容积增大的病理现象，是脑组织对各种致病因素的反应。如果不能及时诊断和处理，脑水肿加重，或由局限性发展为弥漫性，将对脑产生严重危害，形成不可逆性的继发性病理改变，发生脑死亡。这种结局，是脑组织普遍性受损害及脑疝继发脑干严重损害所致。

脑水肿的程度和持续时间，对疾病的转归和预后具有重大的影响，应当作及时有效的治疗处理。传统上用于治疗脑水肿的药物通常为甘露醇等渗透性利尿药。但是这类药物不但用量大，需要快速静脉点滴，而且由于增加循环血量而使心脏负荷增大，对心功能不良的病人极为不利。另外，临床使用的甘露醇为过饱和溶液，常温下即可析出结晶，进入人体后会在肾脏内形成微晶，堵塞肾小管造成肾功能损害。因此，使用甘露醇时必须要溶解结晶，从而增大了医护人员的劳动强度。由于上述缺陷使得了甘露醇的临床应用受到了极大的限制，需要寻求替代甘露醇的颅内压药物。

尿素分子量60，其1.63％水溶液为等渗溶液。临床用30％高渗溶液作为脱水剂。由经肾小球滤过后，约50％从肾小管中再吸收，其余50％留在肾小管内。如给予足够剂量，可在肾小管内产生高渗压而有利尿作用。

尿素作为脱水利尿药，主要用于降低颅内压治疗脑水肿，降低眼内压治疗青光眼。这是由于静脉滴注高渗尿素溶液后，血浆渗透压高，组织脱水之故。该药脱水作用迅速，15-30分钟起作用，可维持3-6小时。可明显改善颅内高压症状。但由于尿素能逐渐穿透血脑屏障而进入脑脊液及脑组织中，带入水分，固有“反跳”现象，颅内压回升，脑脊液压力甚至可超过治疗前水平。所以再注射该药后，须加用其他脱水利尿药物。由于尿素的副作用(用药后常继发脑体积增大和颅内压反跳性回升)以及尿素性质的不稳定，大大限制了尿素的医学应用，临床上一般不选择单用尿素。

微囊是利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜，将固体或液体药物作为囊心物包裹而成的贮库型微型胶囊。将药物微囊化有很多优势，主要表现为：①提高药物的稳定性；②使药物具有缓释或控释性能，靶向性；③掩盖药物的不良气味及口味；④防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激；⑤避免复方制剂中某些药物的配伍禁忌或有利于复方药物的配伍；⑥使液态药物固体化，便于贮存或再制成各种剂型等。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种尿素微囊制剂。按照本发明生产的制剂能够使药物在体内平稳快速释放，更好的发挥尿素脱水利尿的作用。同时，能够掩盖尿素的异味，增加患者的依从性。

本发明提供一种尿素微囊制剂，它由主药尿素、囊材和其它辅料组成,重量百分比如下：

尿素30～50％；

囊材40～60％；

其他辅料10～30％。

其中，所述微囊的平均粒径为30～70μm。

所述的囊材为聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚异丁基丙烯酸酯、硬脂酸、淀粉、明胶、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸酯共聚物、羟丙甲基纤维素、Ⅳ型丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素中的一种或多种。

所述的其他辅料为崩解剂和稀释剂。

所述的崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、处理琼脂、微晶纤维素、共聚维酮S-630、淀粉或天然硅胶中的一种或多种.。

所述的稀释剂为磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、木糖醇、微粉硅胶、预胶化淀粉、甘露醇、糖粉、蔗糖、糊精、羧甲基纤维素钠或淀粉中的一种或多种。

本发明所述的微囊制剂为口服固体制剂。

本发明的另一目的在于提供适合尿素微囊制剂的制备方法。

本发明提供的制备方法能够显著地提高尿素的稳定性，更适合工业化大生产，具体包括以下步骤：

①将尿素置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，热空气的温度是40～50℃；

②将囊材溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，雾化压力为0.25～0.35Mpa；输送速度为45～55r/min；溶液喷完后持续进风干燥，至水分小于2％，停止加热，冷却出料，获得尿素微囊；

③将尿素微囊和处方量的崩解剂及稀释剂混合均匀，常规工艺制备，即得。

上述方法中，步骤②所述的囊材溶液为囊材质量百分比为10～30％的乙醇溶液。

发明人通过一系列的实验研究，最终选择水溶性和胃溶性材料作为囊材，使其包衣后在胃肠道内能够快速释放，采用流化床包衣制备尿素微囊，在流化床内对尿素进行悬浮包衣，并在热气流中干燥，该方法条件温和，能够极显著的降低药物的分解，可提高主药的稳定性，微囊化后的尿素，能够增加主药的流动性和可压性，便于制备口服固体制剂。

