CN100531741C - 异甘草酸镁的口服制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明描述了一类可用于口服给药的异甘草酸镁及其制备方法。本发明的异甘草酸镁口服制剂可用于治疗肝病、湿疹、皮炎、银屑病、荨麻疹药。

Description

异甘草酸镁的口服制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及可用于口服给药的肝病用药异甘草酸镁及其制备方法，属于医药制剂领域范畴。

技术背景

甘草酸(glycyrrhizin，GL)是甘草中最主要的活性成分，具有抗炎、抗变态反应、调节免疫、抗生物氧化及抑制突变等药理作用，临床上用于治疗慢性肝炎及过敏性疾病如湿疹、皮炎、银屑病、荨麻疹等。自然界的甘草酸以α体和β体两种构型存在，由于位阻效应，α体的亲脂性大于β体，在体内易于与受体蛋白结合，故其抗毒、抗炎作用远大于β体。

异甘草酸镁为18α-甘草酸的镁盐，中国专利CN 1381463A，首次公开了异甘草酸镁化合物，并公开了其对肝病的治疗作用。目前异甘草酸镁仅有其注射剂在开发，用于治疗肝炎，尚无其口服制剂研制的报道。本发明的异甘草酸镁口服制剂，不仅具有服用方便、不需长期住院治疗等优点，更有利于提高用药的安全性，减少医疗事故的发生。

发明内容

本发明的目的在于提供异甘草酸镁为有效成分的口服制剂及其制备方法。

本发明的另一个目的在于提供异甘草酸镁口服制剂在肝病、湿疹、皮炎、银屑病、荨麻疹药领域中的用途。

本发明所述的口服制剂包括固体制剂和液体制剂，其中固体制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、微丸胶囊，液体制剂为口服液。

固体制剂是将异甘草酸镁混合在一种或一种以上的药用辅料中。其中辅料包括稀释剂或填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。用异甘草酸镁制成的片剂，每片含异甘草酸镁为10～450mg，优选为50～300mg，典型的有50mg、100mg、150mg、200mg、225mg。制得的胶囊和微丸胶囊每粒含异甘草酸镁为10～300mg，优选为50～150mg，典型的有50mg、100mg、150mg。制得的颗粒剂每袋中异甘草酸镁的含量为30～200mg，优选为100～150mg。制得的口服液，每毫升中异甘草酸镁的含量为2～50mg，优选为5～30mg。

所述的稀释剂或填充剂是当药物因剂量过小以致制作一定剂型有困难时加入的用以增加单位制剂(例如1片、1粒、1袋)体积的赋形剂。本发明选用的合适稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、木糖醇、右旋糖、果糖、硫酸钙、轻质氧化镁、蔗糖中的一种或一种以上。所述的润湿剂本身无粘性，但它是能润湿药粉、启发药粉本身粘性的赋形剂，本发明适用的合适润湿剂为蒸馏水或乙醇，润湿剂在制剂烘干时挥发掉，故不作为制剂的成分。所述的粘合剂是用来使颗粒具有粘性的赋形剂，以制得物理特性更为稳定的剂量单位，粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、淀粉浆、糖浆、饴糖、微晶葡萄糖、羧甲基纤维素钠、蜂蜜、羧甲基右旋糖酐钠、糊精中的一种或一种以上，粘合剂占所得到的异甘草酸镁制剂重量的0.5～30％。所述的崩解剂是加到片剂中使其服用后在胃肠道中容易崩解和溶出的物质或该物质的混合物，崩解剂选自淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素中的一种或一种以上，崩解剂占所制得制剂颗粒重量的0.5～10.0％。所述的润滑剂是改善片剂颗粒流动性，防止压片物质粘在冲模和冲床表面，减少颗粒间的摩擦，并且有利于片剂排出冲模槽的赋形剂，润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、液状石蜡、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、长链脂肪酸、硬脂酸、聚乙二醇、微粉硅胶、氢化植物油中的一种或一种以上，润滑剂占所制得的颗粒重量的0.1～5.0％。必要时还可以使用其他常用添加剂或另外的赋形剂如着色剂、芳香剂、矫味剂、抗氧剂。

