CN106913544B - 一种快速溶出的吉非替尼片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种快速溶出的吉非替尼片剂及其制备方法，工艺为将吉非替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀；然后与碱液混合吉非替尼与介孔二氧化硅复合物析出，过滤，干燥，然后再与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，压片而成。与现有技术相比，本发明片剂能够快速溶出，制剂加工设备简单，无需特殊设备；提高了吉非替尼的溶出度。

Description

一种快速溶出的吉非替尼片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种快速溶出的吉非替尼片剂及其制备方法。

背景技术

吉非替尼(化学名：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺)，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR TK)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的三线、二线甚至一线治疗。

吉非替尼片(商品名“Iressa”，易瑞沙)由英国阿斯利康制药有限公司首先研制开发，2003年被美国、日本批准作为治疗非小细胞肺癌的三线药物上市，其在亚裔人群中有效率较高。随后的研究表明，其疗效与EGFR突变密切相关，并于2009年7月1日获欧盟药品管理局批准上市为靶向治疗药物，用于成人的EGFR基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线、二线和三线治疗。2004年12月份，“易瑞沙”进入中国，用于既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，2010年底，“易瑞沙”在我国又获准用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。

目前，全世界范围只有阿斯利康制药有限公司和印度NATCO Pharma公司生产销售该品种，由于易瑞沙(阿斯利康产吉非替尼片，下同)价格昂贵(约600元/片)，许多患者不得不选择使用相对便宜的印度NATCO Pharma公司的吉非替尼片，但通过对比研究发现，印度NATCO Pharma公司生产的吉非替尼片剂的体外溶出非常差。

固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验可以在一定程度上预测其体内行为。吉非替尼在BCS(生物药剂分类系统)中属于低溶解性-高渗透性药物，该类药物的溶出是药物吸收的限速步骤，具有较好的体内外相关性；即通过体外不同介质中测定的溶出曲线可以间接反映体内药物释放过程；因此，吉非替尼制剂在不同溶出介质中的体外溶出可以作为评价药物疗效的重要指标。

吉非替尼为难溶性药物，其在水溶液中的溶解性呈pH依赖性，吉非替尼是一种弱碱性化合物，含有两个碱性基团，其pKa分别为5.3和7.2，所以吉非替尼可溶于pH为1的环境中，但随着pH升高，溶解度在pH为4至pH为6之间急剧下降，在高于pH为7下则几乎不能溶解。一项健康志愿者的实验结果显示，当pH值维持在5以上时，吉非替尼的吸收减少47％。由于吉非替尼在pH为5以上时难溶于水，给吉非替尼的制剂研究带来了很大困难。欧、美对于本品的体外溶出测定，均选用5％的吐温-80水溶液为溶出介质，该条件下印度NATCO Pharma公司的吉非替尼片60分钟仅溶出30％左右，90分钟时溶出度没有明显上升，说明大量吉非替尼根本没有释放出来，也就无法达到治疗有效浓度。

此外，在对市场上的易瑞沙的试验研究发现，其稳定性并不理想，接近效期产品的溶出曲线发生了明显改变，即使在非常容易释放的盐酸溶液中，45钟溶出度也由99％下降为75％左右，已经不能达到该药品的质量标准要求。也就是说，该药品在体内的释放已经不能很好的达到治疗所需的速度，这无疑会导致疗效的下降，轻则延长治愈周期，重则延误治疗最佳时期以致患者失去康复的机会。

CN 103006608 A公开了一种含有吉非替尼的药物组合物，吉非替尼片剂采用粒度分布为：D(0.1)＝2-6μm，D(0.5)＝11-20μm，D(0.9)＝35-50μm的吉非替尼制成。但即使控制粒径，45min溶出也仅为92％，药物并未完全溶出。

CN 102631347 A公开了一种吉非替尼药物组合物，由吉非替尼、稀释剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂组成。吉非替尼还可以非结晶态存在，从而进一步提高溶出效率。但无定形的吉非替尼，其稳定性理论上较结晶态差，因此该发明解决了溶出慢的问题，但带来的新问题是稳定性差。

