CN102631347A

CN102631347A - 一种吉非替尼药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102631347A
Application number: CN2012101338092A
Authority: CN
Inventors: 张志宏; 王悦; 金丽丽; 张素娟; 刘亚英; 池晓雷; 耿佳
Original assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Current assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority date: 2012-05-03
Filing date: 2012-05-03
Publication date: 2012-08-15
Anticipated expiration: 2032-05-03
Also published as: CN102631347B

Abstract

本发明涉及一种吉非替尼药物组合物，由重量比为20%-65%的吉非替尼、20%-75%的稀释剂、0.1%-3%的增溶剂、1%-5%的粘合剂、2%-10%的崩解剂和0.4%-2%的润滑剂组成。本发明所述组合物中吉非替尼还可以非结晶态存在，从而进一步提高溶出效率。本发明吉非替尼药物组合物采用常规辅料，制备工艺简单易行，经溶出试验验证，能达到较好的溶出效果，质量明显优于上市产品。

Description

一种吉非替尼药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的药物组合物，特别是涉及一种含有吉非替尼的药物组合物及其制备方法。

背景技术

吉非替尼最早公开于国际专利WO96/33980中，是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。结构如下：

Figure 2012101338092100002DEST_PATH_IMAGE001

。

静脉给药后，吉非替尼平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时。吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积，经7-10剂给药后达到稳态。达到稳态后，24小时间隔用药，血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在2-3倍范围之间。

口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3-7小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。在稳态时吉非替尼的平均分布容积为1400L，表明其在组织内分布广泛。在人血浆中鉴别到的主要代谢物是O-去甲基吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍。吉非替尼总的血浆清除率约为500mL/分。主要通过粪便排泄，少于4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。

吉非替尼是一种弱碱性化合物，含有两个碱性基团，其pKa分别为5.3和7.2，所以吉非替尼可溶于pH1的环境中，但随着pH升高，溶解度在pH4至pH6之间急剧下降，在高于pH7下则几乎不能溶解。一项健康志愿者的实验结果显示，当pH值维持在5以上时，吉非替尼的吸收减少47%。由于吉非替尼在pH5以上时难溶于水，给吉非替尼的制剂研究带来了很大困难。

吉非替尼目前已以片剂形式上市，由阿斯特拉曾尼卡销售，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，商品名为易瑞沙(IRESSA)，上市产品为褐色薄膜衣片，由核心和包衣组成，其中核心包含吉非替尼250mg、微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁；包衣材料为羟丙甲纤维素、聚乙二醇300、二氧化钛和着色剂（氧化铁红和氧化铁黄）。上市产品需制备包衣层及片芯，制备工艺复杂繁琐，技术控制难度大，不利于工业化生产。

阿斯特拉曾尼卡公司申请了中国专利CN03804616.4，专利名称为含有水溶性纤维素衍生物的IRESSA药物制剂，保护的范围包括了上市产品。该专利通过加入水溶性纤维素醚或其酯，来改善吉非替尼在肠道中的溶解度，提高药物生物利用度。但经试验发现，按照阿斯特拉曾尼卡公司公开的方法所制备的片剂溶出非常不完全，产品难以达到制剂标准。经本发明人对该公司上市产品进行分析，该公司产品能够合理溶出是由于进一步控制了吉非替尼原料粒度。然而控制原料粒度需进行粉碎，进一步增加工艺繁琐程度，并且导致原料损失，增加生产成本。

胡才忠申请了中国专利CN200410094557.2，专利名称为一种治疗非小细胞肺癌(NSCLC)新的口服制剂，根据吉非替尼代谢特性，无需制成缓控释制剂，而该专利却未能公开可行的实施方案。

广东药学院申请了中国专利CN201110196655.7，专利名称为“一种吉非替尼分散片及其制备方法和应用”，该专利采用加入酸化剂的方法，代替CN03804616.4所公开方法中加入的表面活性剂，目的在于提高吉非替尼的溶出速度。吉非替尼为碱性物质，在酸性条件下溶解度提高是可以预见的，但经试验发现，该分散片及制备方法实际并不能达到改善药物溶出的作用，经分析认为这是因为分散片的特点是快速释放，因此按照该方法制备的吉非替尼分散片一经服用即在胃部迅速释放，而胃部本身就是酸性环境，并不需要额外增加酸化剂，吉非替尼在胃部吸收有限，而肠道才是该药的主要吸收部位，因此该方法制得产品并不能有效提高药物在胃肠道的吸收，并且过多的摄入酸性物质可能会增加胃的负担，引起患者不适。