本发明的异甘草酸镁的口服制剂还包括软胶囊和滴丸剂。

在以上异甘草酸镁用量和药用辅料的基础上，我们制备了多种异甘草酸镁口服制剂，包括普通片剂、分散片、缓释片、肠溶片、普通胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、颗粒剂、滴丸、微丸胶囊、缓释微丸胶囊、肠溶微丸胶囊、口腔贴片、口腔崩解片、含片、咀嚼片、泡腾片、口服液这十八种剂型。

本发明所述的片剂的制备是将异甘草酸镁与一种或一种以上辅料过筛、混匀后，用干法或湿法制成片剂，其中还可包括用公知的方法包衣的过程。胶囊剂是指将一定量的异甘草酸镁加辅料或不加辅料在制成粉末或颗粒后充填于空心胶囊中而制成的药物制剂。空心胶囊是由明胶或其他适宜的药用材料(如甲基纤维素、海藻酸钙)加辅料制成的具有弹性的两节圆筒，并能互相紧密套合。微丸胶囊剂是将异甘草酸镁微粉化与辅料加适量水制成混悬剂，在流化床中与微丸丸心制成含药微丸，其制作过程还可包括包衣的过程，最后在测定含量后灌装胶囊。液体制剂如口服液是把异甘草酸镁溶于水溶液中，调节pH值，滤过，灌封，微波灭菌，包装，其中还可以包括加入添加剂或其他赋形剂的过程。此外我们制备了异甘草酸镁的软胶囊、颗粒剂和滴丸。

我们对这些口服剂型进行了全面深入的研究，并对这十八种剂型进行了生物利用度的动物实验，实验结果表明，以上所有的异甘草酸镁口服制剂都具有治疗肝病的疗效，并且在相同的剂量下，普通片剂，缓释片、肠溶片、普通胶囊、肠溶胶囊、微丸、缓释微丸、肠溶微丸具有较为优良的生物利用度，其中又以肠溶片剂、肠溶胶囊、肠溶微丸的生物利用度最佳，这可能是因为异甘草酸镁在胃中的酸性条件下会形成分子聚合体(胶束)，从而影响了部分吸收，而肠溶制剂不与胃酸直接接触，因此具有更高的生物利用度。

我们的研究表明，对于非重症患者，口服给药作为一种长期的方便的给药方式，有着极其广阔的应用前景。其中肠溶片剂、肠溶胶囊、肠溶微丸在用药安全性，用药的方便程度和生物利用度这三个方面更具有不可比拟的综合优势。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来说明本发明，但并不用于限定本发明，实施例中各物质的量按照处方来称或量取。

实施例1 异甘草酸镁片

处方

异甘草酸镁         50g

乳糖               50g

羧甲基淀粉钠       10g

硬脂酸镁           0.5g

80％乙醇           适量

共制成             1000片

制法：取异甘草酸镁于80℃烘干，过80目筛，备用。取乳糖于100℃烘干，过80目筛，备用。取过筛后的上述细粉，过3号筛两次，混合均匀，将混合的粉料放入混合机中，边搅拌边喷入80％乙醇，搅拌15分钟制软材、制粒，湿粒在80℃温度下烘干，整粒，加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

实施例2 异甘草酸镁分散片

处方

异甘草酸镁          100g

微晶纤维素          100g

交联羧甲基纤维素钠  14g

5％PVP溶液           适量

十二烷基硫酸钠       2g

共制成               1000片

制法：将异甘草酸镁、微晶纤维素过100目筛，混匀，加入5％聚乙烯吡咯烷酮溶液制软材、制粒、烘干、整粒，加入交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠，混匀，压片，即得。

