CN104146976B - 一种高负载丙戊酸类药物缓释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种高负载丙戊酸类药物缓释片及其制备方法,属于药物制剂领域,主要用于临床上原发性全身性癫痫的治疗。所述丙戊酸类药物包含丙戊酸及其药学上可接受的盐、酯或酰胺。本发明应用新型亲水凝胶骨架控释系统,在聚合物基质的选择上立足于生物相容性好的新型缓控释基质材料,所述的缓控释基质为海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、卡拉胶、黄原胶、透明质酸、聚丙烯酸树脂、丙烯酸聚合物中的一种或几种与壳聚糖的组合物,但不限于这几种聚合物。通过不同聚合物与壳聚糖的联合应用,利用不同聚合物的性质差异及与壳聚糖的智能相互作用,从而协同控制药物组合物的缓慢释放,实现不同释药机制的联合作用,使得药物组合物可达到24小时的缓释效果。

Description

一种高负载丙戊酸类药物缓释片及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物制剂领域,具体的说,涉及一种高负载丙戊酸类药物缓释片及其 制备方法,还涉及该缓释片在制备治疗原发性全身性癫痫的药物中的应用。

背景技术

[0002] 丙戊酸,化学名称为2-丙基戊酸,结构式为

[0003]

Figure CN104146976BD00031

[0004] 该酸的某些盐如丙戊酸钠和酯及其酰胺形式丙戊酰胺(VPO)可有效治疗癫痫发作 或作为抗精神病药物。

[0005] 丙戊酸及其衍生物作为抗癫痫类一线药物,已在临床上广泛应用于癫痫的治疗及 作为精神抑制类药物,其作用机制与抑制电压敏感性Na +通道有关:其抑制γ-氨基丁酸 (GABA)代谢酶,使脑内GABA聚积,抑制病灶神经元过度放电,同时抑制放电的扩散。丙戊酸 可以治疗各种癫痫,总有效率大于83%,其中对于单纯失神性发作、全身强直-阵挛性发作 (GTC)、GTC合并失神发作疗效最好,单纯部分性发作(SP)和复杂部分性发作(CP)疗效次之, 对儿童良性中央回颞叶癫痫、获得性癫痫失语症、慢波睡眠相持续及慢性癫痫及强制性发 作亦有效。和其他同类抗癫痫药物相比,由于其具有更好的安全性,无须监测血药浓度,患 者耐受性更好,因此无论在国内外医生接受程度均较高。丙戊酸钠1963年由法国Meurier首 次证实有抗癫痫作用,1977年我国试制成功。由于其疗效广谱,效佳,目前逐渐成为治疗原 发性全身性癫痫的首选药物。

[0006] 癫痫是人类最古老的疾病之一,世界卫生组织(WHO)的癫痫定义强调:癫痫是慢性 脑部疾病,本质是异常放电,并具有反复发作性,按照WHO统计,全球有5000万癫痫患者,中 国癫痫患者大约在800万以上,终身患病率为0.7%,每年新发病例达40万例左右。在这些癫 痫患者中,儿童和青少年仍是癫痫高发人群,0-9岁患者占38.5%,10-29岁患者占近40%, 其中大于40%的患者从未接受过治疗,35%的患者接受的是非正规治疗。由以上数据可以 看出我国癫痫人群就医率普遍较低,这使得未来抗癫痫用药市场上升空间较大。而且一旦 确诊为癫痫,患者一般需接受长期治疗,且大多数需终身服药。实现抗癫痫药物合理、规范、 适时和正确的使用,将使近60%的癫痫患者的发作得到完全控制且停药后无发作。因此研 制安全、有效的抗癫痫药物将为广大的癫痫患者带来福音,并具有广大的社会意义和市场 前景。

[0007] 丙戊酸及其衍生物尽管可有效治疗癫痫,但其消除半衰期明显短于其他抗癫痫 药。为保持合理稳定的血浆浓度,需频繁给药,患者顺应性低,并且在长期给药中可导致药 物血浆浓度的大幅波动,增加了用药的副作用。

[0008] 此外,丙戊酸及其衍生物的一些物理性质,使其在研制成剂型时存在问题。它们是 液体或容易吸湿液化,且具有粘性。

[0009] 为克服以上所述缺陷,已进行了许多相关研究,最终目的是研发出每日用药一次 即可提供稳定血药浓度的制剂。

[0010] 为实现丙戊酸及其衍生物的缓慢释放,目前应用的主要技术是制备丙戊酸及其衍 生物亲水凝胶骨架片,尤以羟丙甲基纤维素作为骨架材料为多。

[0011 ] 例如,美国专利5019398(Daste)描述了一种基于轻丙基甲基纤维素和水合二氧化 硅基质的丙戊酸钠缓释片(500mg/片,以丙戊酸钠计)。通过以高粘度的羟丙甲基纤维素作 为基质控制药物的释放,可实现24小时的缓释效果。