发明内容

为解决现有技术制备工艺复杂繁琐，产品溶出差生物利用度低的问题，本发明提供了一种组成简单，制备方便，并且能使吉非替尼药物有效溶出的吉非替尼口服固体药物组合物。

本发明的发明人通过大量试验意外的发现，将吉非替尼药物组合物中原辅料的配比限定到一定范围内，可以大大提高溶出效率，解决吉非替尼生物利用度低的问题。

因此，本发明提供一种吉非替尼药物组合物，由重量比为20%-65%的吉非替尼、20%-75%的稀释剂、0.1%-3%的增溶剂、1%-5%的粘合剂、2%-10%的崩解剂和0.4%-2%的润滑剂组成。

以上药物组合物中吉非替尼为常规市售原料药，该组合物可按照常规湿法制粒法制备成片剂、胶囊或颗粒等口服固体剂型。

为进一步提高难溶性药物吉非替尼的溶出度，本发明中所述药物组合物中吉非替尼还可以非结晶态存在，该非结晶态通过以下制备方法实现：

①将粘合剂、增溶剂和吉非替尼溶于酸性水溶液中，形成制粒溶液；

②将制粒溶液加入稀释剂与崩解剂的混合物中制粒；

③所得颗粒加入润滑剂后压片、灌装胶囊或直接分装。

其中，上述制备方法中的酸性水溶液pH值不超过4。

上述药物组合物中，先将吉非替尼形成非结晶态，再进行制粒等后续操作，所得吉非替尼在产品中能够较好的分散，有效提高溶出效率，改善药品生物利用度。

本发明中稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉及糊精中选择一种或多种。稀释剂占片剂总质量的20%-75%，其中微晶纤维素和乳糖等具有一定崩解作用或溶解性好的辅料比其他稀释剂更有利于减少辅料的用量而能达到相同的释放效果。

本发明中增溶剂为表面活性剂和环糊精及其衍生物，优选十二烷基硫酸钠，用量占片剂总质量的0.1%-3%。本发明的发明人发现增溶剂以颗粒乃至微粒形式分散到药物组合物中均不能取得理想的效果，只有当将增溶剂溶解后以溶液形式加入到药物组合物中才可达到良好的释放效果。

本发明中粘合剂可从羟丙甲基纤维素、聚氧乙烯、羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素及乙基纤维素中选择一种或多种，优选聚维酮。当粘合剂用量过高时溶出度有较明显的下降，应避免过多加入，本发明吉非替尼药物组合物中粘合剂占片剂总质量的1%-5%。

本发明中崩解剂可从交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及低取代羟丙基纤维素中选择一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠，用量占片剂总质量的2%-10%。

本发明所用润滑剂（或称助流剂）选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉及聚乙二醇，也可混合使用，优选硬脂酸镁。润滑剂占片剂总质量的0.4%-2%。

本发明还提供所述吉非替尼药物组合物的一种非常规的制备方法，其包含如下步骤：

②将制粒溶液加入稀释剂与崩解剂的混合物中制粒；

③所得颗粒加入润滑剂后压片、灌装胶囊或直接分装。

其中，上述制备方法中的酸性水溶液pH值不超过4。

本发明中，通过以上方法制备的吉非替尼药物组合物，与常规湿法制粒法制备的吉非替尼药物组合物相比溶出进一步提高。

以下对本发明的创新之处进行论述：

本发明的发明人发现使用阿斯特拉曾尼卡公司公开的现有技术（CN03804616.4）并不能达到良好的溶出效果。通过实验发明人发现有两种方式可以提高吉非替尼的溶出度：

第一，大大增加增溶剂用量。增加增溶剂用量来提高药物的溶出性能是一种常规做法，但是，增溶剂用量受到以下因素的限制：一是成本高，而凡产品均希望能价低成本；二、原料的量因服用剂量而定，吉非替尼的口服剂量较大，同时如果辅料使用量过多，当活性药物含量在药物组合物中低于20%时，固体制剂的单位剂量将非常不利于人吞服；三、增溶剂一般具有一定毒性，应避免大量使用。正因为以上原因，现有技术未出现大量使用增溶剂的制剂方法；

