KR20020096891A

KR20020096891A - 퀴놀리논 유도체 의약 조성물 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR20020096891A
Application number: KR1020020031925A
Authority: KR
Inventors: 구보타류지; 아라야히로시; 오바타고키; 기무라노부유키; 후쿠이히로유키; 다카가키히데쓰구
Original assignee: 다이니혼 잉키 가가쿠 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2001-06-20
Filing date: 2002-06-07
Publication date: 2002-12-31
Also published as: CN1391896A; KR100908418B1; ES2211844T3; AU778764B2; TWI299994B; CA2390746C; EP1270006A3; US7081256B2; EP1270006B1; AU4883502A; CN1214791C; DE60200202D1; ATE258794T1; EP1270006A2; DE60200202T2; US20030130310A1; CA2390746A1

Abstract

로 표기되는 퀴놀리논 유도체를 함유하는 의약 조성물로서, 상기 퀴놀리논 유도체가, 0.5∼10㎛의 평균 입경을 가지고, 입경이 15㎛ 이하인 입자의 비율이 90% 이상을 차지하는 입경분포를 가지며, 또한, 융해 엔탈피가 3OJ/g 이상인 입자이며, 상기 입자의 표면이 수용성 고분자를 함유하는 수용성 조성물에 의해서 피복되어 있는 퀴놀리논 유도체 의약 조성물은 소화관 내에서 속이나 개,에 유효성분을 용출시키는 것이 가능하고 또한 장기간의 보존 안정성이 우수한다.

Description

퀴놀리논 유도체 의약 조성물 및 그의 제조 방법 {QUINOLINONE DERIVATIVE PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND PRODUCTION METHOD THEREFOR}

본 발명은 항알레르기제로서 유용한 퀴놀리논 유도체를 함유하는 의약 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

구조식(I)

로 표기되는 퀴놀리논 유도체는 일본국 특개평9-255659호 공보(대응 미국특허제5,942,521호)에 개시된 화합물로서, 생체에 대하여 독성이 낮고, 즉시형(卽時型) 천식, 지연형 천식, 기관지천식, 소아천식, 과민성 폐장염, 아토피성 피부염, 알레르기접촉성 피부염, 담마진(蕁麻疹), 습진, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 화분증, 음식물 알레르기, 알레르기성 위장염, 알레르기성 대장염, 약물 알레르기, 자기면역성 질환 등, 특히, 즉시형 알레르기성 질환 및 지연형 알레르기성 질환에 효과를 나타내는 항알레르기제로서 유용하다.

그러나, 상기 퀴놀리논 유도체는 난용성 약품이기 때문에, 상기의 공보에 기재된 방법에 의해 제조한 의약품 제제로서는 경구 투여 시의 소화관 내에서의 용출속도가 반드시 충분한 것은 아니고, 흡수율이나 흡수속도가 변동할 가능성이 있었다. 이 때문에, 퀴놀리논 유도체의 소화관 내에서의 용출속도를 향상시키고, 흡수성을 개선한 의약 조성물의 개발이 요구되고 있었다.

한편, 일본국 특개평11-255649호 공보에는 상기 퀴놀리논 유도체에는 α형, β형, γ형, δ형의 4종의 결정다형(結晶多形)이 존재하고, 그 중에서도 β형 및 γ형 결정이 α형 결정과 비교하여 생체흡수성이 우수하다는 것이 기재되어 있다. 또, 이 공보에는 퀴놀리논 유도체의 각 결정형을 자동 마노 유발을 이용하여 10분 정도 분쇄한 입자는 분쇄 전과 비교하여 생체흡수성이 향상되는 취지가 기재되어 있다. 그러나, 퀴놀리논 유도체를 이러한 방법으로 분쇄하면, 퀴놀리논 유도체 결정의 결정화도가 저하되고, 그 결과, 얻어지는 퀴놀리논 유도체의 물리화학적 안정성이 저하된다고 하는 문제가 있었다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 소화관 내에서 신속히 유효성분을 용출시킬 수 있고, 또한 보존 안정성이 우수한 퀴놀리논 유도체 의약 조성물 및 그 제조 방법을 제공함에 있다.

도 1은 퀴놀리논 유도체의 분쇄 전후의 분말 X선 회절도이다.

도 2는 퀴놀리논 유도체의 분쇄 전후에 있어, 용출 시간과 용출률의 관계를 나타낸 도표이다.

도 3은 퀴놀리논 유도체를 피복한 수용성 고분자의 종류에 따른 용출 시간과 용출량의 관계를 나타낸 도표이다.

도 4는 퀴놀리논 유도체를 피복하는 하이드록시프로필 셀룰로오스의 첨가율과 퀴놀리논 유도체 의약 조성물의 붕괴 시간의 관계를 나타낸 도표이다.

도 5는 퀴놀리논 유도체를 피복하는 하이드록시프로필 셀룰로오스의 첨가율을 변화시킨 퀴놀리논 유도체 의약 조성물의 용출률과 용출 시간의 관계를 나타낸 도표이다.

도 6은 퀴놀리논 유도체 의약 조성물에 첨가한 붕괴제의 종류와 퀴놀리논 유도체 의약 조성물의 붕괴 시간의 관계를 나타낸 도표이다.

도 7은 퀴놀리논 유도체 의약 조성물에 첨가한 붕괴제의 종류와, 퀴놀리논 유도체 의약 조성물의 용출 시간과 용출률의 관계를 나타낸 도표이다.

도 8은 붕괴제로서 Ac-Di-Sol을 첨가한 퀴놀리논 유도체 의약 조성물의 용출시간과 용출률의 관계를 나타낸 도표이다.

도 9는 수용성 고분자 및 계면활성제로 피복한 퀴놀리논 유도체 의약 조성물의 용출 시간과 용출량의 관계를 나타낸 도표이다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 퀴놀리논 유도체 입자를, 그 융해(融解) 엔탈피를 고수준으로 유지하면서, 0.5∼10㎛의평균 입경을 가지며 입경이 15㎛ 이하인 입자의 비율이 90% 이상을 차지하는 입경분포를 가지는 입자로 분쇄하고, 또한, 상기 입자를 수용성 고분자를 함유하는 수용성 조성물로 피복함으로써, 소화관 내에서의 용출속도가 향상되고 또한 장기간의 보존 안정성이 향상되는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 상기 과제를 해결하기 위하여, 구조식(I)

로 표기되는 퀴놀리논 유도체를 함유하는 의약 조성물로서, 상기 퀴놀리논 유도체가, 0.5∼10㎛의 평균 입경을 가지고, 입경이 15㎛ 이하인 입자의 비율이 90% 이상을 차지하는 입경분포를 가지고 있고, 또한, 융해 엔탈피가 3OJ/g 이상인 입자이며, 상기 입자의 표면이 수용성 고분자를 함유하는 수용성 조성물에 의해서 피복되어 있는 것을 특징으로 하는 퀴놀리논 유도체 의약 조성물을 제공한다.