实施例3 异甘草酸镁缓释片

处方

素片

异甘草酸镁             225g

羟丙甲纤维素           500g

微晶纤维素             10g

20％丙烯酸树脂2号      40g

硬脂酸镁               16g

包衣液

欧巴代(Y-1-7000)       24g

85％乙醇               370g

共制成                 1000片

制法：

素片：将异甘草酸镁、羟丙甲纤维素、微晶纤维素过80目筛，混匀，加入20％丙烯酸树脂2号制软材，过20目筛制粒，干燥，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

包衣：取85％乙醇370克，磁力搅拌使液面产生旋涡，缓缓向旋涡中加入欧巴代，至溶解，继续搅拌40分钟，将片芯放入包衣锅加热至40℃左右，旋转中喷入包衣液，喷浆速度为3-5克/分钟，直至喷浆完毕，晾干即可。

实施例4 异甘草酸镁肠溶片

处方

素片

异甘草酸镁         150g

微晶纤维素         60g

乳糖               24g

羧甲基淀粉钠       1.4g

硬脂酸镁           0.6g

微粉硅胶           4.2g

包衣液

丙烯酸树脂Eudragit L  200g

滑石粉                18g

水                    772g

共制成                1000片

制法：

素片：将异甘草酸镁、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶分别粉碎过100目筛。将硬脂酸镁、微粉硅胶按等量倍增法与异甘草酸镁、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和乳糖充分混匀，过100目筛三次。将上述物料直接粉末压片，即得。

包衣：取丙烯酸树脂Eudragit L加水约200g，搅匀。在剩余水中加入滑石粉，磁力搅拌使均匀混悬。将滑石粉混悬液缓缓倒入丙烯酸树脂Eudragit L水分散体中，慢速搅拌30分钟，将配得的包衣液经80目筛网过滤。片芯放入包衣锅加热至30～35℃左右，旋转中喷入包衣液，喷浆速度为4-6克/分钟，直至喷浆完毕，晾干即可。

实施例5 异甘草酸镁口服液

处方

异甘草酸镁         3g

甜叶菊甙           1g

苯甲酸钠           0.1g

纯化水             加至1000ml

制法：取异甘草酸镁，粉碎过100目筛，加至纯化水中，用氢氧化钠溶液适当调节pH至全部溶解，加入甜叶菊甙、苯甲酸钠，搅拌使溶解，定容，滤过，灌封，微波灭菌，包装，即得。

实施例6 异甘草酸镁胶囊

处方

异甘草酸镁         200g

预胶化淀粉         100g

十二烷基硫酸镁     3g

共制成             1000粒

制法：取异甘草酸镁及预胶化淀粉，分别烘干、过80目筛，置混匀机内混合25分钟，加入十二烷基硫酸镁，继续混匀5分钟，测定含量，灌装于硬胶囊壳中，即得。

实施例7 异甘草酸镁软胶囊

处方

胶囊内容物处方

异甘草酸镁             50g

花生油                 200g

氢化大豆油             8g

黄蜂蜡                 8g

胶皮处方

明胶                   80g

甘油                   26.4g

水                     80g

对羟基苯甲酸乙酯       0.05g

共制成                 1000粒

制法：1、称取明胶加入明胶反应罐，在搅拌状态下加入适量水，密闭，待明胶完全溶解后，再加入甘油、适量防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气2小时，放入明胶保温桶中，保温静置过夜，待用。

2、将氢化大豆油、黄蜂蜡加入花生油中，加热使蜂蜡溶解，搅拌均匀得到花生油混合物。称取异甘草酸镁，气流粉碎，与上述花生油混合物混合，置胶体磨中充分研磨，使混悬均匀，备用。

3、将步骤1和2配好的药液倒入药液斗中，换上模具开始压软胶囊，调整软胶囊装置至设计范围，室温干燥二天，剔除外观质量差的胶丸，将胶丸洗涤(去除压丸过程中的润滑油)，再于24℃干燥二天，得软胶囊半成品，质量检测合格后分装、贴签、包装，即得异甘草酸镁软胶囊成品。

