CN1214791C - 喹啉酮衍生物药物组合物及其制备方法 - Google Patents

喹啉酮衍生物药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

含有结构式(I)表示的喹啉酮衍生物的药物组合物，该喹啉酮衍生物是具有0.5～10μm的平均粒径、粒径为15μm以下的粒子的比例占90%以上的粒径分布，且熔解焓为30J/g以上的粒子，所说的粒子的表面用含有水溶性高分子的水溶性组合物被覆。该喹啉酮衍生物的药物组合物的有效成分可以在消化道内迅速溶出，并且保持长期稳定性。

Description

喹啉酮衍生物药物组合物及其制备方法
发明领域
本发明涉及含有作为抗过敏剂有用的喹啉酮衍生物的药物组合物及其制备方法。
背景技术
结构式(I)
Figure C0212265100041
表示的喹啉酮衍生物，是在特开平9-255659号公报(对应的美国专利第5942521号)中公开的混合物，对于生物体的毒性低，是一种有用的抗过敏剂，对于即时型哮喘、迟延型哮喘、支气管哮喘、小儿哮喘、过敏性肺炎、特应性皮炎、过敏接触性皮肤炎、荨麻疹、湿疹、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、花粉症、食物过敏、过敏性肠胃炎、过敏性大肠炎、药物过敏、自身免疫性疾病，特别是对即时型过敏性疾病和延迟型过敏性疾病有效。
但是，因为上述的喹啉酮衍生物是难溶性药物，所以按照上述公报中记载的方法制备的药物制剂在口服给药时在消化道内的溶出速度不充分，吸收率或吸收速度有变化的可能性。因此期待开发一种喹啉酮衍生物在消化道内的溶出速度提高了的、吸收性改善的药物组合物。
另一方面，在特开平11-255649中公开了，在上述喹啉酮衍生物中存在α、β、γ、δ形4种结晶多形，其中的β和γ形结晶比α形结晶的生物体吸收性好。在该公报中还记载了用自动玛瑙乳钵粉碎喹啉酮衍生物的各结晶形10分钟左右，粉碎后的粒子与粉碎前相比提高了生物体吸收性。但是，如果用这种方法粉碎喹啉酮衍生物，则喹啉酮衍生物结晶的结晶化度降低，结果导致得到的喹啉酮衍生物的物理化学稳定性降低，这是该方法存在的问题。
发明概述
本发明的目的在于提供一种可以在消化道内迅速溶出有效成分、且保存稳定性优良的喹啉酮衍生物药物组合物及其制备方法。
为实现上述目的，本发明人经锐意研究，结果发现，将喹啉酮衍生物粒子一边维持其熔解焓在高水平一边粉碎成具有0.5～10μm的平均粒径、粒径为15μm以下的粒子的比例占90％以上的粒径分布的粒子，再将所说的粒子用含有水溶性高分子的水溶性组合物被覆，由此可以提高在消化道内的溶出速度且可提高长期保存的稳定性，从而完成了本发明。
也就是说，本发明提供了含有结构式(I)
表示的喹啉酮衍生物的药物组合物，该喹啉酮衍生物是具有0.5～10μm的平均粒径、粒径为15μm以下的粒子的比例占90％以上的粒径分布，且熔解焓为30J/g以上的粒子，所说的粒子表面用含有水溶性高分子的水溶性组合物被覆。
本发明还提供了喹啉酮衍生物药物组合物的制备方法，其特征在于包括第1和第2工序，第一工序是将结构式(I)表示的喹啉酮衍生物粉碎成具有0.5～10μm的平均粒径、粒径为15μm以下的粒子的比例占90％以上的粒径分布，且熔解焓为30J/g以上的粒子；第2工序是将第1工序得到的粒子用含有水溶性高分子的水溶性组合物被覆。
本发明的药物组合物中的结构式(I)表示的喹啉酮衍生物可以迅速在消化道内溶出，且保存稳定性优良，所以可以作为对以下疾病有效的抗过敏剂使用：即时型哮喘、迟延型哮喘、支气管哮喘、小儿哮喘、过敏性肺炎、特应性皮炎、过敏接触性皮肤炎、荨麻疹、湿疹、过敏性鼻炎、花粉症、食物过敏、过敏性肠胃炎、过敏性大肠炎、药物过敏、自身免疫性疾病，特别是即时型过敏性疾病和延迟型过敏性疾病。
另外，特开平9-255659号公报和美国专利第5942521号在本说明书中引用。
附图说明
图1是喹啉酮衍生物的粉碎前后的粉末X线衍射图。
图2是表示喹啉酮衍生物在粉碎前后的溶出时间和溶出率之间关系的图表。
图3是表示被覆喹啉酮衍生物的水溶性高分子的种类不同的情况下溶出时间和溶出量之间关系的图表。
图4是表示被覆喹啉酮衍生物的羟丙基纤维素的添加率与喹啉酮衍生物药物组合物的崩解时间的关系的图表。