또, 본 발명은 상기 과제를 해결하기 위하여, 상기 구조식 (I)로 표기되는 퀴놀리논 유도체를, 0.5∼10㎛의 평균 입경을 가지고, 입경이 15㎛ 이하인 입자의 비율이 9O% 이상을 차지하는 입경분포를 가지고 있고, 또한, 융해 엔탈피가 30J/g 이상인 입자로 분쇄하는 제1 공정과, 상기 제1 공정에서 얻어진 입자를 수용성 고분자를 함유하는 수용성 조성물로 피복하는 제2 공정을 가지는 것을 특징으로 하는 퀴놀리논 유도체 의약 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 의약 조성물은 상기 구조식 (I)로 표기되는 퀴놀리논 유도체를 소화관 내에서 빠르게 용출시킬 수 있고, 또한 보존 안정성이 우수하기 때문에, 즉시 형 천식, 지연형 천식, 기관지천식, 소아천식, 과민성 폐장염, 아토피성 피부염, 알레르기접촉성 피부염, 담마진, 습진, 알레르기성 비염, 화분증, 음식물 알레르기, 알레르기성 위장염, 알레르기성 대장염, 약물 알레르기, 자기면역성 질환 등, 특히, 즉시형 알레르기성 질환 및 지연형 알레르기성 질환에 효과를 나타내는 항알레르기제의 제제로서 유용하다.

또한, 일본국 특개평9-255659호 공보 및 미국 특허 제5,942,521호는 본 명세서에서 원용한다. (Japanese Unexamined Patent Application, First Publication No Hei 9-255659and U.S. Patent No. 5,942,521 are incorporated herein by reference.)

본 발명에 있어서, "퀴놀리논 유도체가, 0.5∼10㎛의 평균 입경을 가지고, 입경이 15㎛ 이하인 입자의 비율이 90% 이상을 차지하는 입경분포를 가진다"라 함은, 퀴놀리논 유도체의 입경분포를 에어로다이내믹 비행시간 방식 건식 입도분포 측정장치(AEROSIZER: Central科學貿易)으로 측정했을 때에 얻어지는 체적기준 분포에서의 공기동력학 평균 직경이 0.5∼10㎛이며, 공기동력학 직경 15㎛ 이하인 입자의 비율이 90% 이상을 차지하는 입경분포인 것을 의미한다.

본 발명에서 사용하는 퀴놀리논 유도체는 그 결정형에 관해서는 특별히 제한되지 않지만, 본 발명의 의약 조성물이 보다 우수한 생체에의 흡수성과 안정성을 구비하기 위해서는 상기 퀴놀리논 유도체는 β형 또는 γ형인 것이 바람직하다.또, 이러한 결정다형에 관해서는 분말 X선 회절측정 및 시차주사 열량분석(DSC) 등에 의하여 특정할 수 있다.

본 발명에서 사용하는 퀴놀리논 유도체는 그 평균 입경이 0.5∼10㎛이며, 바람직하게는 1∼5㎛인 입자이다. 평균 입경이 0.5㎛ 미만인 경우에는 퀴놀리논 유도체의 물리화학적 안정성이 현저하게 저하되고, 10㎛을 초과하여 큰 경우에는 퀴놀리논 유도체가 생체 내에서 신속히 용출되기 어렵다.

또, 본 발명에서 사용하는 퀴놀리논 유도체는 입경이 15㎛ 이하인 입자의 비율이 90% 이상을 차지하는 입경분포를 가지는 것이고, 10㎛ 이하인 것이 바람직하다. 입경이 15㎛보다 큰 입자의 비율이 10%를 넘어 많이 함유되는 경우에는 퀴놀리논 유도체가 생체 내에서 신속히 용출되기 어렵다.

또한, 본 발명에서 사용하는 퀴놀리논 유도체는 그 융해 엔탈피(ΔH)가 30J/g 이상인 것이고, 35J/g 이상인 것이 바람직하다. 융해 엔탈피가 30J/g 미만인 경우에는 퀴놀리논 유도체의 물리화학적 안정성이 현저하게 저하된다. 여기에서, 본 발명에서의 융해 엔탈피란, 시차주사 열량분석(DSC)에 있어서, 퀴놀리논 유도체 결정의 융해에 따르는 흡열 피크로부터 얻어지는 값이며, 결정화도의 지표가 된다.

본 발명에서 사용하는 퀴놀리논 유도체는 전술한 바와 같은 상태로 분쇄된 입자에 다시 수용성 고분자를 함유하는 수용성 조성물을 피복함으로써 얻어지는 것이다. 즉, 본 발명에서 사용하는 퀴놀리논 유도체의 입경 및 융해 엔탈피가 상기의 조건을 충족시키는 경우, 이러한 퀴놀리논 유도체의 표면은 소수성이 높고, 생체 내에서의 용출속도는 충분히 빠르다고는 말할 수 없지만, 수용성 고분자를 함유하는 수용성 조성물에 의해서 표면을 피복함으로써, 습윤성이 개선되어 빠르게 용출할 수 있게 된다.

상기 수용성 고분자로는 특별히 제한은 없지만, 예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨(CMC-Na), 하이드록시에틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 등의 합성 고분자, 풀룰란, 덱스트린 등의 전분 유도체를 들 수 있고, 그 중에서도 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨, 하이드록시에틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체가 바람직하고, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨이 더욱 바람직하다.

이러한 수용성 고분자는 1종류로 사용할 수도 있고 필요에 따라 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다.

본 발명에 따른 수용성 고분자의 사용량은 특별히 제한되지 않지만, 퀴놀리논 유도체 100질량부에 대하여 0.5∼12질량부인 것이 바람직하고, 1∼10질량부인 것이 보다 바람직하다. 또, 이들 수용성 고분자를 두 가지 이상 혼합하여 사용하는 경우는 수용성 고분자의 합계량이 퀴놀리논 유도체 100질량부에 대하여 0.5∼12질량부인 것이 바람직하고, 1∼10질량부인 것이 보다 바람직하다.

수용성 고분자의 사용량이 퀴놀리논 유도체에 대하여 0.5질량부 미만인 경우에는 퀴놀리논 유도체의 습윤성이 충분히 개선되지 않고, 빠른 용출속도가 얻어지지 않는 경향이 있고, 12질량부를 넘어 많은 경우에는 습윤성은 충분히 개선되지만, 피복한 수용성 고분자 자체의 용해시간이 연장되어 퀴놀리논 유도체의 빠른 용출속도가 얻어지지 않는 경향이 있다.

본 발명에서 사용하는 수용성 조성물은 또 계면활성제를 함유하는 것이 바람직하다. 계면활성제는 전술한 수용성 고분자와 함께 퀴놀리논 유도체의 표면을 피복하기 위해 이용함으로써, 더욱 우수한 퀴놀리논 유도체의 생체 내에서의 용출 특성을 부여한다.