[0012] 美国专利6419953(Qiu等)也描述了 一种双丙戊酸钠缓释骨架片(规格:538mg/ 片),可满足患者日服一次的临床需要,它主要由丙戊酸盐化合物、羟丙基甲基纤维素、乳糖 和微晶纤维素构成,并且羟丙基甲基纤维素的重量百分比约为20-40%。

[0013] 中国专利CN 102048722A(扬子江药业)中揭示了一种双丙戊酸钠缓释片及其制备 工艺(规格:500mg/片),该制得的缓释片能缓释24h,发明中采用双丙戊酸钠,约15%-25% 的低粘度羟丙甲纤维素,和约2%_10%的高粘度羟丙甲纤维素制备而成。

[0014] 虽然现有技术中有很多以丙戊酸及其衍生物作为活性成分制备的缓释制剂,用于 控制药物的释放,但均存在一定的缺陷,如膜控缓释制剂由于其制备工艺复杂,生产成本较 高,且包衣过程中容易产生溶剂残留问题,而渗透栗制剂由于其工艺复杂,对设备要求高, 成本增加,同时存在时滞和体内释放不稳定的问题,因此在实际生产中仍存在着较大的限 制,所以目前研究者主要致力于具有自主创新的新型缓释骨架材料的应用技术研发,以有 效控制药物的释放。

发明内容

[0015] 本发明目的是制备一种高负载丙戊酸类药物缓释片,以壳聚糖作为基本骨架材 料,采用壳聚糖与具有优良缓释能力的不同材料联用克服现存技术不足。

[0016] 本发明的另一个目的是提供一种高负载丙戊酸类药物缓释片的制备方法,其工艺 方法简单,该方法包括混合丙戊酸类药物、缓控释聚合物基质,以形成混合物,将该混合物 造粒,润滑,压制成片。

[0017]为了达到所述目的,本发明是通过下述技术方案实现的:

[0018] 本发明的高负载丙戊酸类药物缓释片的处方组成中包含:

[0019] a)丙戊酸类药物53-70份;

[0020] b)缓控释聚合物基质15-36份;

[0021] c)其他辅料3-15份;

[0022] 所述的缓控释聚合物基质为具有良好生物相容性和较强缓释能力的生物可降解 基质材料,为海藻酸钠、卡拉胶、透明质酸、聚丙烯酸树脂、羧甲基纤维素钠、黄原胶、丙烯酸 聚合物中的一种或几种与壳聚糖的混合物,其中壳聚糖在缓控释聚合物基质中的质量百分 比为10%-90%,优选50-85%。通过不同基质材料对pH的敏感性,在不同pH条件下互为骨架 协同发挥作用,并辅以壳聚糖与不同基质材料间的智能相互作用,实现对高负载药物组合 物释放的有效控制,从而发挥协同控释作用,以实现药物24小时内缓慢平稳释放。

[0023] 所述的丙戊酸类药物,包括丙戊酸及其药学上可接受的盐、酯和酰胺中的一种或 几种。优选丙戊酸钠,丙戊酸和丙戊酸钠的混合物。

[0024]所述的高负载为每片含药物活性成分500mg(以丙戊酸钠计)。

[0025]所述壳聚糖包括不同分子量,不同脱乙酰度的壳聚糖,壳聚糖的分子量范围为50-600kDa,脱乙酰度范围为50-95%,优选分子量为200-400kDa,脱乙酰度为70-90%的壳聚 糖。

[0026]所述的丙烯酸聚合物包括不同类型卡波姆,选自卡波姆974P、卡波姆971P、卡波姆 934P之一或其组合物。

[0027] 进一步地,本发明优选海藻酸钠与壳聚糖的混合物作为缓控释聚合物基质,其中, 两者的质量比例关系:1:4-1:1。

[0028] 本发明还优选丙烯酸聚合物与壳聚糖的混合物作为缓控释聚合物基质,其中,两 者的质量比例关系:5:1-1: 5。

[0029] 本发明还优选黄原胶与壳聚糖的混合物作为缓控释聚合物基质,其中,两者的质 量比例关系:1:6-1:1。

[0030] 本发明中,所述的其它辅料为吸附剂、粘合剂、润滑剂、抗粘剂之一或其组合物。其 中吸附剂质量百分含量为5-20%,粘合剂适量,润滑剂和抗粘剂质量百分含量均为1-3%。

[0031] 所述的吸附剂选自微粉硅胶、滑石粉、预胶化淀粉、磷酸二氢钙之一或其组合物; 粘合剂选自聚维酮、水、无水乙醇、不同比例的乙醇-水的混合物,淀粉浆之一或其组合物; 润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶之一或其组合物;抗粘剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬 脂酸镁之一或其组合物。