实施例8 异甘草酸镁肠溶胶囊

处方

异甘草酸镁               120g

糊精                     100g

微粉硅胶                 6g

硬脂酸镁                 1g

共制成                   1000粒

制法：取异甘草酸镁及糊精，分别烘干、过80目筛，加入微粉硅胶，置混匀机内混合25分钟，加入硬脂酸镁，继续混匀3分钟，测定含量，灌装于肠溶胶囊壳中，即得。

实施例9 异甘草酸镁颗粒剂

处方

异甘草酸镁               75g

羧甲基纤维素钠           80g

阿斯巴甜                 3g

蔗糖粉                   200g

甘露醇                   211.5g

椰子香精                 0.5g

共制成                   1000包

制法：将异甘草酸镁粉碎过100目筛；羧甲基纤维素钠、阿斯巴甜、蔗糖粉、甘露醇粉碎过80目筛；取50％的蔗糖粉加适量水溶解制成糖浆；取剩余蔗糖粉、羧甲基纤维素钠、阿斯巴甜、甘露醇、异甘草酸镁置混匀机内混匀，喷入糖浆制软材、15目筛制粒，烘干，40目筛整粒，将椰子香精加入颗粒中，混合均匀，检验，分装，即得。

实施例十 异甘草酸镁滴丸

处方

异甘草酸镁             15g

聚乙二醇6000           35g

蒸馏水                 2.5g

共制成                 1000丸

制法：将异甘草酸镁与聚乙二醇6000分别粉碎过60目筛，混合均匀，水浴加热至呈聚乙二醇6000全部熔融，加入蒸馏水，搅拌均匀，得料液，将料液转移至滴丸机贮液罐中，密闭并保温90℃。调节阀门，由上往下，使料液滴入10～15℃二甲基硅油冷却液中，滴制成丸，除油，干燥，即得。

实施例十一 异甘草酸镁含片

处方

异甘草酸镁             100g

山梨醇                 60g

乳糖                   20g

10％淀粉浆             5g

薄荷油                 2g

蔗糖                   10g

硬脂酸                 1g

共制成                 1000片

制法：将异甘草酸镁粉碎过100目筛，乳糖、山梨醇、蔗糖过80目筛，混匀，喷入薄荷油，加入淀粉浆及适量水制软材、制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸，混匀，测定中间体含量，压片，检验，包装，即得。

实施例十二 异甘草酸镁口腔贴片

处方

异甘草酸镁                80g

木糖醇                    50g

微晶纤维素                10g

2％卡波普                 8g

薄荷醇                    2g

甜菊素                    1g

聚乙二醇6000              1g

共制成                    1000片

实施例十三 异甘草酸镁咀嚼片

处方

异甘草酸镁                150g

木糖醇                    80g

微晶纤维素                10g

15％阿拉伯胶              10g

薄荷醇                    2g

甜菊素                    1g

聚乙二醇6000              1g

共制成                    1000片

实施例十四 异甘草酸镁口腔崩解片

处方

异甘草酸镁                200g

木糖醇                    80g

微晶纤维素             10g

5％聚乙烯吡咯烷酮      5g

交联聚乙烯吡咯烷酮     15g

薄荷醇                 2g

甜菊素                 1g

聚乙二醇6000           1g

共制成                 1000片

实施例十二、十三、十四制法同十一。

实施例十五 异甘草酸镁泡腾片

处方

异甘草酸镁             120g

柠檬酸                 300g

碳酸氢钠               500g

甜叶菊甙               15g

桔子香精               10g

聚乙二醇6000           3g

共制成                 1000片

制法：异甘草酸镁、碳酸氢钠粉碎，过80目筛，混匀，加适量水制粒，烘干，备用；取柠檬酸加适量水制粒，烘干，备用；将上述两种颗粒及甜叶菊甙、桔子香精、聚乙二醇6000混合均匀，压片，即得。