상기 계면활성제로는 예를 들면, 자당 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산 에스테르, 알킬황산염, 알킬벤젠술폰산염, 설포숙신산에스테르염을 들 수 있다.

그 중에서도 음이온 계면활성제인 알킬황산염, 알킬벤젠술폰산염, 설포숙신산에스테르염이 보다 바람직하다. 알킬황산에스테르염으로는 라우릴황산나트륨을 들 수 있고, 설포숙신산에스테르염으로는 디옥틸소듐 설포숙시네이트를 들 수 있다. 이러한 계면활성제는 1종류로 사용할 수도 있고, 필요에 따라 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다.

계면활성제의 사용량은 퀴놀리논 유도체 100질량부에 대하여 0.1∼20질량부인 것이 바람직하고, O.1∼10질량부인 것이 보다 바람직하다. 또, 이들 계면활성제를 2종 이상 혼합하여 사용하는 경우는 계면활성제의 합계량이 퀴놀리논 유도체100질량부에 대하여 0.1∼20질량부인 것이 바람직하고, 0.1∼10질량부인 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물은 그대로 사용하더라도 충분히 빠른 용출속도를 나타내지만, 추가로 용출속도를 촉진하기 위해, 붕괴제를 첨가하는 것이 바람직하다. 붕괴제로는 예를 들면, 옥수수 녹말, 하이드록시프로필스타치, 카르복시메틸스타치나트륨, 부분 알파화 전분 등의 전분 및 그 유도체, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도(低置換度) 하이드록시프로필 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 및 그 유도체, 크로스포비돈 등의 합성 고분자를 들 수 있고, 그 중에서도 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈이 바람직하다. 이들 붕괴제는 1종류로 사용할 수도 있고, 필요에 따라 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다.

이러한 붕괴제의 사용량은 퀴놀리논 유도체 100질량부에 대하여 1∼30질량부인 것이 바람직하고, 3∼20질량부인 것이 보다 바람직하다. 또, 이들 붕괴제를 2종류 이상 혼합하여 사용하는 경우는 붕괴제의 합계량이 퀴놀리논 유도체 100질량부에 대하여 1∼30질량부인 것이 바람직하고, 3∼20질량부인 것이 보다 바람직하다.

상기의 방법에 의해 얻어진 본 발명의 의약 조성물은 상기 퀴놀리논 유도체를 유효성분으로서 함유하는 것이면 되고, 그 구체적인 처방이나 제형은 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 계면활성제, 코팅제,산화 방지제, 향료, 착색료를 첨가한 후, 산제(散劑), 과립제, 드라이시럽, 정제, 츄어블 정, 토로키 정, 발포정, 캡슐제, 환제 등의 제형을 가지는 의약 조성물로서 제제화하면 된다. 이들 의약 조성물의 제조 방법은 의약 조성물의 형태에 따라서, 당업자에 이용가능한 적절한 방법을 채용할 수 있다.

상기 부형제로는 예를 들면, 전분 및 그 유도체(덱스트린, 카르복시메틸스타치 등), 셀룰로오스 및 그 유도체(메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 등), 당류(유당, D-만니톨, 포도당 등), 규산 및 규산염류(천연 규산알루미늄, 규산마그네슘), 탄산염(탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨 등), 수산화알루미늄ㆍ마그네슘, 합성 하이드로탈사이트, 폴리옥시에틸렌 유도체, 모노스테아린산글리세린, 모노올레핀산솔비탄을 들 수 있다.

또, 상기 결합제로는 예를 들면, 전분 및 그 유도체(알파화 전분, 덱스트린 등), 셀룰로오스 및 그 유도체(에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 등), 아라비아 고무, 트라간트, 젤라틴, 당류(포도당, 백당 등), 에탄올, 폴리비닐알콜을 들 수 있다.

또, 상기 활택제로는 예를 들면, 스테아린산, 경화유, 스테아린산칼슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 규산 및 그 염류(경질 무수규산, 천연 규산알루미늄 등), 산화티탄, 인산수소칼슘, 건조 수산화알루미늄겔, 매크로골을 들 수 있다.

또, 상기 코팅제로는 예를 들면, 셀룰로오스 유도체(하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스프탈레이트 등), 셸락, 폴리에틸렌글리콜류, 폴리비닐피롤리돈,폴리비닐피리딘류(폴리-2-비닐피리딘, 폴리-2-비닐-5-에틸피리딘 등), 폴리비닐아세틸디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알콜프탈레이트, 메타아크릴레이트ㆍ메타아크릴산공 중합체를 들 수 있다.

또, 상기 산화 방지제로는 예를 들면, 아황산염류(아황산나트륨, 아황산수소나트륨 등), 론갈리트, 에리소르빈산, L-아스코르브산, 시스테인, 티오글리세롤, 부틸하이드록시아니졸, 디부틸하이드록시톨루엔, 갈릭산프로필, 아스코르브산팔미테이트, dl-α-토코페롤을 들 수 있다.

또, 상기 향료로는 예를 들면, dl-멘톨, l-멘톨, 슈거플레이버, 민트플레이버, 바닐라플레이버, 등피유, 박하유, 유칼리유, 계피유를 들 수 있다.

또, 상기 착색제로는 예를 들면, 인디고카르민, 카라멜, 리보플라빈, 식용타르 색소, 산화철, 산화티탄, β-카로틴, 클로로필, 레이크 색소를 들 수 있다.

또, 본 발명의 의약 조성물 중의 상기 구조식 (I)로 표기되는 퀴놀리논 유도체의 함유량은 그 제형에 따라서도 다르지만, 일반적으로 0.01∼99.5질량%가 바람직하다.

다음에, 본 발명의 퀴놀리논 유도체 의약 조성물의 제조 방법에 대하여 설명한다.

먼저, 본 발명의 제조 방법에서의 제1 공정에 대하여 설명한다.

종래의 기술 란에서 제시한 방법에 의해서 제조된 퀴놀리논 유도체는 통상, 평균 입경이 20∼150㎛ 정도인 입자이다. 그러나, 이러한 입경을 가지는 입자로서는 생체 내에서의 용출이 곤란하다.

퀴놀리논 유도체의 분쇄에 이용되는 장치는 분쇄 후의 퀴놀리논 유도체 입자를, 그 융해 엔탈피를 고수준으로 유지하면서, 0.5∼10㎛의 평균 입경을 가지고, 입경이 15㎛ 이하인 입자의 비율이 90% 이상을 차지하는 입경분포를 가지는 입자로 분쇄가능한 장치이면 되고, 예를 들면, 충격식 분쇄기(해머밀), 볼밀, 습식 분쇄기, 제트 분쇄기를 들 수 있고, 그 중에서도 제트 분쇄기를 이용하는 것이 바람직하다. 제트 분쇄기를 이용함으로써, 결정의 분쇄 시에 비교적 온화한 조건 하에 분쇄할 수 있어, 결정의 융해 엔탈피를 고수준으로 유지하면서 분쇄하는 것이 가능하게 된다.

