CN102451162A - 经口腔粘膜吸收的奥氮平药物 - Google Patents

Abstract

经口腔粘膜吸收的奥氮平药物，以奥氮平为有效药物成分，与口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分共同组成，其中所说的辅助成分中有崩解剂和填充剂，矫味剂、粘合剂、粘膜吸收促进剂和润滑剂，其具体药物的制剂形式包括目前已有使用的舌下片、含片、口颊含片、口腔粘附片和口腔贴片等。该药物可全部或主要由舌下粘膜和/或口颊粘膜等口腔粘膜吸收，对口腔无刺激性，可以显著提高药物的生物利用度和疗效，并且服用方便，使患者具有良好的依从性。

Description

经口腔粘膜吸收的奥氮平药物

技术领域

本发明涉及一种经口腔粘膜吸收的药物，具体讲是一种可经口腔粘膜吸收的奥氮平药物，包括舌下片、颊含片、含片、口腔粘附片和口腔贴片等可全部或主要由舌下粘膜和/或口颊粘膜等口腔粘膜吸收的药物制剂。

背景技术

奥氮平适用于精神分裂症及其它有严重阳性症状和/或阴性症状的精神病的急性期和维持期的治疗，也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性情感症状。本品的推荐起始剂量为每日10mg，饭前或饭后服均可。剂量范围为每日5～20mg。每日剂量应根据临床状况而定。超过每日10mg的常规用药剂量，应先进行适当的临床评估。

奥氮平不良反应少，很少出现运动障碍。奥氮平的主要不良反应是嗜睡和体重增加。偶见用药初期出现肝脏氨基转移酶ALT和AST的一过性轻度升高，但不伴临床症状。

奥氮平口服吸收良好，5至8小时达到血浆峰值浓度，并且不受进食影响。在1～20mg剂量范围内，奥氮平的血浆浓度与剂量成比例地线性上升。健康成人一次口服本品12mg后，血药峰值浓度平均为11mg/L；终末消除半衰期为33小时，血浆清除率为18～27L/小时。奥氮平通过结合和氧化反应在肝脏代谢；主要循环代谢产物是10-N-葡萄糖苷酸。细胞色素P450异体CYP1A2和CYP2D6参与N-去甲基和2-羟甲基代谢产物的形成。这两种代谢产物的体内药理活性均显著小于奥氮平。约75％的奥氮平以代谢产物的形式从尿、粪中排出。

目前临床上使用的奥氮平制剂主要为片剂，奥氮平通过胃肠道吸收，起效需要一定时间，难以迅速控制精神分裂症急性期症状；且精神病患者往往不配合治疗，服药依从性差，服药时常将药物置于舌下，待医护人员离开后再吐出，难以保证治疗效果；同时由于奥氮平口服剂量的40％有肝首过效应，在一定程度上影响了该药在临床上的使用和疗效的发挥。

发明内容

本发明提供一种经口腔粘膜吸收的奥氮平药物，服用时置于口腔，其中置于舌下或口颊处的舌下片(按相关规定，崩解或溶化时间在5分钟内)和颊含片(按相关规定，10分钟内不应全部崩解或溶化)药物全部或基本上由舌下粘膜和/或口颊粘膜吸收，经上腔静脉直接进入血液循环，可避开肝首过效应，给药后药物起效快，可迅速缓解患者的症状；置于口颊处的口腔粘附片和口腔贴片药物在24小时内缓慢溶化并释放，全部或基本上由口颊粘膜吸收，经上腔静脉直接进入血液循环，可在24小时内持续缓解患者的症状。该药物可显著提高药物的生物利用度和疗效，并且使用方便，使患者能具有理想的依从性。

本发明经口腔粘膜吸收的奥氮平药物，以奥氮平为有效药物成分，与口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分共同组成。

所说的口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分，可以选择目前在口腔粘膜药物制剂中通常需要和/或使用的多种辅料成分，包括：

崩解剂：如交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微晶纤维素-微粉硅胶、可压性淀粉、干淀粉、淀粉、泡腾崩解剂(如碳酸氢钠与枸橼酸)、表面活性剂、海藻酸钠、海藻酸、羟丙基淀粉和羧甲基纤维素钙中的一种或几种；