第二，通过控制原料药粒径来提高溶出度。本发明的发明人发现该方案确有效果，阿斯特拉曾尼卡公司上市产品就是通过控制吉非替尼粒度解决吉非替尼片溶出问题。发明人发现，当将原料药粒径控制到75μm以下时吉非替尼溶出度显著提高了，但是原料粉碎过程损失很大，且操作冗长繁琐，这大大提高了产品的生产成本，降低了生产效率。

为解决上述问题，本发明的发明人一直致力于对吉非替尼制剂技术的研究，希望能够获得一种既不增加工艺难度，又不提高工艺成本，还能够解决难溶性药物吉非替尼不易溶出问题的技术方案。

发明人在大量的试验研究中意外地发现，通过控制吉非替尼药物组合物的原辅料配比，可以明显改善药物的溶出性能。具体而言，当原辅料比例为吉非替尼20%-65%，稀释剂20%-75%，增溶剂0.1%-3%，粘合剂1%-5%，崩解剂2%-10%，润滑剂0.4%-2%时，药物体外溶出试验表明，45min时药物溶出80%以上，明显优于上市包衣产品。此外，对于难溶性药物，非结晶态下的溶解性往往大大优于结晶态下的溶解性，本发明人经过大量试验摸索，意外地发现将吉非替尼先行溶解后再进行制粒可以进一步改善溶出性能，这样药物在制剂中以分子形式存在，不仅打破了原有的晶格的密集排列，实现了非结晶形态的效果，而且分子形式分散的粒径远远小于75μm，与控制原料粒度相比明显提高了分散效果，有利于药物的溶出释放（见附图2）。同时，将增溶剂也溶解于水中可进一步提高吉非替尼的溶解度。

上述本发明吉非替尼药物组合物制备方法步骤①中酸性水溶液所使用的酸性物质为挥发性酸，选自盐酸、醋酸中的一种或其混合物。挥发性酸在工艺过程中使用，而在产品中去除，产品不为显著地酸性，不会增加胃的负担，也破除了酸的使用限量。

本发明吉非替尼药物组合物采用常规辅料，制备工艺简单易行，经溶出试验验证，能达到较好的溶出效果，质量明显优于上市产品。

附图说明

附图1 实施例1~4和上市产品溶出曲线对比图。

附图2 实施例1、2、11、12和上市产品溶出曲线对比图。

附图3 实施例2、实施例1、空白辅料及原料DSC图。

具体实施方式

通过以下的具体实施例，可以更加具体地说明本发明，但本发明不局限于以下实施例，其中含量（%）是指重量百分比。

实施例1

组分	重量（g）	含量（%）
			吉非替尼	50.0	50.0
一水乳糖	32.7	32.7
			微晶纤维素	10.0	10.0
交联羧甲基纤维素钠	4.0	4.0
			聚维酮	2.0	2.0
十二烷基硫酸钠	0.3	0.3
			硬脂酸镁	1.0	1.0
Total	100.0	100.0

制备工艺：

i) 聚维酮和十二烷基硫酸钠溶于水中，形成制粒溶液；

ii) 按处方量称取未经粉碎的吉非替尼、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠粉末混合均匀；

iii) 加入制粒溶液制粒；

iv) 将所得颗粒使用流化床干燥；

v) 整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；

vi) 压制成片。

实施例2

处方与实施例1相同。

制备工艺：

i) 吉非替尼、聚维酮和十二烷基硫酸钠溶于pH=1的盐酸水溶液中，形成制粒溶液；

ii) 按处方量称取乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠粉末混合均匀；

iii) 加入制粒溶液制粒；

iv) 将所得颗粒使用流化床干燥；

v) 整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；

vi) 压制成片。

实施例3

组分	重量（g）	含量（%）
			吉非替尼	61.5	61.5
微晶纤维素	25.0	25.0
			交联羧甲基纤维素钠	7.5	7.5
聚维酮	3.5	3.5
			十二烷基硫酸钠	0.5	0.5
硬脂酸镁	2	2
			Total	100.0	100.0