本发明与现有技术相比具有以下优点：

(1)本发明药物能平稳而快速溶出，避免了血药浓度严重的峰谷现象，提高了药物的生物利用度，并降低了尿素的副作用，增强了尿素的治疗效果。

(2)本发明将主药制备成微囊后，避免了药物在储藏和使用时的分解问题，提高了主药的稳定性，增强了用药的安全性。

(3)本发明工艺条件温和，不会对尿素造成如焦化这样的破坏。且尿素的微囊化在密闭的环境下进行，避免了尿素粉末飞扬，改善了工作环境，并且有利于质量控制。

(4)本发明工艺比较简单，适合工业化大生产。

具体实施例

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1本发明尿素微囊片剂的制备

制备工艺：

①将处方量的尿素过60～120目筛，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，其中热空气的温度是45～55℃；

②将明胶和羟乙基纤维素用适量70％乙醇水溶液溶解制成15％的囊材溶液，囊材溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，其中雾化压力为0.25～0.30Mpa，喷浆速度为50～60rpm，溶液喷完后持续进风干燥，至水分小于2％，停止加热，冷却出料，获得尿素微囊，备用；

③将制备的尿素微囊和处方量的交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶和乳糖混合均匀，直接压片，得到本发明的尿素微囊片剂。

实施例2本发明尿素微囊片剂的制备

制备工艺：

①将处方量的尿素过60～120目筛，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，其中热空气的温度是45～55℃；

②将聚乙二醇、羧甲基纤维素用适量70％乙醇水溶液溶解制成15％的囊材溶液，囊材溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，其中雾化压力为0.25～0.30Mpa，喷浆速度为50～60rpm，溶液喷完后持续进风干燥，至水分小于2％，停止加热，冷却出料，获得尿素微囊，备用；

③将制备的尿素微囊和处方量的预胶化淀粉和交联聚维酮混合均匀，直接压片，得到本发明的尿素微囊片剂。

实施例3本发明尿素微囊片剂的制备

制备工艺：

①将处方量的尿素过60～120目筛，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，其中热空气的温度是45～55℃；

②将聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基纤维素用适量70％乙醇水溶液溶解制成15％的囊材溶液，囊材溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，其中雾化压力为0.25～0.30Mpa，喷浆速度为50～60rpm，溶液喷完后持续进风干燥，至水分小于2％，停止加热，冷却出料，获得尿素微囊，备用；

③将制备的尿素微囊和处方量的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、微粉硅胶和乳糖混合均匀，直接压片，得到本发明的尿素微囊片剂。

实施例4本发明尿素微囊片剂的制备

制备工艺：

①将处方量的尿素过60～120目筛，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，其中热空气的温度是45～55℃；

②将明胶、羧甲基纤维素用适量70％乙醇水溶液溶解制成15％的囊材溶液，囊材溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，其中雾化压力为0.25～0.30Mpa，喷浆速度为50～60rpm，溶液喷完后持续进风干燥，至水分小于2％，停止加热，冷却出料，获得尿素微囊，备用；

③将制备的尿素微囊和处方量的微晶纤维素和预胶化淀粉混合均匀，直接压片，得到本发明的尿素微囊片剂。

实施例5本发明尿素微囊胶囊剂的制备

制备工艺：

①将处方量的尿素过60～120目筛，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，其中热空气的温度是45～55℃；

②将聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇用适量70％乙醇水溶液溶解制成15％的囊材溶液，囊材溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，其中雾化压力为0.25～0.30Mpa，喷浆速度为50～60rpm，溶液喷完后持续进风干燥，至水分小于2％，停止加热，冷却出料，获得尿素微囊，备用；

③将制备的尿素微囊和处方量的乳糖和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，装填胶囊，得到本发明的尿素微囊胶囊剂。

实施例6本发明尿素微囊颗粒剂的制备

制备工艺：

①将处方量的尿素过60～120目筛，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，其中热空气的温度是45～55℃；

②将聚乙烯吡咯烷酮用适量70％乙醇水溶液溶解制成20％的囊材溶液，囊材溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，其中雾化压力为0.25～0.30Mpa，喷浆速度为50～60rpm，溶液喷完后持续进风干燥，至水分小于2％，停止加热，冷却出料，获得尿素微囊，备用；

③将制备的尿素微囊和处方量的木糖醇、微晶纤维素和共聚维酮S-630混合均匀，装袋，即得。

以下通过实验例进一步说明本发明的效果：

实验例1：本发明的尿素微囊片剂稳定性考察：

用普通片剂制备工艺制备尿素普通片。按照实施例1-4制备微囊片剂。

1)加速试验稳定性考察：

将普通片剂和微囊片剂置于同样的包装下置于40℃/RH75％的恒温恒湿箱内贮存6个月，分别于0月和第6个月时分别进行性状、溶出度、有关物质、含量的考察。有关物质和含量用HPLC法进行测定，结果见表1。