填充剂：如微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉、淀粉、糖粉、葡萄糖、硫酸钙、糊精、甘露醇、赤藓糖醇、麦芽糖、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、山梨醇和木糖醇中的一种或几种；

粘合剂：如常用的聚维酮类、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、角叉菜胶、卡波姆、瓜尔胶、明胶、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸或如海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙等其盐类成分、海藻酸丙二醇酯等各种成分中的一种或几种、磷酸淀粉钠、壳聚糖、糊精和糖浆中的一种或几种；

润湿剂：如常用的水、无水乙醇及不同浓度的乙醇溶液和表面活性剂中的一种或几种；

矫味(掩味)剂：如常用的甘草甜素、阿斯巴甜、晶状麦芽糖、处理琼脂(TAG)、甜菊苷、三氯蔗糖、黄原胶、糖精、维生素C、果糖、葡聚糖、明胶、阿拉伯胶、甜蜜素、索马甜、糖精和薄荷醇等允许使用的甜味剂和/或食用香精成分中的一种或几种；

粘膜吸收促进剂：如常用的薄荷醇、薄荷油、桉叶油、油酸、胆酸盐、氨基酸和表面活性剂中的一种或几种；

润滑剂：如常用的硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇4000(或聚乙二醇6000)、微粉硅胶和滑石粉等成分中的一种或几种。

本发明上述经口腔粘膜吸收药物中的奥氮平，是在口腔(主要在舌下或口颊部)中含化，全部或基本上是由包括舌下粘膜和/或口颊粘膜等口腔内的粘膜组织吸收起效，其具体药物的制剂形式，可以包括目前已有使用的舌下片、口颊含片、含片、口腔粘附片和口腔贴片等。

本发明上述药物中，所说有效药物成分奥氮平在药物制剂中的含量，一般可以为药物总重量的0.1％～99.9％，上述辅助成分的用量则可分别按目前各相应制剂的常规方式使用，药物制剂单元的含量规格可以按目前的常用方式，有2.5mg、3.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg。

本发明上述经口腔粘膜吸收药物的制备，可以采用目前同类药物制剂的常规方式制备得到。以舌下片制剂药物为例，其典型的制备方式可以有：

a..湿法制粒方式：将有效药物成分奥氮平进行预处理(采用适宜粉碎机械将奥氮平粉碎至粒径≤80μm)，与所选择的填充剂、矫味剂和崩解剂等辅助成分混合均匀，加入粘合剂制粒(或采用流化床制粒干燥)并干燥后，再加入外加崩解剂和润滑剂充分混匀，压片，硬度控制在2～5kg，制得舌下片成品。

b.直接压片方式：将有效药物成分奥氮平进行预处理(采用适宜粉碎机械将奥氮平粉碎至粒径≤80μm)，与所选择的填充剂、矫味剂、崩解剂和润滑剂等辅助成分混合均匀，直接压片，硬度控制在2～5kg，制得舌下片成品。

本发明上述经口腔粘膜吸收的奥氮平药物的制备工艺无需特殊设备，易于产业化，生产效率高。

以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式

实施例1(舌下片)

组成：

奥氮平        2.5g

微晶纤维素    30g

甘露醇        25g

羧甲基淀粉钠  3g

硬脂酸镁      0.5g

                             

              制成1000片

制备方法：奥氮平采用气流粉碎机微粉化至粒径为D₉₀≤50μm，按处方称量，与处方量的微晶纤维素和甘露醇等辅助成分混合均匀，直接压片，硬度控制在3～5kg，即得。

实施例2(舌下片)

组成：

奥氮平        5g

淀粉          20g

微晶纤维素    30g

预胶化淀粉    10g

交联聚维酮    4g(内外各半)

滑石粉    0.5g

                          

          制成1000片

制备方法：奥氮平采用气流粉碎机微粉化至粒径为D₉₀≤30μm，将处方量的奥氮平与淀粉和微晶纤维素等辅助成分混合均匀，用纯水作润湿剂制粒，干燥，整粒，加入外加交联聚维酮和滑石粉，混匀，压片，硬度控制在3～5kg，即得。

实施例3(舌下片)

组成：

奥氮平              3.5g

乳糖                30g

预胶化淀粉          40g

交联羧甲基纤维素钠  6g

甜菊苷              5g

薄荷油              0.1g

滑石粉              1.5g

                                 