CN201110196655.7公开了一种吉非替尼分散片及其制备方法和应用，采用加入酸化剂的方法，提高吉非替尼的溶出速度。吉非替尼为碱性物质，在酸性条件下溶解度提高是可以预见的，但经试验发现，该分散片及制备方法实际并不能达到改善药物溶出的作用，经分析认为这是因为分散片的特点是快速释放，因此按照该方法制备的吉非替尼分散片一经服用即在胃部迅速释放，而胃部本身就是酸性环境，并不需要额外增加酸化剂，吉非替尼在胃部吸收有限，而肠道才是该药的主要吸收部位，因此该方法制得产品并不能有效提高药物在胃肠道的吸收，并且过多的摄入酸性物质可能会增加胃的负担，引起患者不适。

吉非替尼溶解度差，而现有技术中，即使将吉非替尼粉碎到D90为35微米，仍然难以快速溶出。发明人采用多次微粉化技术，粒径粉碎到D90为500nm左右，对应于制剂的30min溶出度为82％，溶出仍不完全。单独靠粉碎技术，很难将药物溶出度再提高。现有技术中，有将吉非替尼溶解在酸中，然后将此溶液在药学上可用的辅料上制粒，可能会提高溶出度，但是由于酸在片剂中含量较高，不但难以压制成型，而且服用顺应性差。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种快速溶出的吉非替尼片剂，发明人之前的试验中发现利用吉非替尼在冰醋酸中易溶，考虑可以在药物的冰醋酸溶液中，加入碱性物质，利用酸碱中和原理，将药物析出，过滤，干燥即得到超细粉的吉非替尼，实验结果测得，将该超细粉在辅料上制粒，然后再干燥，与润滑剂混合，压片，结果15min溶出度在94％。取得了较好的效果。

但是，在放大实验至1000片以上时，细粉粒径明显增加，发明人考虑可能是药物聚集导致粒径增加，因此，发明人拟选用一种载体材料以吸附吉非替尼细粉，经过大量实验，发明人选用介孔二氧化硅作为载体材料，得到了快速溶出的吉非替尼片剂。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明提供了一种快速溶出的吉非替尼片剂，含有吉非替尼和介孔硅胶。所述的吉非替尼与介孔二氧化硅的重量比为1:(0.4-0.6)；优选地，重量比为1:0.5。

本发明还提供了上述一种快速溶出的吉非替尼片剂的制备方法，步骤如下：将吉非替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，在搅拌条件下将碱液加在此溶液中，吉非替尼介孔二氧化硅复合物析出，过滤，干燥，然后再与粘合剂、填充剂、崩解剂混合，制粒，干燥，干颗粒中加入润滑剂，压片而成。

所述的的吉非替尼与冰醋酸的重量比为1:(4-8)；优选地，重量比为1:6。

所述的碱液为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液中的一种或多种；碱的加入量为使得最终体系的pH为4到11之间。

所述的吉非替尼片剂，填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种。

所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

所述的粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。

所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。

上述的药用辅料粘合剂、填充剂、崩解剂均为常规用量。

与现有技术相比，本发明具有如下优势：

(1)本发明技术方案所得吉非替尼片剂在15min可以完全溶出；

(2)本发明技术方案所得吉非替尼片剂不需要添加表面活性剂，避免了表面活性剂对胃肠道的刺激。

(3)本发明技术方案所得吉非替尼片剂不需要复杂的微粉处理。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。20％碳酸钠溶液为质量分数为20％的碳酸钠溶液。

实施例1

制备工艺：

处方量吉非替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，在搅拌条件下将碳酸钠溶液加在此溶液中，吉非替尼析出，过滤，60℃干燥，然后再与乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮混合均匀，加入适量纯水制粒，60℃干燥，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

实施例2

制备工艺：

处方量吉非替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，搅拌条件下将氢氧化钠溶液加在此溶液中，吉非替尼析出，过滤，60℃干燥，然后再与甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮混合均匀，加入适量95％乙醇溶液制粒，45℃干燥，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

实施例3

制备工艺：

处方量吉非替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，搅拌条件下将碳酸氢钠溶液加在此溶液中，吉非替尼析出，过滤，65℃干燥，然后再与乳糖、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量90％乙醇溶液制粒，45℃干燥，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