表1尿素片加速试验稳定性考察结果

如表1所示，加速试验过程中，各试验中样品的外观性状和含量基本上未发生变化。但是普通片的溶出度明显变小，有关物质明显变大；而本发明的微囊片剂的溶出基本上未发生变化，有关物质的增加也比普通片剂小得多，说明本发明所制备的微囊片剂能够提高药物的稳定性，延长制剂的货架期。有关物质的控制有利于控制药物的不良反应。

2)长期试验稳定性考察：

将按照实施例1-4制备微囊片剂样品在模拟上市包装条件下，在室温下，分别于第12、18、24个月取样，按2010年药典的项目和方法进行考察，结果见表2。

表2：尿素微囊片剂长期试验结果

如表2所示，尿素微囊片剂在室温放置24个月试验，其外观性状、标示量、有关物质检查及其他检查项目均未发生明显改变，说明尿素微囊片剂基本稳定。

实验例2本发明的尿素微囊流动性考察：

按照粉体学原理，采用固定漏斗法测定本发明的休止角(θ)以考察本发明微囊的流动性。

取白纸一张，用圆规画半径为(R)2.5cm的圆，将物料装于串联的三个小漏斗中，对准圆心，让物料缓慢从漏斗中流出，待形成的锥形堆底部与圆形边界重合，迅速停止，测定圆锥体的高度(H)，重复测定三次，tgθ＝H/R。结果见表3。

表3制备片剂的颗粒和粉末与本发明微囊流动性(度)

样品	普通颗粒	普通粉末	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
							休止角	37	44	21	24	25	27

由以上结果可以看出，干粉所制备的普通颗粒和粉末的休止角显著大于本发明所制备的微囊的休止角。一般认为休止角小于30度，具有较好的流动性(休止角大于40度，流动性不好)，利于片剂的压制，与粉末相比还具有很好的工作环境。有利于生产的顺利进行，适合工业化生产。

实验例3：本发明的尿素微囊片剂引湿性考察：

药物引湿性测定参考2010版药典药物引湿性实验指导原则中的方法和引湿增重界定的标准。测试环境条件为(25±2)℃，相对湿度75％±5％的恒温恒湿箱。以片剂的相对吸湿增重变化表征药物的引湿性改变。实验测定比较了尿素普通片剂和本发明的微囊片剂引湿性的变化，具体结果见表4。

表4不同片剂的引湿性

样品	相对引湿增重/％(n＝3)	引湿性评价
			普通片	5.45	有引湿性
实施例1	0.18	不具引湿性
			实施例2	0.27	不具引湿性
实施例3	0.22	不具引湿性
			实施例4	0.67	微有引湿性

由表4可见，普通片剂因为固体尿素原料具有引湿性，所以普通片剂同样具有较强的引湿性。而将尿素制备成微囊，再压制成片，引湿性降低，这解决了片剂在储存过程中的吸潮问题，以防分解而释出氨，产生毒性。由此可见，将尿素制备成微囊，不仅提高了主药的稳定性，而且增强了尿素制剂用药的安全性，降低了尿素的毒副作用。

Claims (9)

1.一种尿素微囊制剂，其特征在于它由主药尿素、囊材和其它辅料组成,重量百分比如下：

尿素30～50％；

囊材40～60％；

其他辅料10～30％。

2.如权利要求1所述的尿素微囊制剂，其特征在于，所述微囊的平均粒径为30～70μm。

3.如权利要求1所述的尿素微囊制剂，其特征在于，所述的囊材为聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚异丁基丙烯酸酯、硬脂酸、淀粉、明胶、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸酯共聚物、羟丙甲基纤维素、Ⅳ型丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的尿素微囊制剂，其特征在于，所述的其他辅料为崩解剂和稀释剂。

5.如权利要求4所述的尿素微囊制剂，其特征在于，所述的崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、处理琼脂、微晶纤维素、共聚维酮S-630、淀粉或天然硅胶中的一种或多种.。

6.如权利要求4所述的尿素微囊制剂，其特征在于，所述的稀释剂为磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、木糖醇、微粉硅胶、预胶化淀粉、甘露醇、糖粉、蔗糖、糊精、羧甲基纤维素钠或淀粉中的一种或多种。

7.如权利要求1所述的尿素微囊制剂，其特征在于，所述的微囊制剂为口服固体制剂。

8.如权利要求7所述的尿素微囊制剂，其特征在于，其制备方法包括以下步骤：

①将尿素置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，热空气的温度是40～50℃；

②将囊材溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，雾化压力为0.25～0.35Mpa；输送速度为45～55r/min；溶液喷完后持续进风干燥，至水分小于2％，停止加热，冷却出料，获得尿素微囊；

③将尿素微囊和处方量的崩解剂及稀释剂混合均匀，常规工艺制备，即得。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于步骤②所述的囊材溶液为囊材质量百分比为10～30％的乙醇溶液。