또, 일본국 특개평11-255649호 공보에는 퀴놀리논 유도체를 자동 마노 유발을 이용하여 10분 정도 분쇄한 경우에 생체흡수성이 향상된다는 취지의 기재가 있지만, 이러한 분쇄에 의하면 분쇄된 퀴놀리논 유도체 결정의 결정화도가 저하되고, 그 결과, 그 융해 엔탈피가 30J/g 미만으로 저하되므로, 안정성이 저하된다고 하는 문제가 있었지만, 전술한 바와 같은 분쇄법에 의하면, 융해 엔탈피를 고수준으로 유지한 채로 분쇄할 수 있다.

다음에, 본 발명에 따른 제2 공정에 대하여 설명한다.

제1 공정에서 얻어진 입자를 피복하는 방법은 퀴놀리논 유도체의 입자표면의 전부 또는 그 일부가 수용성 고분자를 함유하는 수용성 조성물에 의해서 피복되어 있는 조성물이 얻어지는 방법이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, (1) 수용성 고분자를 함유하는 수용성 조성물을 물 또는 적당한 유기 용매에 용해한 용액을 퀴놀리논 유도체와 혼합하고, 습식 조립(造粒)한 후, 건조시키는 방법, (2) 퀴놀리논유도체를 핵입자로 하여 물 또는 적당한 유기 용매에 용해한 수용성 고분자를 함유하는 수용성 조성물을 스프레이 코팅하는 방법, (3) 물 또는 적당한 유기 용매에 용해한 수용성 고분자를 함유하는 수용성 조성물의 용액 중에 퀴놀리논 유도체를 분산하여 분무건조하는 방법을 들 수 있다. 이들 중에서도, 상기 (1)의 방법이 바람직하다.

또, 본 발명의 의약 조성물의 투여량은 증상의 경중, 연령, 투여 방법, 의사의 진단 결과 등에 따라 적절히 결정할 수 있지만, 예를 들면, 상기 구조식 (I)로 표기되는 퀴놀리논 유도체의 투여량이, 체중 1kg당 1일에 0.1∼20OOmg/kg인 것이 바람직하다. 본 발명의 의약 조성물의 투여는 증상의 경중, 의사의 판단 등에 따라서, 상기 투여량을 1∼7일간 중에 1회로 통합하여 투여할 수도 있으며, 수회로 나눠 투여할 수도 있다.

실시예

이하, 실시예 및 비교예에 따라 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예의 범위에 한정되는 것은 아니다.

이하, 특별히 단서가 없는 경우, "%"는 "질량%"를 나타내는 것으로 한다.

(조제예)

일본국 특개평9-255659호의 실시예 38에 기재된 방법에 따라서, 상기 구조식 (I)로 표기되는 7-(3,5-디메톡시-4-하이드록시신나모일아미노)-3-옥틸옥시-4-하이드록시-1-메틸-2(lH)-퀴놀리논(이하, 간단히 퀴놀리논 유도체라고 함)를 합성하고, 또한, 일본국 특개평11-255649호의 참고예 2에 기재된 방법에 따라서, β형의 퀴놀리논 유도체를 얻었다.

이상의 방법을 2회 행하여, 분쇄 전의 퀴놀리논을 얻었다. (이하, 퀴놀리논 유도체 (A) 및 퀴놀리논 유도체 (B)라고 함)

퀴놀리논 유도체 (A)의 입도 분포를 측정하고, 또, 시차주사 열량분석(DCS)을 행한 결과, 평균 입경이 25.3㎛, 전체 입자에서 차지하는 15㎛ 이하의 입자의 비율은 9.9%, 융해 엔탈피(ΔH)는 49.9J/g 였다.

동일한 방법으로 퀴놀리논 유도체 (B)에 관해서도 측정한 결과, 평균 입경이 33.3㎛, 전체 입자에서 차지하는 15㎛ 이하의 입자의 비율은 0.6%, ΔH는 52.7J/g였다.

다음에 퀴놀리논 유도체 (A) 및 퀴놀리논 (B)을 제트 분쇄기(A-0 제트밀: 세이신企業社제)로 분쇄하였다(분체 공급속도 약 0.75g/분, 공기압 6∼7kg/㎠). 이렇게 하여 얻은 퀴놀리논 유도체의 분쇄물을 각각 퀴놀리논 (A-1) 및 퀴놀리논 (B-1)으로 한다. 얻어진 퀴놀리논 유도체의 분쇄품의 입도 분포를 측정하여, 시차주사 열량분석(DSC)을 행하고, 그 결과를 표 1에 통합하여 나타내었다.

〈분석 조건〉

입도분포 측정: AEROSIZER(Central科學貿易사제)로 입도 분포를 자동 측정했다.

DSC 법: DSC7(Perkin Elmer사제)를 사용하고, 온도 상승속도 20℃/분의 조건으로 25∼250℃의 범위에서 통상의 방법에 의해 측정했다.

[표 1]

퀴놀리논	평균 입경(㎛)	전입자에 차지하는15㎛ 이하의입자의 비율(%)	DSC흡열 피크(℃)	DSC융해 엔탈피ΔH(J/g)
(A)	25.3	9.9	151	49.9
(A-1)	4.5	100	147	47.7
(B)	33.3	0.6	150	52.7
(B-1)	6.6	95	146	51.6

표 1에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 퀴놀리논 유도체의 분쇄품의 평균 입경은 10㎛ 이하였다. 또, 퀴놀리논 유도체의 입경이 15㎛ 이하인 입자의 비율이 100%를 차지하는 것이 확인되었다. 또, DSC 측정의 결과로부터, 분쇄품의 융해 엔탈피(AH)는 미분쇄품과 비교하여 현저한 저하는 인지되지 않았다.

(실시예 1 및 비교예 1)

퀴놀리논 유도체 (A)(비교예 1) 및 퀴놀리논 유도체 (A-1)(실시예 1)에 대해 분말 X선 회절을 측정하여, 그 결과를 도 1에 나타내었다.

또한, 이들 퀴놀리논 유도체의 용출성을 용출시험(패들법)에 의해 평가하여, 그 결과를 도 2에 나타내었다.

분말 X선 회절법: RINT-ULTIMA(리가쿠덴키사제)를 사용하고, Cu-Kα선, 40KV, 30mA의 조건으로, 5∼40°의 범위에서 통상의 방법에 의해 측정했다.

용출시험법: 일본 약전 제14 개정의 용출시험법 제2법(패들법)에 따라서, 시험액에 0.5% 라우릴황산나트륨을 사용하여, 패들 50회전의 조건으로 측정했다.