制备工艺：

i) 聚维酮和十二烷基硫酸钠溶于水中，形成制粒溶液；

ii) 按处方量称取未经粉碎的吉非替尼、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠粉末加入流化床中，用制粒溶液顶喷制粒；

iii) 整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；

iv) 压制成片剂。

实施例4

处方与实施例3相同。

制备工艺：

i) 吉非替尼、聚维酮和十二烷基硫酸钠溶于pH=3的盐酸水溶液中，形成制粒溶液；

ii) 按处方量称取微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠粉末加入流化床中，用制粒溶液顶喷制粒；

iii) 整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；

iv) 压制成片剂。

实施例5

组分	重量（g）	含量（%）
			吉非替尼	40.0	40.0
微晶纤维素	50.0	50.0
			交联羧甲基纤维素钠	5.0	5.0
聚维酮	2.5	2.5
			羟丙基-β-环糊精	2.0	2.0
硬脂酸镁	0.5	0.5
			Total	100.0	100.0

制备工艺：

i) 聚维酮和羟丙基-β-环糊精溶于水中，形成制粒溶液；

iii) 整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；

iv) 压制成片。

实施例6

处方与实施例5相同。

制备工艺：

i) 吉非替尼、聚维酮和羟丙基-β-环糊精溶于pH=4的醋酸水溶液中，形成制粒溶液；

iii) 整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；

iv) 压制成片。

实施例7

组分	重量（g）	含量（%）
			吉非替尼	65	65
微晶纤维素	20.6	20.6
			交联羧甲基纤维素钠	10	10
聚维酮	1	1
			十二烷基硫酸钠	3	3
硬脂酸镁	0.4	0.4
			Total	100.0	100.0

制备工艺：

i) 聚维酮和十二烷基硫酸钠溶于水中，形成制粒溶液；

iii) 整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；

iv) 压制成片剂。

实施例8

处方与实施例7相同。

制备工艺：

i) 吉非替尼、聚维酮和十二烷基硫酸钠溶于pH=4的醋酸水溶液中，形成制粒溶液；

iii) 整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；

iv) 压制成片剂。

实施例9

组分	重量（g）	含量（%）
			吉非替尼	20	20
微晶纤维素	73	73
			交联羧甲基纤维素钠	2	2
聚维酮	4.5	4.5
			十二烷基硫酸钠	0.1	0.1
硬脂酸镁	0.4	0.4
			Total	100.0	100.0

制备工艺：

i) 聚维酮和十二烷基硫酸钠溶于水中，形成制粒溶液；

iii) 整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；

iv) 压制成片剂。

实施例10

处方与实施例9相同。

制备工艺：

i) 吉非替尼、聚维酮和十二烷基硫酸钠溶于pH=3.5的盐酸水溶液中，形成制粒溶液；

iii) 整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；

iv) 压制成片剂。

实施例11

处方与实施例1相同。

制备工艺：

i) 吉非替尼原料粉碎，过140目筛（109μm）备用；

ii) 将聚维酮和十二烷基硫酸钠溶于水中，形成制粒溶液；

iii) 按处方量称取吉非替尼、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠粉末加入高速搅拌制粒机中，开机搅拌使混合均匀；

iv) 加入制粒溶液制粒；

v) 将所得颗粒使用流化床干燥；

vi) 整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；

vii) 压制成片。

实施例12

除吉非替尼原料粉碎过180目筛（80μm）备用外，处方及其余工艺步骤均与实施例11相同。

对比例1

按CN03804616.4中实施例1的方法，制备片剂。

片芯处方：

组分	重量（g）	含量（%）
			吉非替尼	25	50
乳糖	16.35	32.7
			微晶纤维素	5	10
交联羧甲基纤维素钠	2	4
			聚维酮	1	2
十二烷基硫酸钠	0.15	0.3
			硬脂酸镁	0.5	1
Total	50.0	100.0

包衣处方：

组分	重量（g）	含量（%）
			羟丙甲基纤维素	0.816	67.1
聚乙二醇	0.16	13.2
			滑石	0.118	9.7
二氧化钛	0.118	9.7
			黄色三氧化二铁	0.004	0.3
Total	1.216	100.0

制备方法如CN03804616.4实施例1所述。

对比例2

组分	重量（g）	含量（%）
			吉非替尼	70	70
乳糖	12	12
			微晶纤维素	10	10
交联羧甲基纤维素钠	5	5
			聚维酮	2	2
十二烷基硫酸钠	0.5	0.5
			硬脂酸镁	0.5	0.5
Total	100.0	100.0