实施例十六 异甘草酸镁微丸

处方

异甘草酸镁               50g

药用微丸丸芯(蔗糖型)         150g

羟丙甲纤维素                 10g

聚乙二醇6000                 1.0g

共制成                       1000粒

制法：将异甘草酸镁微粉化，备用；按处方量将药物、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000，加适量水制成混悬液，备用；按处方量将药用微丸丸芯(蔗糖型)放入流化床中，使其流化，将混悬液慢慢喷入，制成含药微丸。测定含量后灌装胶囊。

实施例十七 异甘草酸镁缓释微丸

处方

异甘草酸镁                    100g

药用微丸丸芯                  250g

羟丙甲纤维素                  18g

聚乙二醇6000                  2g

苏丽丝                        100g

共制成                        1000粒

制法：将异甘草酸镁微粉化，备用；按处方量将药物、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000，加适量水制成混悬液，备用；按处方量将药用微丸丸芯(蔗糖型)放入流化床中，使其流化，将混悬液慢慢喷入，制成含药微丸；按处方量将苏丽丝加适量水，配制成包衣液；流化床中，继续将包衣液慢慢喷入，制成缓释微丸。测定含量后灌装胶囊。

实施例十八 异甘草酸镁肠溶微丸

处方

异甘草酸镁               75g

药用微丸丸芯             150g

羟丙甲纤维素               16g

聚乙二醇6000               2g

包衣液配方

尤特奇L30D-55              100g

柠檬酸三乙酯               3g

滑石粉                     10g

共制成                     1000粒

制法：将异甘草酸镁微粉化，备用；按处方量将药物、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000，加适量水制成混悬液，备用；按处方量将药用微丸丸芯(蔗糖型)放入流化床中，使其流化，将混悬液慢慢喷入，制成含药微丸；按处方量包衣液配方加适量水高速剪切，配制成包衣液；流化床中，继续将包衣液慢慢喷入，制成肠溶微丸。测定含量后灌装胶囊。

Claims (15)

1.一种口服制剂，其特征在于：有效成分为异甘草酸镁，制剂形式为肠溶片，肠溶胶囊，肠溶微丸胶囊。

2.根据权利要求1所述的口服制剂，其中辅料选自稀释剂、湿润剂或粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或一种以上。

3.根据权利要求2所述的口服制剂，其特征在于：稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、木糖醇、右旋糖、果糖硫酸钙、轻质氧化镁、蔗糖中的一种或一种以上。

4.根据权利要求2所述的口服制剂，其特征在于：润湿剂选自蒸馏水或乙醇。

5.根据权利要求2所述的口服制剂，其特征在于：粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、淀粉浆、糖浆、饴糖、微晶葡萄糖、羧甲基纤维素钠、蜂蜜、羧甲基右旋糖酐钠、糊精中的一种或一种以上。

6.根据权利要求2所述的口服制剂，其特征在于：崩解剂选自淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素中的一种或一种以上。

7.根据权利要求2所述的口服制剂，其特征在于：润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、液状石蜡、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、长链脂肪酸、硬脂酸聚乙二醇、微粉硅胶、氢化植物油中的一种或一种以上。

8.根据权利要求3所述的口服制剂，其特征在于：稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉中的一种或两种。

9.根据权利要求5所述的口服制剂，其特征在于：粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆中的一种或两种。

10.根据权利要求6所述的口服制剂，其特征在于：崩解剂选自淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或两种。

11.根据权利要求7所述的口服制剂，其特征在于：润滑剂是硬脂酸镁。

12.根据权利要求2所述的口服制剂，其中还包括着色剂、芳香剂、矫味剂、抗氧剂的一种或一种以上。

13.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于：肠溶片剂每片含异甘草酸镁10～450mg，肠溶胶囊或肠溶微丸胶囊每粒含异甘草酸镁10～300mg。

14.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于：肠溶片剂每片含异甘草酸镁50～300mg，肠溶胶囊或肠溶微丸胶囊每粒含异甘草酸镁50～150mg。

15.权利要求1所述的口服制剂在制备治疗肝病、湿疹、皮炎、银屑病、荨麻疹药物中的用途。