미분쇄품 및 분쇄품의 분말 X선 회절 패턴은 도 1에 나타낸 바와 같이 일치하며, 모두 β형 결정을 유지하고 있었다. 한편, 분쇄품의 용출속도는 도 2에 나타낸 바와 같이 미분쇄품에 비하여 현저히 상승했다.

이상의 결과로부터, 퀴놀리논 유도체를 제트 분쇄함으로써, 비정질화를 억제하면서 미세화되어 용출속도가 향상되는 것을 알 수 있다.

(비교예 2)

비교예 1에서 사용한 분쇄 전의 퀴놀리논 유도체(A)를, 그 입경을 10㎛ 이하로 하기 위해서 마노 유발로 30분간 분쇄했다. 얻어진 퀴놀리논 유도체에 대해 DSC 측정을 행한 결과, β형 결정의 융해에 따른 흡열피크가 소실되고 있어, 비정질화되어 있는 것이 확인되었다.

(실시예 2∼6 및 비교예 3)

퀴놀리논 유도체를 피복하는 수용성 고분자로서, 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC-L: 日本曺達株式會社제, 점도=6∼10cps)(실시예 2), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC TC-5MW: 信越化學社제)(실시예 3), 풀룰란(林原商事사제)(실시예 4), 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨(CMC-Na : 五德藥品社제)(실시예 5), 폴리비닐피돌리돈(PVP : 五協産業社제)(실시예 6)을 이용하였다.

표 2에 나타낸 처방에 따라서, 퀴놀리논 유도체(A-1; 분쇄품), 유당(200M DMV), 결정 셀룰로오스(아비셀 PH101: 旭化成사제) 및 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC LH-31: 信越化學社제)를 유발 속에서 혼합했다. 다음에, 미리 적량의 물로 용해한 각종 수용성 고분자의 수용액을 상기 조성물에 첨가(퀴놀리논 유도체 100에 대하여 10질량부), 혼련한 후, 20호 체로 정립(整粒)하여 건조시켰다. 입자를 건조 후, 35호 체로 정립하고, 각종 수용성 고분자로 표면피복된 퀴놀리논 유도체 입자를 얻었다.

[표 2]

	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	비교예 3
수용성 고분자	PHC-L	HPMC	풀룰란	CMC-Na	PVP	---
조성	퀴놀리논유도체 분쇄품	1g	1g	1g	1g	1g	1g
	유당	0.5g	0.5g	0.5g	0.55g.	0.5g	---
	결정 셀룰로오스	0.2g	0.2g	0.2g	0.2g	0.2g	---
	L-HPC(LH-31)	0.2g	0.2g	0.2g	0.2g	0.2g	---
	HPC-L	0.1g	---	---	---	---	---
	HPMC TC-5MW	---	0.1g	---	---	---	---
	풀룰란	---	---	0.1g	---	---	---
	CMC-Na	---	---	---	0.05g	---	---
	PVP	---	---	---	---	0.1g	---
계	2g	2g	2g	2g	2g	1g

얻어진 과립의 용출성을 용출시험(플로우스루셀법)에 의해 평가했다. 즉, 일본 약전 제14 개정의 용출시험법 제3법(플로우스루셀법)에 따라서, 시험액에 1% 폴리솔베이트80을 이용하여, 유량 약 7ml의 조건으로 측정하였다. 대조로서, 수용성 고분자로 피복되어 있지 않은 퀴놀리논 유도체의 분쇄품(비교예 3)의 용출속도도 측정했다.

각 수용성 고분자로 표면 피복한 퀴놀리논 유도체의 분쇄품과, 수용성 고분자로 표면 피복되어 있지 않은 퀴놀리논 유도체의 분쇄품의 용출시험 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에 나타낸 결과로부터, 각종 수용성 고분자로 표면 피복한 퀴놀리논 유도체의 분쇄품은 수용성 고분자로 피복되어 있지 않은 퀴놀리논 유도체의 분쇄품에 비하여 높은 용출속도를 나타내고, 수용성 고분자에 의한 표면 피복이 퀴놀리논 유도체의 분쇄품의 용출속도를 향상시키는 데 효과적인 것을 알 수 있다.또, 각종 수용성 고분자의 비교로서는 특히, HPC-L, CMC-Na를 이용한 경우에 용출속도의 향상이 현저한 것을 알 수 있다.

(실시예 7∼11)

표 3에 나타낸 처방에 따라서, 퀴놀리논 유도체(A-l: 분쇄품), 유당, 결정 셀룰로오스 및 L-HPC을 유발 속에서 혼합했다. 미리 적량의 물로 용해한 HPC-L의 수용액을 퀴놀리논 유도체 100질량부에 대하여 각각 4질량부(실시예 7), 6질량부(실시예 8), 8질량부(실시예 9), 10질량부(실시예 10), 12질량부(실시예 11)가 되도록 상기 조성물에 첨가, 혼련한 후, 20호 체로 정립하여 건조시켰다. 건조 후, 35호 체로 정립하여, 퀴놀리논 유도체 과립을 얻었다. 얻어진 퀴놀리논 유도체 과립에 스테아르산마그네슘을 0.5% 배합하고, 배합 분말 200mg을 직경 8mm-2단 R의 절굿 공이 절구를 이용하여, 유압 프레스로써 압력 600kg으로 정압(靜壓) 타정하여, 정제를 얻었다.

[표 3]

실시예 7

실시예 8

실시예 9

실시예 10

실시예 11

하이드록시프로필셀룰로오스(HPC-L)

4%

6%

8%

10%

12%

조성

퀴놀리논유도체 분쇄품

2.0g

유당

1.12g

1.08g

1.04g

1.00g

0.96g

결정 셀룰로오스

0.4g

L-HPC(LH-31)

0.4g

HPC-L

0.08g

0.12g

0.16g

0.2g

0.24g

계

4.0g

얻어진 정제의 붕괴 시간을 일본 약전 제14 개정의 붕괴시험법에 따라서, 시험액에 물을 사용하여 측정하였다(n=3). 얻어진 정제의 붕괴시험의 결과를 도 4에 나타내었다. 또, 용출시험은 일본 약전 제14 개정의 용출시험법 제2법(패들법)에 따라서, 시험액에 0.5% 라우릴황산나트륨을 사용하고, 패들 50회전의 조건으로 행했다. 얻어진 정제의 용출시험의 결과를 도 5에 나타내었다.

도 4에 나타낸 결과로부터, HPC-L의 첨가량이 10질량% 이하인 경우에 비교적 빠른 붕괴성(30분 이내)가 얻어지는 것을 알 수 있다. 도 5에 나타낸 결과로부터, HPC-L 첨가량 10질량% 이하로서는 비교적 빠른 용출성(60분으로 용출률 75% 이상)이 얻어지는 것을 알 수 있다.