制备工艺：

i) 吉非替尼原料未经粉碎备用；

ii) 将聚维酮和十二烷基硫酸钠溶于水中，形成制粒溶液；

iv) 加入制粒溶液制粒；

v) 将所得颗粒使用流化床干燥；

vi) 整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；

vii) 压制成片。

对比例3

组分	重量（g）	含量（%）
			吉非替尼	50	50
微晶纤维素	30	30
			交联羧甲基纤维素钠	7.5	7.5
聚维酮	8	8
			十二烷基硫酸钠	3.5	3.5
硬脂酸镁	1	1
			Total	100.0	100.0

制备工艺：

i) 吉非替尼原料未经粉碎备用；

ii) 将聚维酮和十二烷基硫酸钠溶于水中，形成制粒溶液；

iv) 加入制粒溶液制粒；

v) 将所得颗粒使用流化床干燥；

vi) 整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；

vii) 压制成片。

实施例13

按照中国药典2010年版附录XC溶出度测定第二法（桨法，片剂）50rpm，以1000ml的pH6.8的缓冲液为溶出介质，37℃，在0min、10min、20min、30min、45min和60min对以上实施例1~12、对比例1~3及上市产品制得的吉非替尼片取点测定。实施例、对比例和上市产品测定结果如下：

表1 实施例1~12、对比例1~3和上市产品（IRESSA）溶出数据

Figure 2012101338092100002DEST_PATH_IMAGE002

以上检测结果说明，实施例1~12溶出明显优于上市产品和对比例1~3，说明本发明可克服吉非替尼难溶性问题，改善药物溶出；实施例2、4、6、8、10产品溶出分别明显优于实施例1、3、5、7、9产品（实施例1、2和实施例3、4的溶出曲线比较见附图1），说明非结晶态吉非替尼药物组合物溶出释放优于结晶态吉非替尼组合物；实施例11、12产品溶出优于实施例1，实施例2产品溶出明显优于实施例11、12产品（实施例1、2、11、12的溶出曲线比较见附图2），说明原料过筛控制粒径有利于吉非替尼溶出，但效果不及包含吉非替尼以非结晶态存在的制剂组合物。

实施例14

对实施例2和实施例1的样品进行DSC检测，并对处方中空白辅料及原料进行DSC检测对比，结果见附图3。

以上检测结果结合实施例13说明，按照实施例2的制备方法，吉非替尼以非结晶态分散存在于药物组合物中，更有利于药物溶出释放。

Claims

1.一种吉非替尼药物组合物，其特征在于由重量比为20%-65%的吉非替尼、20%-75%的稀释剂、0.1%-3%的增溶剂、1%-5%的粘合剂、2%-10%的崩解剂和0.4%-2%的润滑剂组成。

2.根据权利要求1所述的吉非替尼药物组合物，其特征在于所述药物组合物中吉非替尼以非结晶态存在，其制备方法为：

① 将粘合剂、增溶剂和吉非替尼溶于酸性水溶液中，形成制粒溶液；

② 将制粒溶液加入稀释剂与崩解剂的混合物中制粒；

③ 所得颗粒加入润滑剂后压片、灌装胶囊或直接分装。

3.根据权利要求1或2所述的吉非替尼药物组合物，其特征在于稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉及糊精中的一种或多种。

4.根据权利要求1或2所述的吉非替尼药物组合物，其特征在于增溶剂选自表面活性剂和环糊精及其衍生物。

5.根据权利要求4所述的吉非替尼药物组合物，其特征在于增溶剂为十二烷基硫酸钠。

6.根据权利要求1或2所述的吉非替尼药物组合物，其特征在于粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚氧乙烯、羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素及乙基纤维素中的一种或多种。

7.根据权利要求1或2所述的吉非替尼药物组合物，其特征在于崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

8.根据权利要求1或2所述的吉非替尼药物组合物，其特征在于润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸、滑石粉及聚乙二醇中的一种或多种。

9.根据权利要求1或2所述的吉非替尼药物组合物，其特征在于酸性水溶液中所使用的酸选自盐酸、醋酸中的一种或其混合物。

10.根据权利要求2所述的吉非替尼药物组合物，其特征在于酸性水溶液pH不超过4。

11.一种制备根据权利要求2所述的吉非替尼药物组合物的方法，其特征在于包含如下步骤：

② 将制粒溶液加入稀释剂与崩解剂的混合物中制粒；

③ 所得颗粒加入润滑剂后压片、灌装胶囊或直接分装。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于酸性水溶液中所使用的酸选自盐酸、醋酸中的一种或其混合物。

13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于酸性水溶液pH不超过4。