                    制成1000片

制备方法：用球磨机将奥氮平粉碎至粒径为D₉₀≤80μm，将奥氮平与乳糖和预胶化淀粉等辅助成分混合均匀后，直接压片，硬度控制在2～4kg，即得。

实施例4(舌下片)

组成：

奥氮平-PVP固体分散体    5g(以奥氮平计)

麦芽糖醇                10g

可压性淀粉              15g

微晶纤维素              20g

交联聚维酮              8g

滑石粉                  1g

                                    

                        制成1000片

制备方法：将奥氮平与PVP(K₃₀)按1∶3～1∶5的比例，采用球磨机研磨1～2小时或用双螺旋挤压法制成固体分散体，以处方量与麦芽糖醇和微晶纤维素等辅助成分混合均匀，直接压片，硬度控制在3～5kg，即得。

实施例5(舌下片)

组成：

奥氮平              10g

木糖醇              25g

微晶纤维素          30g

三氯蔗糖            0.9g

低取代羟丙基纤维素  7g(内外各半)

硬脂酸              2g

                                   

                    制成1000片

制备方法：用球磨机将奥氮平粉碎至粒径为D₉₀≤40μm，将处方量奥氮平与木糖醇和微晶纤维素等辅助成分混合均匀后，直接压片，硬度控制在3～5kg，即得。

实施例6(舌下片)

组成：

奥氮平                7.5g

甘露醇                20g

微晶纤维素            35g

羧甲基淀粉钠          4g

阿斯巴甜              0.3g

硬脂酸镁              1g

                                   

                      制成1000片

制备方法：将奥氮平采用气流粉碎机微粉化至粒径为D₉₀≤20μm，甘露醇和微晶纤维素等辅助成分分别过120目筛，将处方量的奥氮平和辅助成分混合均匀，直接压片，硬度控制在3～5kg，即得。

实施例7(舌下片)

组成：

奥氮平                10g

淀粉                  20g

预胶化淀粉            40g

甘露醇                20g

交联羧甲基纤维素钠    9g(内外各半)

胆酸钠                0.5g

阿斯巴甜       0.8g

2％HPMC水溶液  适量

硬脂酸镁       1g

                           

               制成1000片

制备方法：用气流粉碎机将奥氮平微粉化至粒径为D₉₀≤15μm，将处方量的奥氮平与淀粉和甘露醇等辅助成分置流化床中，混合均匀，加入2％HPMC水溶液制粒，干燥，整粒，加入外加的低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片，硬度控制在2～4kg，即得。

实施例8(舌下片)

组成：

奥氮平            10g

乳糖              20g

微晶纤维素        30g

交联聚维酮        7g

甜菊苷            1.2g

滑石粉            1g

                                

                  制成1000片

制备方法：采用气流粉碎机将奥氮平微粉化至粒径为D₉₀≤15μm，将处方量的奥氮平与乳糖和微晶纤维素等辅助成分混合均匀，压片，硬度控制在3～5kg，即得。

实施例9(舌下片)

组成：

奥氮平             10g

乳糖               20g

微晶纤维素         40g

甘露醇             50g

交联羧甲基纤维素钠 11g(内外各半)

胆酸钠             0.5g

阿斯巴甜           0.8g

硬脂酸镁           1g

                                 

                   制成1000片

制备方法：用球磨机将奥氮平粉碎至粒径为D₉₀≤40μm，将处方量奥氮平与乳糖和微晶纤维素等辅助成分混合均匀后，直接压片，硬度控制在3～5kg，即得。

比较例1(片剂)

组成：

奥氮平              10g

淀粉                35g

预胶化淀粉          30g

3％PVP水溶液        适量

低取代羟丙基纤维素  4g(内外各半)

硬脂酸镁            1g

                                  

                    制成1000片

制备方法：奥氮平粉碎，过100目筛，将处方量的奥氮平与淀粉和预胶化淀粉等辅助成分置流化床中，混合均匀，加入3％PVP水溶液制粒，干燥，整粒，加入外加的低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片，硬度控制在5～7kg，即得。

实施例10(含片)

组成：

奥氮平                      15g

赤藓糖醇                    30g

预胶化淀粉                  35g

吐温80(0.5g)-3％HPMC水溶液  适量

低取代羟丙基纤维素          7g(内外各半)