(실시예 12∼18)

표 4에 나타낸 처방에 따라서, 퀴놀리논 유도체(A-1; 분쇄품), 유당, 결정 셀룰로오스(아비셀 PHl01), 각종 붕괴제를 유발 속에서 혼합했다. 사용한 붕괴제는 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC LH-31: 信越化學社제)(실시예 12), 크로스카르멜로오스나트륨(Ac-Di-Sol: 旭化成사제)(실시예 13), 카르멜로오스 (NS-300: 五德藥品社제)(실시예 14), 카르멜로오스칼슘(ECG-505: 五德藥品社제)(실시예 15), 부분 α화 전분(PCS: 旭化成사제)(실시예 l6), 카르복시메틸스타치나트륨(프리모젤: 松谷化學社제)(실시예 17), 크로스포비돈(콜리돈 CL: BASF사제)(실시예 18)의 7종류이며, 각각을 퀴놀리논 유도체에 대하여 20질량%이 되도록 혼합했다.

다음에, 미리 적량의 물로 용해한 HPC-L의 수용액을 표 4에 나타낸 양이 되도록 상기 조성물에 첨가하여 혼련한 후, 20호 체로 정립하여 건조시켰다. 입자를건조 후, 35호 체로 정립하여, 퀴놀리논 유도체 과립을 얻었다. 얻어진 과립에 스테아르산마그네슘을 0.5% 배합하고, 배합 분말 200mg을 직경 8mm-2단 R의 절굿 공이 절구를 사용하고, 유압 프레스로써 압력 600kg으로 정압 타정하여 정제를 얻었다.

[표 4]

	실시예12	실시예13	실시예14	실시예15	실시예16	실시예 17	실시예 18
붕괴제	L-HPC	Ac-Di-Sol	NS-300	ECG-505	PCS	프리모젤	콜리돈CL
조성	퀴놀리논유도체 분쇄품	1.5g	1.5	1.5	1.5g	1.5g	1.5g	1.5g
	유당	0.765	0.765	0.765	0.765	0.765	0.765	0.765
	결정셀룰로오스	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3
	HPC-L	0.135	0.135	0.135	0.135	0.135	0.135	0.135
	L-HPC(LH-31)	0.3	---	---	---	---	---	---
	Ac-Di-Sol	---	0.3	---	---	---	---	---
	NS-300	---	---	0.3g	---	---	---	---
	ECG-505	---	---	---	0.3g	---	---	---
	PCS	---	---	---	---	0.3g	---	---
	프리모젤	---	---	---	---	---	0.3g	---
	콜리돈CL	---	---	---	---	---	---	0.3g
계	3.0g	3.0g	3.0g	3.0g	3.0g	3.0g	3.0g

얻어진 정제의 붕괴 시간을 일본 약전 제14 개정의 붕괴시험법에 따라서, 시험액에 물을 이용하여 측정하였다(n=3). 얻어진 정제의 붕괴시험의 결과를 도 6에 나타내었다. 또, 붕괴시험 시의 분산성이 양호한 정제에 관해서는 용출시험을 행했다. 용출시험은 일본 약전 제14 개정의 용출시험법 제2법(패들법)에 따라서, 시험액에 0.5% 라우릴황산나트륨을 이용하여, 패들 50회전의 조건으로 행했다. 분산성이 양호한 L-HPC, Ac-Di-So1, ECG-505, 프리모젤, 콜리돈 CL을 사용한 정제의 용출시험 결과를 도 7에 나타내었다.

도 6에 나타낸 결과로부터, 사용한 모든 붕괴제에 있어서 빠른 붕괴성(30분 이내)이 얻어지는 것을 알 수 있다. 단, PCS, NS-300에서는 붕괴 시의 분산입자가 거칠고, 분산성이 불량하였다. 또, 도 7에 나타낸 결과로부터, 어느 붕괴제를 사용한 경우에나 빠른 용출성(60분으로 용출률 75% 이상)을 나타내고, 특히, Ac-Di-Sol, 콜리돈 CL, ECG-505에 있어서 빠른 용출속도가 얻어지는 것을 알 수 있다.

(실시예 19∼21)

표 5에 나타내는 처방에 따라서, 퀴놀리논 유도체(A-1; 분쇄품), 유당, 결정 셀룰로오스 및 Ac-Di-So1을 버티컬그래뉼레이터(VG-01: 파우레크사제)로 혼합했다. 상기의 Ac-Di-So1는 최종 농도를 10질량%(실시예 19), 15질량%(실시예 20), 20질량%(실시예 21)로 조제한 3종류로 준비했다. 미리 적량의 물로 용해한 HPC-L의 수용액을 표 5에 나타낸 양이 되도록 상기 조성물에 첨가, 혼련한 후, 스피드밀(ND-10: 岡田精工社제)로 정립, 진공건조시켰다. 건조 후, 20호 체로 정립하여, 퀴놀리논 유도체 과립을 얻었다. 얻어진 퀴놀리논 유도체의 과립에 스테아르산마그네슘을 0.5% 배합하고, 배합 분말 200mg을 직경 8mm-10R의 절굿 공이 절구를 사용하고 단발 타정기(N-20: 岡田精工社제)로써 압력 600kg으로 타정하여 정제를 얻었다.

[표 5]

	실시예 19	실시예 20	실시예 21
Ac-Di-Sol	10%	15%	20%
조성	퀴놀리논유도체 분쇄품	150g	150g	150g
	유당	91.5g	84g	76.5g
	결정 셀룰로오스	30g	30g	30g
	HPC-L	13.5g	13.5g	13.5g
	Ac-Di-Sol	15g	22.5g	30g
					계	300g	300g	300g

얻어진 정제의 붕괴 시간을 일본 약전 제14 개정의 붕괴시험법에 따라서, 시험액에 물을 이용하여 측정하였다(n=3). 얻어진 정제의 붕괴시험의 결과를 표 6에 나타내었다. 또, 용출시험은 일본 약전 제14 개정의 용출시험법 제2법(패들법)에 따라서, 시험액에 0.5% 라우릴황산나트륨을 사용하고, 패들 50회전의 조건으로 행했다. 얻어진 정제의 용출시험 결과를 도 8에 나타내었다.

[표 6]

	시료(Ac-Di-Sol)	붕괴시간
실시예 19	10%	8.6분
실시예 20	15%	8.0분
실시예 21	20%	7.1분

표 6에 나타낸 결과로부터, Ac-Di-Sol 첨가량 10∼20질량%의 범위에서 빠른 붕괴성(30분 이내)을 나타내는 것을 알 수 있다. 또, 도 8에 나타낸 결과로부터, Ac-Di-So1 첨가량 10∼20질량%의 범위에서 빠른 용출성(60분으로 용출률 75% 이상)이 얻어지는 것을 알 수 있다.