[0032] 本发明的高负载丙戊酸类药物缓释片通过如下方法制备,称取处方量的丙戊酸类 药物、缓控释聚合物基质、吸附剂混合均匀,加入粘合剂,湿法制粒,干燥,整粒,加入润滑剂 和抗粘剂,压制成片剂。

[0033] 由于采用所述技术方案,使得本发明具有如下优点和效果:本发明制备工艺简单, 易于操作,可生产性强,同时由于可不使用或少量使用改善片剂质量的填充剂即可实现良 好的成型性,降低了生产成本,且制备的药品体积较小,方便患者吞服,有利于提高患者服 药的顺应性。并且,由于不同基质材料间的协同作用,能够使药物持续释放24小时以上,并 具有理想的体内吸收行为。

附图说明

[0034] 图1为实施例1-4的药物体外释放曲线 [0035]图2为实施例5和6的药物体外释放曲线 [0036]图3为实施例7-9的药物体外释放曲线 [0037]图4为实施例7,10,11的药物体外释放曲线 [0038]图5为实施例12-14的药物体外释放曲线。

[0039] 图6为实施例15-17的药物体外释放曲线

[0040] 图7为本发明自制片(实施例7、8、9)与CN 102048722A实施例4的溶出行为比较

[0041] 图8为本发明自制片在动物体内血药浓度曲线图

具体实施方式:

[0042] 以下为本发明的具体实施方式,所述的实施例是为了进一步描述本发明而不是限 制本发明。

[0043] 凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围。

[0044] 下述实施例中的方法,如无特别说明,均为常规方法。所述各种药物与辅料均符合 美国药典和中国药典要求。

[0045] 下述的实施例中的百分含量如无特别说明,均为质量百分含量。

[0046] 下述的实施例中,所述的体外溶出实验方法为,采用中国药典2010版二部附录XC 第二法即桨法,转速设置为50转/分钟,温度保持在37 ± 0.5 °C恒温,依法操作,分别在0.5、 1、2、3、4、6、8、10、12、15、24h时,各取溶液IOml,用0.45μπι的微孔滤膜过滤,弃去初滤液,保 留续滤液8ml,并即时在操作容器内补充IOml相同温度的新鲜溶出介质,溶出介质为: O.lmol/L的HCl溶液500ml测试Ih,之后为900ml的pH6.8的磷酸盐缓冲液;采用高效液相色 谱法(HPLC)测定药物释放量。

[0047] 实施例1

[0048]丙戊酸钠缓释片: 丙戊酸钠 500g 壳聚糖 15〇.g

[0049] 海藻酸钠 150g 硬脂酸镁 12g 微粉硅胶 12g

[0050] 片重为824mg,制成1000片

[0051] 制备工艺:

[0052]将丙戊酸钠与辅料过80目筛,壳聚糖分子量为400kDa,脱乙酰度为50%,除润滑剂 硬脂酸镁和抗粘剂微粉硅胶之外的各成分按等量递加法混匀,加入适量的70%乙醇溶液作 为粘合剂,制软材,制粒,放置于55 °C条件下烘干,整粒,加入润滑剂硬脂酸镁和抗粘剂微粉 硅胶混合均匀,置于压片机中压制成片即得。

[0053]将自制缓释片置于溶出杯中进行溶出实验,体外释放结果如图1所示。

[0054] 实施例2

[0055]复方丙戊酸钠缓释片: 丙戍酸 145g 丙戊酸钠 333g

[0056] 壳聚糖 30g 海藻酸钠 120g 竣甲基纤维素钠 150g 微粉硅胶 88:g

[0057] 硬脂酸镁 Sg 滑石粉 %

[0058] 片重为882mg,制成1000片

[0059] 制备工艺:

[0060] 将所述丙戊酸钠与辅料过80目筛,液态丙戊酸采用吸附剂微粉硅胶吸附,使之被 吸附成均匀粉末,之后将壳聚糖(400kDa,脱乙酰度75%)、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、丙戊 酸钠依次加入,并混合均匀。加入适量的70%乙醇溶液作为粘合剂,制软材,制粒,放置于55 °C条件下烘干,整粒,加入润滑剂硬脂酸镁和抗粘剂微粉硅胶,混合均匀,置于压片机中压 制成片即得。

[0061] 将自制缓释片置于溶出杯中进行溶出实验,体外释放结果如图1所示。

[0062] 实施例3

[0063]复方丙戊酸钠缓释片 丙戊酸 WSg 丙戊酸钠 333g 壳聚糖 10% 海藻酸钠 100g

[0064] 卡拉胶 HWg 预胶化淀粉 100g 硬脂酸镁 12g 微粉硅胶 12g

[0065] 片重为902mg制成1000片

[0066] 制备工艺:

[0067]将所述丙戊酸钠与辅料过80目筛,液态丙戊酸采用吸附剂预胶化淀粉吸附,使之 被吸附成均勾粉末,之后将壳聚糖(200kDa,脱乙酰度75%)、海藻酸钠、卡拉胶、丙戊酸钠依 次加入,并混合均匀。加入适量的50%乙醇溶液作为粘合剂,制软材,制粒,放置于80°C条件 下烘干,整粒,加入润滑剂硬脂酸镁和抗粘剂微粉硅胶,混合均匀,置于压片机中压制成片 即得。

[0068]将自制缓释片置于溶出杯中进行溶出实验,体外释放结果如图1所示。

[0069] 实施例4

[0070] 复方丙戊酸钠缓释片 丙戊酸 145g 丙戊酸钠 333g 壳聚糖 海藻酸钠 75g

[0071] 透明质酸 75g 滑石粉 100g 硬脂酸镁 12g 微粉硅胶 12g

[0072] 片重为902mg,制成1000片

[0073] 制备工艺:

[0074]将所述丙戊酸钠与辅料过80目筛,液态丙戊酸采用吸附剂滑石粉吸附,使之被吸 附成均匀粉末,之后将壳聚糖(200kDa,脱乙酰度为86.5%)、海藻酸钠、透明质酸、丙戊酸钠 依次加入,并混合均匀。加入适量的60%乙醇溶液作为粘合剂,制软材,制粒,放置于70°C条 件下烘干,整粒,加入润滑剂硬脂酸镁和抗粘剂微粉硅胶,混合均匀,置于压片机中压制成 片即得。

[0075] 将自制缓释片置于溶出杯中进行溶出实验,体外释放结果如图1所示。

[0076] 丙戊酸与丙戊酸钠组合结合壳聚糖与海藻酸钠组合能实现更好的药物缓释行为。 [0077]结果表明,海藻酸钠与壳聚糖的混合物作为控释聚合物基质,缓释行为理想,可实 现24小时缓释作用,其中,优选两者的质量比例为1:1。

[0078] 实施例5

[0079]复方丙戊酸钠缓释片 丙戊酸 145g 丙戊酸钠 333g 壳聚糖 2:Q0g 透明质酸 50_g

[0080] 羧甲基纤维素钠 SOg 磷酸二氢钙 Mg 硬脂酸镁 Sg 滑石粉 8g 微粉硅胶 8g

[0081 ] 片重为892mg,制成1000片

[0082] 制备工艺:

[0083]将所述丙戊酸钠与辅料过80目筛,液态丙戊酸采用吸附剂磷酸二氢钙吸附,使之 被吸附成均匀粉末,之后将壳聚糖(50kDa,脱乙酰度86.5%)、透明质酸、羧甲基纤维素钠 (粘度为3000_5000mPa. s(2%的水溶液))、丙戊酸钠依次加入,并混合均匀。加入适量的5% PVP乙醇-水溶液制软材,制粒,放置于70°C条件下烘干,整粒,加入润滑剂硬脂酸镁,滑石粉 和抗粘剂微粉硅胶,混合均匀,置于压片机中压制成片即得。

[0084] 将自制缓释片置于溶出杯中进行溶出实验,体外释放结果如图2所示。

[0085] 实施例6

[0086]复方丙戊酸钠缓释片

[0087] 丙戊酸 145g 丙戊酸钠 333g 壳聚糖 200g 透明质酸 50g

[0088] 聚丙烯酸树脂 50g 微粉硅胶 9_2.g 硬脂酸镁 12g

[0089] 片重为882mg,制成1000片

[0090] 制备工艺:

[0091] 将所述丙戊酸钠与辅料过80目筛,液态丙戊酸采用吸附剂微粉硅胶吸附,使之被 吸附成均匀粉末,之后将壳聚糖(50kDa,脱乙酰度75%)、透明质酸、聚丙烯酸树脂、丙戊酸 钠依次加入,并混合均匀。加入适量的10 %淀粉浆作为粘合剂制软材,制粒,放置于60 °C条 件下烘干,整粒,加入润滑剂硬脂酸镁,滑石粉和抗粘剂微粉硅胶,混合均匀,置于压片机中 压制成片即得。

[0092]将自制缓释片置于溶出杯中进行溶出实验,体外释放结果如图2所示。

[0093]结果表明,以壳聚糖与透明质酸为缓释系统,释药速度较快,8小时即可达到近 80%,不能实现24小时缓释,缓释行为不理想。

[0094] 实施例7

[0095]复方丙戊酸钠缓释片 丙戊酸 M5:g_ 丙戊酸钠 333g 壳聚糖 18%

[0096] 卡波姆 974P 20g 微粉硅胶 92g 硬腊酸镁 12g 滑石粉 12g

[0097] 片重为792mg,制成1000片

[0098] 制备工艺:

[0099]将所述丙戊酸钠与辅料过80目筛,液态丙戊酸采用吸附剂微粉硅胶吸附,使之被 吸附成均匀粉末,之后将壳聚糖(400kDa,脱乙酰度86.5%)、卡波姆974P、丙戊酸钠依次加 入,并混合均匀。加入适量的70%乙醇溶液作为粘合剂制软材,制粒,放置于55°C条件下烘 干,整粒,加入润滑剂硬脂酸镁,滑石粉和抗粘剂微粉硅胶,混合均匀,置于压片机中压制成 片即得。

[0100] 将自制缓释片置于溶出杯中进行溶出实验,体外释放结果如图3所示。

[0101] 实施例8

[0102] 复方丙戊酸钠缓释片 丙戊酸 14¾ 丙戊酸钠 333g 壳聚糠 167g

[0103] 卡波姆971P 33g 微粉硅胶 92g 硬脂酸镁 12:g:

[0104] 片重为782mg,制成1000片

[0105] 制备工艺:

[0106] 将所述丙戊酸钠与辅料过100目筛,液态丙戊酸采用吸附剂微粉硅胶吸附,使之被 吸附成均匀粉末,之后将壳聚糖(200kDa,脱乙酰度86.5%)、卡波姆971P、丙戊酸钠依次加 入,并混合均匀。加入适量的70%乙醇溶液作为粘合剂制软材,制粒,放置于55°C条件下烘 干,整粒,加入润滑剂硬脂酸镁,滑石粉和抗粘剂微粉硅胶,混合均匀,置于压片机中压制成 片即得。

[0107] 将自制缓释片置于溶出杯中进行溶出实验,体外释放结果如图3所示。

[0108] 实施例9

[0109] 复方丙戊酸钠缓释片

[0110] 丙戊酸 145g 丙戊酸钠 333g 壳聚糖 1閲g: 卡波姆934P 50g

[0111] 微粉硅胶 88g 硬脂酸镁 Sg 滑石粉 %

[0112] 片重为782mg,制成1000片

[0113] 制备工艺:

[0114] 将所述丙戊酸钠与辅料过80目筛,液态丙戊酸采用吸附剂微粉硅胶吸附,使之被 吸附成均匀粉末,之后将壳聚糖(50kDa,脱乙酰度86.5%)、卡波姆934P、丙戊酸钠依次加 入,并混合均匀。加入适量的70%乙醇溶液作为粘合剂制软材,制粒,放置于55°C条件下烘 干,整粒,加入润滑剂硬脂酸镁,滑石粉和抗粘剂微粉硅胶,混合均匀,置于压片机中压制成 片即得。

[0115]将自制缓释片置于溶出杯中进行溶出实验,体外释放结果如图3所示。

[0116]结果表明:以壳聚糖与丙烯酸聚合物,尤其是卡波姆联合作为缓释系统,释药速率 平稳缓慢,可实现24小时的缓释效果,表现出显著的缓释特征,因此优选丙烯酸聚合物与壳 聚糖组合作为缓释系统,且二者之间的比例为5:1-1:5。

[0117] 实施例1〇

[0118] 复方丙戊酸钠缓释片 丙戊酸 145g 丙戊酸钠 33¾

[0119] 壳聚糖 200g 卡波姆974P SOg 海藻酸钠 微粉硅胶 _8:8g

[0120] 硬脂酸镁 % 滑石粉 Sg

[0121] 片重为882mg,制成1000片

[0122] 制备工艺:

[0123] 将所述丙戊酸钠与辅料过80目筛,液态丙戊酸采用吸附剂微粉硅胶吸附,使之被 吸附成均匀粉末,之后将壳聚糖(400kDa,脱乙酰度50%)、卡波姆974P、海藻酸钠、丙戊酸钠 依次加入,并混合均匀。加入适量的70%乙醇溶液作为粘合剂制软材,制粒,放置于55°C条 件下烘干,整粒,加入润滑剂硬脂酸镁,滑石粉和抗粘剂微粉硅胶,混合均匀,置于压片机中 压制成片即得。

[0124] 将自制缓释片置于溶出杯中进行溶出实验,体外释放结果如图4所示。

[0125] 实施例11

[0126] 复方丙戊酸钠缓释片 丙戊酸 145g 丙戊酸钠 333g 壳聚 ft 15()g 卡波姆J74P 50g

[0127] 卡拉胶 100g 微粉硅胶 Sgg 硬脂酸镁 Sg 滑石粉 %

[0128] 片重为882mg,制成1000片

[0129] 制备工艺:

[0130] 将所述丙戊酸钠与辅料过80目筛,液态丙戊酸采用吸附剂微粉硅胶吸附,使之被 吸附成均匀粉末,之后将壳聚糖(400kDa,脱乙酰度75 % )、卡波姆974P、卡拉胶、丙戊酸钠依 次加入,并混合均匀。加入适量的70%乙醇溶液作为粘合剂制软材,制粒,放置于55°C条件 下烘干,整粒,加入润滑剂硬脂酸镁,滑石粉和抗粘剂微粉硅胶,混合均匀,置于压片机中压 制成片即得。

[0131] 将自制缓释片置于溶出杯中进行溶出实验,体外释放结果如图4所示。

[0132] 结果表明,以壳聚糖与丙烯酸酯聚合物为主要缓释系统,与不同聚合物联用,表现 出不同的缓释行为,释药速率波动较大,而壳聚糖与丙烯酸酯聚合物两者组合系统缓释行 为最为理想,因此优先壳聚糖与丙烯酸酯聚合物二者联用。

[0133] 实施例12

[0134] 复方丙戊酸钠缓释片 丙戊酸 145g 丙戊酸钠 333g 壳聚糠 83 g_

[0135] 黄 j|l 胶 17.g 微粉硅胶 8:8g 硬脂酸镁 8.g_ 滑石粉 Sg

[0136] 片重为682mg,制成1000片

[0137] 制备工艺:

[0138] 将所述丙戊酸钠与辅料过80目筛,液态丙戊酸采用吸附剂微粉硅胶吸附,使之被 吸附成均匀粉末,之后将壳聚糖(200kDa,脱乙酰度86.5 % )、黄原胶、丙戊酸钠依次加入,并 混合均匀。加入适量的10%淀粉浆作为粘合剂,制软材,制粒,放置于65°C条件下烘干,整 粒,加入润滑剂硬脂酸镁,滑石粉和抗粘剂微粉硅胶,混合均匀,置于压片机中压制成片即 得。

[0139] 将自制缓释片置于溶出杯中进行溶出实验,体外释放结果如图5所示。

[0140] 实施例13

[0141] 复方丙戊酸钠缓释片 丙戊酸 14¾ 丙戊酸钠 333g 壳聚糖 165g

[0142] 黄原胶 35g 微粉硅胶 92g 硬脂酸镁 12g

[0143] 片重为782mg,制成1000片

[0144] 制备工艺:

[0145] 将所述丙戊酸钠与辅料过80目筛,液态丙戊酸采用吸附剂微粉硅胶吸附,使之被 吸附成均匀粉末,之后将壳聚糖(400kDa,脱乙酰度75%)、黄原胶、丙戊酸钠依次加入,并混 合均匀。加入适量的60%乙醇溶液作为粘合剂,制软材,制粒,放置于65°C条件下烘干,整 粒,加入润滑剂硬脂酸镁,滑石粉和抗粘剂微粉硅胶,混合均匀,置于压片机中压制成片即 得。

[0146] 将自制缓释片置于溶出杯中进行溶出实验,体外释放结果如图5所示。

[0147] 实施例14

[0148] 复方丙戊酸钠缓释片 丙戊酸 145g 丙戊酸钠 333g 壳聚糖 25〇g

[0149] 黄原胶 SOg 磷酸二氢钙 WOg 硬脂酸镁 12g 微粉硅胶 12:g

[0150] 片重为902mg,制成1000片

[0151] 制备工艺:

[0152] 将所述丙戊酸钠与辅料过80目筛,液态丙戊酸采用吸附剂磷酸二氢钙吸附,使之 被吸附成均匀粉末,之后将壳聚糖(50kDa,脱乙酰度50%)、黄原胶、丙戊酸钠依次加入,并 混合均匀。加入适量的70%乙醇溶液作为粘合剂,制软材,制粒,放置于55°C条件下烘干,整 粒,加入润滑剂硬脂酸镁,滑石粉和抗粘剂微粉硅胶,混合均匀,置于压片机中压制成片即 得。

[0153] 将自制缓释片置于溶出杯中进行溶出实验,体外释放结果如图5所示。

[0154]结果表明,以壳聚糖与黄原胶为组合缓释系统,释药速率平稳,缓释行为理想,因 此优选壳聚糖黄原胶为组合缓释系统,且优选二者之间比例为3:1-5:1。

[0155] 实施例15

[0156] 复方丙戊酸钠缓释片 丙戊酸 145g 丙戊酸钠 333g 壳聚糠 200:g 黄原胶 .50:g

[0157] 卡拉胶 Mg 磷酸二氢钙 WOg 硬脂酸饈 12g 微粉硅胶 12g

[0158] 片重为902mg,制成1000片

[0159] 制备工艺:

[0160]将所述丙戊酸钠与辅料过80目筛,液态丙戊酸采用吸附剂磷酸二氢钙吸附,使之 被吸附成均匀粉末,之后将壳聚糖(400kDa,脱乙酰度75%)、黄原胶、卡拉胶、丙戊酸钠依次 加入,并混合均匀。加入适量的70%乙醇溶液作为粘合剂,制软材,制粒,放置于55°C条件下 烘干,整粒,加入润滑剂硬脂酸镁,滑石粉和抗粘剂微粉硅胶,混合均匀,置于压片机中压制 成片即得。

[0161] 将自制缓释片置于溶出杯中进行溶出实验,体外释放结果如图6所示。

[0162] 实施例16

[0163] 复方丙戊酸钠缓释片 丙戊酸 145:g_ 丙戊酸钠 333g 壳聚糖 100g 黄原胶 100g

[0164] 羧甲基纤维素钠 10〇g 磷酸二氢钙 IOQg 硬腊酸镁 12g 微粉硅胶 12g

[0165] 片重为902mg,制成1000片

[0166] 制备工艺:

[0167] 将所述丙戊酸钠与辅料过80目筛,液态丙戊酸采用吸附剂磷酸二氢钙吸附,使之 被吸附成均匀粉末,之后将壳聚糖(200kDa,脱乙酰度86.5%)、黄原胶、羧甲基纤维素钠、丙 戊酸钠依次加入,并混合均匀。加入适量的70%乙醇溶液作为粘合剂,制软材,制粒,放置于 55°C条件下烘干,整粒,加入润滑剂硬脂酸镁,滑石粉和抗粘剂微粉硅胶,混合均匀,置于压 片机中压制成片即得。

[0168] 将自制缓释片置于溶出杯中进行溶出实验,体外释放结果如图6所示。

[0169] 实施例17

[0170] 复方丙戊酸钠缓释片 丙戊酸 145g 丙戊酸钠 333g

[0171] 壳聚糖 SOg 黄原胶 IOQg 海藻酸钠 170:g

[0172] 微粉硅胶 92g 硬脂酸镁 12g

[0173] 片重为902mg,制成1000片

[0174] 制备工艺:

[0175] 将所述丙戊酸钠与辅料过80目筛,液态丙戊酸采用吸附剂微粉硅胶吸附,使之被 吸附成均匀粉末,之后将壳聚糖(50kDa,脱乙酰度75%)、黄原胶、海藻酸钠、丙戊酸钠依次 加入,并混合均匀。加入适量的70%乙醇溶液作为粘合剂,制软材,制粒,放置于55°C条件下 烘干,整粒,加入润滑剂硬脂酸镁,滑石粉和抗粘剂微粉硅胶,混合均匀,置于压片机中压制 成片即得。

[0176] 将自制缓释片置于溶出杯中进行溶出实验,体外释放结果如图6所示。

[0177] 结果表明,壳聚糖,黄原胶与其他聚合物联合作为缓释系统,缓释行为较好,但不 及壳聚糖与黄原胶二者联合应用,优选壳聚糖与黄原胶两组聚合物组合作为缓释基质,控 制药物释放。

[0178] 综上结果可知,以一种或多种缓控释聚合物材料混合一定量的壳聚糖,联合应用 可用于控制丙戊酸类药物的释放,从而制得缓释效果良好的复方丙戊酸钠缓释片,优选出 壳聚糖-海藻酸钠,壳聚糖-丙烯酸酯聚合物,壳聚糖-黄原胶三组组合基质系统。

[0179] 实施例18

[0180]本实施例是按本发明所制备的缓释片剂(实施例7、8、9)与CN 102048722A中实施 例4的缓释片的制备及药物释放行为的比较。

[0181 ]在制备工艺上,本发明采用传统的湿法制粒制备工艺,操作更加简单,而CN 102048722A是在湿法制粒压片的基础上用PEG400和Opardry水性分散液进行包衣。

[0182] 在相同的溶出条件下考察了自制与对照片剂(实施例4)的药物释放行为,结果见 图7,自制片的药物释放更加平缓和完全。按中国药典规定,对于缓控释制剂,从释药曲线上 至少选出3个取样时间点,第一点为开始0.5_2h,用于考察药物是否有突释,第二点为中间 点,用于确定释药特性,最后的取样时间点,用于考察药物释放是否完全,累积释放百分率 要求达到90%以上。自制和对照制剂均无明显突释现象,12h自制和对照制剂的释放百分比 分别为70-80% ,40-50%,24h自制和对照制剂的释放百分比分别为>90%,〈90%。

[0183] 结果表明,本发明的缓释辅料制备得到的缓释制剂明显优于CN 102048722A。

[0184] 实施例19

[0185] 本实施例为了更好地说明我们制备的缓释片剂具有较优良的生物效果,选择自制 缓释片进行动物体内药动学试验研究。

[0186] 具体实施方案如下:

[0187] 选用六条健康比格犬,雄雌各半,禁食12h过夜,于第2日早晨空腹服受试丙戊酸钠 缓释片(实施例7所得自制片),剂量为500mg,每条于给药后灌水50ml,在给药后0.5、1、2、4、 6、8、10、12、16、24h于前肢股静脉取血,血样分别置涂有肝素的5ml具塞离心管中,于4000r/ min离心10min,取上层血浆于-20°C冰箱中保存备用。采用高效液相色谱法测定给药后血浆 中丙戊酸的浓度,得到血药浓度时间曲线如附图8所示。

[0188] 因此,本发明提供了一种高负载丙戊酸类药物缓释片的处方组成及其制备方法, 工艺简单易行,操作性强,适于规模化生产。该技术为基于壳聚糖的聚合物组合体系,对于 需要治疗的癫痫患者,可通过以每日服用一次的方式给予治疗。

Claims (13)

1. 一种高负载丙戊酸类药物缓释片,其特征在于,包含丙戊酸类药物、缓控释聚合物基 质和其它辅料,其中丙戊酸类药物53-70份,缓控释聚合物基质15-36份,所述的缓控释聚合 物基质为海藻酸钠、黄原胶、丙烯酸聚合物中的一种或几种与壳聚糖的混合物,所述的其它 辅料为吸附剂、粘合剂、润滑剂、抗粘剂之一或其组合物; 所述壳聚糖的分子量为50-6001^)&,脱乙酰度为50-95%; 所述的缓控释聚合物基质中,壳聚糖所占基质质量百分比例为10%_90%。
2. 根据权利要求1所述的一种高负载丙戊酸类药物缓释片,其特征在于,所述的丙戊酸 类药物包括丙戊酸及其药学上可接受的盐、酯、酰胺中的一种或几种。
3. 根据权利要求1所述的一种高负载丙戊酸类药物缓释片,其特征在于,所述的丙戊酸 类药物为丙戊酸钠、丙戊酸和丙戊酸钠的混合物。
4. 根据权利要求3所述的一种高负载丙戊酸类药物缓释片,其特征在于,丙戊酸和丙戊 酸钠的混合物的质量比为0-1:1之间。
5. 根据权利要求1-4任何一项中所述的一种高负载丙戊酸类药物缓释片,其特征在于, 所述的缓控释聚合物基质中,壳聚糖占基质质量百分比例为50-85%。
6. 根据权利要求1-4中任何一项所述的一种高负载丙戊酸类药物缓释片,其特征在于, 所述壳聚糖为分子量200_400kDa,脱乙酰度为70-90 %的壳聚糖。
7. 根据权利要求5所述的一种高负载丙戊酸类药物的缓释片,其特征在于,所述壳聚糖 为分子量200_400kDa,脱乙酰度为70-90 %的壳聚糖。
8. 根据权利要求1_4、7中任何一项所述的一种高负载丙戊酸类药物缓释片,其特征在 于,丙烯酸聚合物包括不同类型的卡波姆,选自卡波姆974P、卡波姆971P或卡波姆934P,其 在缓控释聚合物基质中所占的质量百分比为5-50%。
9. 根据权利要求5所述的一种高负载丙戊酸类药物缓释片,其特征在于,丙烯酸聚合物 包括不同类型的卡波姆,选自卡波姆974P、卡波姆971P或卡波姆934P,其在缓控释聚合物基 质中所占的质量百分比为5-50%。
10. 根据权利要求6所述的一种高负载丙戊酸类药物缓释片,其特征在于,丙烯酸聚合 物包括不同类型的卡波姆,选自卡波姆974P、卡波姆971P或卡波姆934P,其在缓控释聚合物 基质中所占的质量百分比为5-50%。
11. 根据权利要求1所述的一种高负载丙戊酸类药物缓释片,其特征在于,所述的吸附 剂选自微粉硅胶、滑石粉、预胶化淀粉、磷酸二氢钙之一或其组合物;粘合剂选自聚维酮、 水、无水乙醇、不同比例的乙醇-水混合物、淀粉浆之一或其组合物;润滑剂选自硬脂酸镁、 滑石粉、微粉硅胶之一或其组合物;抗粘剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂醇之一或 其组合物。
12. 根据权利要求1所述的一种高负载丙戊酸类药物缓释片,其特征在于,所述其他辅 料3-15份。
13. 如权利要求1所述的一种高负载丙戊酸类药物缓释片的制备方法,其特征在于,通 过湿法制粒方法制备,包括如下步骤:称取处方量的丙戊酸类药物、吸附剂,与缓控释聚合 物基质混合均匀,然后加入粘合剂制软材,过筛制得湿颗粒,湿颗粒干燥,然后在整粒后的 干颗粒中加入处方量的润滑剂和抗粘剂,混合均匀,压制成片。
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