对比实施例1

制备工艺：

(1)将吉非替尼微粉化处理，D90＝6.5μm；

(3)处方量称取羧甲基淀粉钠、聚维酮、乳糖、微晶纤维素和微粉化的吉非替尼，混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片。

对比实施例2

其中吉非替尼的粒度分布为：D(0.1)＝3μm，D(0.5)＝13μm，D(0.9)＝40μm。

制备工艺：

先将辅料(即，吉非替尼以外的物料)分别过80目筛，备用；

取处方量的吉非替尼、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和交联羧甲基纤维素钠，混合约15分钟，使之均匀；

将聚维酮K30溶于水，制成浓度为8％的粘合剂溶液，加入到上述混合粉末中，搅拌，制备软材，14目筛制颗粒，湿颗粒于60℃±5℃干燥，至水分低于2％，干颗粒经20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁混匀，压片。

包衣：将胃溶型薄膜包衣预混剂加水制成浓度为18％的包衣液，该包衣液过100目筛对片芯进行包衣，得本发明所述的吉非替尼片剂。

对比实施例3

制备工艺：

聚维酮和十二烷基硫酸钠溶于pH为1的盐酸溶液中，成制粒溶液；

按处方量称取未经粉碎的吉非替尼、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠粉末匀；加入制粒溶液制粒；将所得颗粒使用流化床干燥；整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；压制成片。

对比实施例4

制备工艺：

处方量吉非替尼溶解在冰醋酸中，搅拌条件下将碳酸氢钠溶液加到此溶液中，吉非替尼析出，过滤，65℃干燥，然后再与乳糖、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量90％乙醇溶液制粒，45℃干燥，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

验证实施例

1.溶出度测定法。照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以5％(吐温-80)1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，在15min时，取溶液10ml，滤过，取续滤液适量，用5％(吐温-80)稀释成每1ml中含吉非替尼10μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在334nm处分别测定吸光度，计算出每片的溶出量。限度为标示量的85％，应符合规定。

各实施例测定结果

实施例	0天溶出度(％)	40℃，75％RH加速6个月后溶出度(％)
			实施例1	98.6	97.9
实施例2	99.6	99.3
			实施例3	99.4	99.4
对比实施例1	20.4	20.1
			对比实施例2	41.3	39.8
对比实施例3	37.2	35.4
			对比实施例4	92.5	90.4

从上表中可知，本发明实施例1-3，溶出迅速，15min完全溶出，加速考察，仍溶出迅速；对比实施例1、对比实施例2，采用现有技术，微粉处理原料并控制粒度，溶出较本发明慢，原因是粒度较本发明大；对比实施例3，采用现有技术，但较本发明慢；对比实施例4，不加介孔硅胶，效果不如本发明。

Claims (9)

1.一种快速溶出的吉非替尼片剂，其特征在于，其含有吉非替尼和介孔二氧化硅；所述的吉非替尼与介孔二氧化硅的重量比为1:0.4-0.6；其制备方法为：将吉非替尼溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，在搅拌条件下加入碱液，吉非替尼与介孔二氧化硅复合物析出，然后再与粘合剂、填充剂、崩解剂混合，制粒，干燥，干颗粒中加入润滑剂，压片而成。

2.如权利要求1所述的一种快速溶出的吉非替尼片剂，其特征在于，所述的吉非替尼与介孔二氧化硅的重量比为1:0.5。

3.如权利要求1所述的一种快速溶出的吉非替尼片剂，其特征在于，所述的吉非替尼与冰醋酸的重量比为1:4-8。

4.如权利要求3所述的一种快速溶出的吉非替尼片剂，其特征在于，所述的吉非替尼与冰醋酸的重量比为为1:6。

5.如权利要求2所述的一种快速溶出的吉非替尼片剂，其特征在于，所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种。

6.如权利要求1所述的一种快速溶出的吉非替尼片剂，其特征在于，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

7.如权利要求1所述的一种快速溶出的吉非替尼片剂，其特征在于，所述的粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。

8.如权利要求1所述的一种快速溶出的吉非替尼片剂，其特征在于，其特征在于所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。

9.如权利要求1所述的一种快速溶出的吉非替尼片剂，其特征在于，所述的碱液为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液中的一种或多种。