硬脂酸镁                    2g

                                         

                            制成1000片

制备方法：用气流粉碎机将奥氮平微粉化至粒径为D₉₀≤20μm，将处方量的奥氮平与赤藓糖醇、预胶化淀粉等辅助成分置流化床中，混合均匀，加入吐温80-3％HPMC水溶液制粒，干燥，整粒，加入外加的低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片，硬度控制在6～8kg，即得。

实施例11(颊含片)

组成：

奥氮平            20g

木糖醇            30g

微晶纤维素    20g

10％淀粉浆    适量

羟丙基淀粉    7g

甘氨酸        1g

甜菊苷        1.2g

聚乙二醇6000  1g

                        

              制成1000片

制备方法：用粉碎机将奥氮平粉碎至粒径为D₉₀≤100μm，将处方量的奥氮平与木糖醇和微晶纤维素等辅助成分混合均匀，加入5％淀粉浆约6g，制粒，干燥，整粒，加入聚乙二醇6000，混匀，压片，硬度控制在6～8kg，即得。

实施例12(颊含片)

组成：

奥氮平-β-环糊精包合物    10g(以奥氮平计)

麦芽糖                    10g

预胶化淀粉                30g

海藻酸钠                  5g

甜蜜素                    1.2g

滑石粉                    1g

                                     

                          制成1000片

制备方法：取β-环糊精20g，加入4倍量的水混合，研匀，加入奥氮平丙酮溶液，充分研磨至成糊状物，50℃低温干燥，乙醇洗净，再干燥，制得包合物，粉碎，过120目筛，以处方量与麦芽糖和预胶化淀粉等辅助成分混合均匀，直接压片，硬度控制在6～8kg，即得。

实施例13(口腔粘附片)

组成：

奥氮平                15g

卡波姆                12g

羟丙甲基纤维素        4g

甘草甜素              1g

微粉硅胶              2g

                                 

                      制成1000片

制备方法：将处方量的奥氮平与卡波姆和羟丙甲基纤维素等辅助成分混合均匀后，直接压片，即得。

实施例14(口腔贴片)

组成：

奥氮平          20g

卡波姆          12g

羟丙甲基纤维素  16g

阿斯巴甜        0.6g

硬脂酸镁        1g

                              

                制成1000片

制备方法：用气流粉碎机将奥氮平微粉化至粒径为D₉₀≤50μm，将处方量的奥氮平与卡波姆和羟丙甲基纤维素等辅助成分混合均匀后，直接压片，在药片背衬上涂上不透水的聚丙烯酸树脂，即得。

下面的试验结果将有助于证明本发明上述经口腔粘膜吸收的奥氮平药物的显著效果。

1.崩解时限、溶化性、溶出度或释放度结果

对按本发明制备的各实施例样品、比较例样品(比较例1-自制奥氮平片，比较例2-市售奥氮平片)分别进行以下检查：

崩解时限检查1(实施例1～9)：取实施例1～9的样品，分别置5ml烧杯(预先加入2ml37±1℃水)中，静置，观察样品至完全崩解并能通过2号筛的时间。

崩解时限检查2(比较例1和比较例2)：按《中国药典》2010版二部附录X A进行检查。

溶化性检查(实施例10～12)：取实施例10～12的样品，分别按《中国药典》2010版二部附录IA片剂项下含片的规定进行检查。

溶出度检查：取实施例1～12的样品、比较例1和比较例2样品，照溶出度测定法(中国药典2005版二部附录X C第二法)，以0.1mol/L盐酸溶液1000ml(实施例1～4的样品0.1mol/L盐酸溶液500ml)为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，照分光光度法(中国药典2005版二部附录IV A)，在259nm处测定吸收度，另取奥氮平对照品，精密称定，用溶出介质定量稀释制成每1ml约含10μg的溶液，同法测定，计算每片溶出量。

释放度检查：对实施例13(口腔粘附片)和实施例14(口腔贴片)的样品进行释放度检查(按溶出度检查方法进行检查，分别在2小时、12小时和20小时取样，取样后补充相同体积的空白释放介质。)。