(실시예 22 및 비교예 4∼5)

하루 낮과 밤 절식시킨 비이글개(수컷, 12 개월령) 9마리에, 1호 캡슐에 충전한 퀴놀리논 유도체(B; 미분쇄품)(비교예 4), 퀴놀리논 유도체(B-1; 분쇄품)(비교예 5) 및 실시예 2에서 조제한 퀴놀리논 유도체의 HPC 과립(실시예 22)을 퀴놀리논 유도체로서 10mg/kg의 용량으로 경구 투여했다. 또한, 투여 후 30ml의 증류수를 경구적으로 부여했다. 투여 후, 경시적으로 전완(前腕)정맥으로부터 혈액 2.5m1를 채취하여, 원심분리로써 혈청을 얻었다. 혈청에 배량의 아세토니트릴을 첨가하여 단백질을 제거한 후, HPLC를 이용하여, 퀴놀리논 유도체 및 그 대사물을 정량했다.

각 채혈 시점의 퀴놀리논 유도체 및 그 대사물의 정량치로부터 최고 혈중농도(C_max)의 평균값 및 혈중농도 시간곡선 하면적(AUC)의 평균값을 구했다. 결과를 표 7에 나타내었다. 표 7에 나타낸 결과로부터, 퀴놀리논 유도체의 분쇄품은 미분쇄품에 비해, C_max가 9배, AUC가 8.7배로 증대되어, 분쇄에 의한 흡수성 개선 경향이 확인되었다. 또, 퀴놀리논 유도체의 HPC과립은 미분쇄품과 비교하여, C_max가 16.5배, AUC가 13.3배로 증대되어, 분쇄품과 비교하더라도, C_max가 1.8배, AUC가 1.5배로 증대되어, HPC에 의한 퀴놀리논 유도체의 표면 피복의 효과가 인정을 받는 것을 알 수 있다. 이상의 결과로부터, 분쇄 및 수용성 고분자에 의한 표면 피복이 소화관 흡수성을 개선하는 것을 알 수 있다. 또, 표 7에서, **은 t 검정의 결과가 p＜O.01인 것을 나타낸다.

[표 7]

	시 료	Cmax(ng/ml)	AUC(nghr/ml)
실시예 19	퀴놀리논 유도체미분쇄품	152.3	872.0
실시예 20	퀴놀리논 유도체분쇄품	1364.6	7580.5
실시예 21	HPC-L 피복입자	2516.9 **	11605.5**

(실시예 23 및 비교예6)

표 8에 나타내는 처방에 따라서, 퀴놀리논 유도체(B; 미분쇄품)(비교예 6), 또는 퀴놀리논 유도체(B-1; 분쇄품)(실시예 23), 유당, 결정 셀룰로오스, Ac-Di-So1을 유발 속에서 혼합했다. 별도로 적량의 물로 용해한 HPC-L의 수용액을 표 8에 나타낸 양이 되도록 상기 조성물에 첨가, 혼련한 후, 20호 체로 정립, 건조시켰다. 건조 후, 35호 체로 정립하여, 퀴놀리논 유도체 미분쇄품 및 분쇄품을 이용한과립을 얻었다.

[표 8]

	비교예 6	실시예 23
	퀴놀리논유도체 미분쇄품	퀴놀리논유도체 분쇄품
조성	퀴놀리논유도체 미분쇄품	5g	-----
	퀴놀리논유도체 분쇄품	-----	5g
	유당	3.05g	3.05g
	아비셀 PH101	1g	1g
	HPC-L	0.45g	0.45g
	Ac-Di-Sol	0.5g	0.5g
				계	10g	10g

하루 낮과 밤 절식시킨 비이글개(수컷, 12 개월령) 9마리에, 1호 캡슐에 충전한 퀴놀리논 유도체(B; 미분쇄품)을 사용한 과립, 퀴놀리논 유도체(B-1; 분쇄품)을 사용한 과립을 퀴놀리논 유도체로서 1O mg/kg의 용량으로 경구 투여했다. 또한, 투여 후 30m1의 증류수를 경구적으로 부여했다. 투여 후, 경시적으로 전완정맥으로부터, 혈액 2.5m1을 채취하여, 원심분리로써 혈청을 얻었다. 혈청에 배량의 아세토니트릴을 첨가하여 단백질을 제거한 후, HPLC를 이용하여, 퀴놀리논 유도체 및 그 대사물을 정량했다.

각 채혈 시점의 퀴놀리논 유도체 및 그 대사물의 정량치로부터 최고 혈중농도(C_max)의 평균값 및 혈중농도 시간곡선 하면적(AUC)의 평균값을 구했다. 결과를 표 9에 나타내었다. 표 9에 나타낸 결과로부터, 퀴놀리논 유도체의 분쇄품을 사용한 과립은 미분쇄품을 사용한 과립에 비하여, C_max가 3.9배, AUC가 4.3배로 증대되어, 흡수성 개선효과가 확인되는 것을 알 수 있다. 이 결과로부터, 제제화에서의 원체 입자직경의 컨트롤이 흡수성 향상을 위한 중요 인자인 것으로 나타났다. 또, 표 9에서 *은 t 검정의 결과가 p＜0.05인 것을 나타낸다.

[표 9]

	시료	Cmax(ng/ml)	AUC(ngㆍhr/ml)
비교예 6	미분쇄품 사용 입자	331.2	2021.3
실시예 23	분쇄품 사용 입자	1289.1*	8620.2*

(실시예 24∼26)

표 10에 나타내는 처방에 따라서, 퀴놀리논 유도체(B-1; 분쇄품), 유당, 결정 셀룰로오스(아비셀 PH101), Ac-Di-So1 및 각종 계면활성제를 유발 속에서 혼합했다. 계면활성제로는 디옥틸소듐 설포숙시네이트(Aldrich사제)(실시예 24), 라우릴황산나트륨(關東化學社제)(실시예 25)을 이용했다. 또, 계면활성제 비첨가(실시예 26)도 더불어 조제했다. 이들 조성물에 적량의 물로 용해한 HPC(日本曺達株式會社제, 점도=3∼5.9cps)의 수용액을 표 10에 나타낸 양이 되도록 첨가, 혼련한 후, 건조, 정립하여, 퀴놀리논 유도체의 과립을 얻었다. 얻어진 과립에 스테아르산마그네슘을 배합하고, 배합 분말 200mg을 직경 8mm의 절굿 공이 절구를 이용하여, 유압 프레스로써 압력 600kg으로 정압타정하여, 정제를 얻었다.