检查结果见表1。

各实施例样品的崩解时限、溶化性、溶出度或释放度检查结果

2.口腔粘膜刺激性试验

试验方法：健康金黄地鼠18只随机等分为3组，麻醉后将含片置于动物左侧中央颊粘膜的极低处，右侧颊粘膜不给药作为对照。第1组给予按本发明制备的实施例3的样品，第2组给予按本发明制备的实施例10的样品，第3组给予按本发明制备的实施例13的样品，待样品全部溶解后肉眼观察并作组织切片。

结果：

肉眼观察：按本发明制备的实施例7、实施例10和实施例14的样品与药物接触的颊粘膜色泽正常，未见粗糙、红肿现象。

组织学观察：按本发明制备的实施例7、实施例10和实施例14的样品与药物接触的颊粘膜上皮完整，未见病理改变。

3.初步动物药代动力学试验

试验方法：选择按本发明制备的实施例7(10mg，奥氮平舌下片)的样品，以比较例1(10mg，自制奥氮平片)的样品作对照，进行试验。

给药方案及血样的采集：采用自身对照单次给药双周期交叉给药方案，6只健康Beagle犬，体重约11kg，雌雄各半，随机分成2组，按组依次口服给药自制奥氮平片1片10mg和舌下粘膜给药(将Beagle犬用30mg/ml戊巴比妥钠麻醉，奥氮平舌下片置于舌下粘膜处)奥氮平舌下片1片10mg。动物于给药前禁食12h，试验过程中不禁饮水过夜，分别于给药前和给药后0.25、0.5、1、2、3、5、8、10、12、24、48、72、96、120、144h从犬臂静脉采血约4ml，肝素抗凝，离心，取血浆，于-40℃保存，待测。间隔2周后交叉给药，方法同上。舌下粘膜给药后一定时间进行检查，保证药物不被吞咽。

药动学参数测定：采用高效液相色谱法(C₁₈色谱柱，紫外检测波长：275nm)，测定血清中奥氮平的浓度。

药-时曲线和药动学参数结果表明，按本发明制备的实施例7的奥氮平舌下片样品能够透过舌下粘膜吸收，与按本发明制备的比较例1的奥氮平片比较，生物利用度在120～130％。

Claims (5)

1.经口腔粘膜吸收的奥氮平药物，其特征在于奥氮平经口腔粘膜吸收，其具体药物形式，可以包括目前已有使用的舌下片、口颊含片、含片、口腔粘附片和口腔贴片，可全部或主要由舌下粘膜和/或口颊粘膜等口腔粘膜吸收的药物制剂。

2.如权利要求1所述的经口腔粘膜吸收的奥氮平药物，以奥氮平为有效药物成分，与口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分共同组成，其中所说的辅助成分中有崩解剂和填充剂，矫味剂、粘合剂、粘膜吸收促进剂和润滑剂。

3.如权利要求1或2所述的经口腔粘膜吸收的奥氮平药物，其特征在于以奥氮平为有效药物成分，可含有崩解剂、填充剂、矫味剂、粘合剂和润滑剂；每1000个经口腔粘膜吸收的奥氮平药物制剂单位中，奥氮平的重量份数为1～20g，可以含有崩解剂的重量份数为2～20g，填充剂的重量份数为40～200g，矫味剂的重量份数为0～20g，粘合剂的重量份数为0～60g，粘膜吸收促进剂的重量份数为0～5g和润滑剂的重量份数为0～5g。

4.如权利要求1-3所述的药物的制备，可以采用目前同类药物制剂的常规方式制备得到。以奥氮平舌下片药物为例，其典型的制备方式可以有：

(1)湿法制粒方式：将有效药物成分奥氮平进行预处理(采用适宜粉碎机械将奥氮平粉碎至粒径D₉₀≤100μm)或不进行预处理，与所选择的辅助成分混合均匀，加入粘合剂制粒并干燥(或采用流化床制粒干燥)后，再加入外加崩解剂和润滑剂充分混匀，压片，制得舌下片制剂。

(2)直接压片方式：将有效药物成分奥氮平进行预处理(采用适宜粉碎机械将奥氮平粉碎至粒径D₉₀≤100μm)或不进行预处理，与所选择的辅助成分混合均匀，直接压片，制得舌下片制剂。

5.如权利要求3所述的经口腔粘膜吸收的奥氮平药物的制备方法，可以先将奥氮平制备成固体分散体或包合物，再制备成舌下片、口颊含片、含片、口腔粘附片和口腔贴片。