[표 10]

		실시예 24	실시예 25	실시예 26
조성	퀴놀리논 유도체 분쇄품	50.0%	50.0%	50.0%
	유당	29.9%	25.0%	30.0%
	아비셀 PH101	10.0%	10.0%	10.0%
	Ac-Di-Sol	5.0%	5.0%	5.0%
	디옥틸소듐설포숙시네이트	0.1%	-	-
	라우릴황산나트륨	-	5.0%	-
	HPC	4.5%	4.5%	4.5%
	스테아르산마그네슘	0.5%	0.5%	0.5%

얻어진 정제의 용출성을 일본 약전 제14 개정의 용출시험법 제2법(패들법)에 따라서, 시험액에 0.2% 라우릴황산나트륨을 사용하고 패들 100회전의 조건으로 행했다. 결과를 도 9에 나타내었다.

도 9에 나타낸 결과로부터, 수용성 고분자와 계면활성제로 피복한 정제는 수용성 고분자만으로 피복한 정제에 비교하여, 보다 바람직한 용출률을 나타내고, 수용성 고분자와 계면활성제에 의한 표면 피복이 퀴놀리논 유도체의 분쇄품의 용출률을 향상시키는 데 효과적인 것을 알 수 있다.

(실시예 27 및 실시예 28)

표 11에 나타내는 처방에 따라서, 퀴놀리논 유도체(B-1; 분쇄품), 디옥틸소듐설포숙시네이트, Ac-Di-Sol, 유당, 결정 셀룰로오스 및 L-아스코르브산을 유발 속에서 혼합했다. 이 조성물에 적량의 물로 용해한 HPC의 수용액을 표 11에 나타낸 양이 되도록 상기 조성물에 첨가, 혼련한 후, 건조, 정립하여 퀴놀리논 유도체 과립을 얻었다. 얻어진 과립에 스테아르산마그네슘을 배합후, 배합 분말 200mg을 직경8mm-10R의 절굿 공이 절구를 이용하여, 타정압 200kg로 타정하여, 정제를 얻었다(실시예 27).

또, 퀴놀리논 유도체(B-1; 분쇄품), Ac-Di-Sol, 유당, 결정 셀룰로오스, L-아스코르브산을 유발 속에서 혼합했다. 이 조성물에, 적량의 물로 용해한 HPC-L의 수용액을 표 11에 나타낸 양이 되도록 상기 조성물에 첨가, 혼련한 후, 건조, 정립하여 퀴놀리논 유도체 과립을 얻었다(실시예 28).

[표 11]

		실시예 27	실시예 28
조성	퀴놀리논 유도체 분쇄품	50.0%	50.0%
	유당	29.7%	30.0%
	아비셀 PH101	10.0%	10.0%
	Ac-Di-Sol	5.0%	5.0%
	디옥틸소듐설포숙시네이트	0.3%	-
	HPC	4.5%	4.5%
	스테아르산마그네슘	0.5%	0.5%

일주일간 순화(馴化)시킨 붉은 털 원숭이(수컷, 체중: 5∼6kg 전후) 6마리에, 캡슐제 또는 정제의 제형으로 퀴놀리논 유도체로서 200mg/마리의 용량으로 경구 투여했다. 또한, 투여 후 50m1의 증류수를 경구적으로 부여했다. 투여 후, 경시적으로 대퇴정맥으로부터 혈액 2.0m1을 채취하여, 원심분리로써 혈장을 얻었다. 혈장에 아세토니트릴을 첨가하여 단백질을 제거한 후, HPLC를 이용하여 퀴놀리논 유도체 및 그 대사물을 정량했다.

각 채혈 시점의 퀴놀리논 유도체 및 그 대사물의 정량치로부터 최고 혈중농도(C_max)의 평균값 및 혈중농도 시간곡선 하면적(AUC)의 평균값을 구했다. 결과를 표 12에 나타내었다. 표 12에 나타낸 결과로부터, 퀴놀리논 유도체의 분쇄품을 수용성 고분자와 계면활성제로 피복한 정제는 퀴놀리논 유도체의 분쇄품을 수용성 고분자로 피복한 정제와 비교하여 C_max가 2.3배, AUC가 2.1배 이상이며, 한층 흡수성 개선 효과가 있는 것을 알 수 있다. 이 결과로부터, 흡수성 향상에는 퀴놀리논 유도체 입자를 수용성 고분자와 계면활성제로 피복하는 것이 보다 바람직한 것을 알 수 있다. 또, 표 12에서 *은 t 검정의 결과가 p＜0.05인 것을 나타낸다.

[표 12]

	Cmax(ng/ml)	AUC(ngㆍhr/ml)
실시예 28	2185	31631
실시예 27	5151*	68906*

본 발명에 따르면 소화관 내에서 신속히 유효성분을 용출시킬 수 있고, 또한 보존 안정성이 우수한 퀴놀리논 유도체 의약 조성물 및 그 제조 방법이 제공된다.

Claims

구조식 (I)

로 표기되는 퀴놀리논 유도체를 함유하는 의약 조성물로서, 상기 퀴놀리논 유도체가, 0.5∼10㎛의 평균 입경을 가지고, 입경이 15㎛ 이하인 입자의 비율이 90% 이상을 차지하는 입경분포를 가지며, 또한, 융해 엔탈피가 3OJ/g 이상인 입자이며, 상기 입자의 표면이 수용성 고분자를 함유하는 수용성 조성물에 의해서 피복되어 있는 것을 특징으로 하는 퀴놀리논 유도체 의약 조성물
제1항에 있어서,

상기 수용성 고분자가 셀룰로오스 유도체인 퀴놀리논 유도체 의약 조성물.
제1항에 있어서,

상기 수용성 조성물이 수용성 고분자 및 계면활성제를 함유하는 퀴놀리논 유도체 의약 조성물.
제3항에 있어서,

상기 계면활성제가 음이온 계면활성제인 퀴놀리논 유도체 의약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 퀴놀리논 유도체 의약 조성물이 붕괴제를 추가로 포함하는 퀴놀리논 유도체 의약 조성물.
제5항에 있어서,

상기 붕괴제가, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨 및 크로스포비돈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 최소한 1종인 퀴놀리논 유도체 의약 조성물.
구조식 (I)

로 표기되는 퀴놀리논 유도체를, 0.5∼10㎛의 평균 입경을 가지고, 입경이 15㎛ 이하인 입자의 비율이 90% 이상을 차지하는 입경분포를 가지며, 또한, 융해 엔탈피가 30J/g 이상인 입자로 분쇄하는 제1 공정, 및

상기 제1 공정에서 얻어진 입자를 수용성 고분자를 함유하는 수용성 조성물로 피복하는 제2 공정

을 가지는 것을 특징으로 하는 퀴놀리논 유도체 의약 조성물의 제조 방법
제7항에 있어서,

상기 분쇄가 제트 분쇄법에 의한 것인 퀴놀리논 유도체 의약 조성물의 제조 방법.
제7항에 있어서,

상기 수용성 조성물이 수용성 고분자 및 계면활성제를 함유하는 퀴놀리논 유도체 의약 조성물의 제조 방법.