图5是表示被覆喹啉酮衍生物的羟丙基纤维素的添加率变化时的喹啉酮衍生物药物组合物的溶出率与溶出时间的关系的图表。
图6是表示喹啉酮衍生物药物组合物中添加的崩解剂的种类与喹啉酮衍生物药物组合物的崩解时间的关系的图表。
图7是表示喹啉酮衍生物药物组合物中添加的崩解剂的种类与喹啉酮衍生物药物组合物的溶出时间和溶出率的关系的图表。
图8是表示添加Ac-Di-Sol作为崩解剂时喹啉酮衍生物药物组合物的溶出时间与溶出率的关系的图表。
图9是表示被覆水溶性高分子和表面活性剂的喹啉酮衍生物药物组合物的溶出时间和溶出量的关系的图表。
在本发明中，所说的“喹啉酮衍生物具有0.5～10μm的平均粒径、粒径为15μm以下的粒子的比例占90％以上的粒径分布”，是指用气体力学飞行时间方式干式粒度分布测定装置(areosizer：Central科学贸易)测定喹啉酮衍生物的粒径分布时得到的在体积基准分布中的空气动力学平均粒径为0.5-10μm，空气动力学粒径15μm以下的粒子的比例占90％以上的粒径分布。
本发明使用的喹啉酮衍生物，对其结晶型没有特别的限定，但为了使本发明的药物组合物具有较好的生物体吸收性和稳定性，上述喹啉酮衍生物优选β型或γ型。另外，关于这样的结晶多型也可以通过粉末X线衍射以及差示扫描热量分析(DSC)等进行特定。
本发明使用的喹啉酮衍生物，其平均粒径为0.5～10μm，优选1～5μm。当平均粒径低于0.5μm时，喹啉酮衍生物的物理化学的稳定性显著降低，超过10μm时，喹啉酮衍生物在生物体内难以迅速溶出。
另外，本发明使用的喹啉酮衍生物中，粒径在15μm以下的粒子比例占90％以上的粒径分布，优选10μm。当粒径大于15μm的粒子比例超过10％时，喹啉酮衍生物在生物体内难以迅速溶出。
再有，本发明使用的喹啉酮衍生物，其熔解焓(ΔH)在30J/g以上，优选在35J/g以上。当熔解焓低于30J/g时，喹啉酮衍生物的物理化学稳定性显著降低。关于本发明中的熔解焓，是从差示扫描热量分析(DSC)中伴随喹啉酮衍生物结晶熔解时的吸热峰得到的值，是结晶化度的指标。
本发明使用的喹啉酮衍生物，是通过在被粉碎成上述状态的粒子上被覆含有水溶性高分子的水溶性组合物而得到的。即，当本发明使用的喹啉酮衍生物的粒径以及熔解焓满足上述条件时，该喹啉酮衍生物的表面疏水性高，在生物体内的溶出速度不够，所以通过表面被覆含有水溶性高分子的水溶性组合物，可以改善亲水性，使快速溶出成为可能。
作为上述的水溶性高分子，没有特别的限定，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟乙基纤维素等纤维素衍生物，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等合成高分子，茁霉多糖、糊精等淀粉衍生物，其中优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素等纤维素衍生物，更优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠。
这些水溶性高分子可以单独使用，也可以根据需要将两种以上混合使用。
本发明的水溶性高分子的使用量没有特别限制，相对于喹啉酮衍生物100质量份优选使用0.5～12质量份，更优选1～10质量份。另外在将两种以上水溶性高分子混合使用时，相对于喹啉酮衍生物100质量份，水溶性高分子的合计量优选为0.5～12质量份，更优选1～10质量份。
当水溶性高分子的使用量相对于喹啉酮衍生物低于0.5质量份时，喹啉酮衍生物的亲水性不能得到充分改善，也无法得到较快的溶出速度，当超过12质量份时，大多数情况下亲水性被充分改善，但由于被覆的水溶性高分子自身的溶解时间延长，也无法得到较快的喹啉酮衍生物的溶出速度。
本发明使用的水溶性组合物优选含有表面活性剂。通过使用表面活性剂与上述的水溶性高分子共同被覆在喹啉酮衍生物的表面，可以带来喹啉酮衍生物在生物体内更优良的溶出特性。
作为上述的表面活性剂，例如蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、烷基硫酸盐、烷基苯磺酸盐、磺基琥珀酸酯盐。
其中作为阴离子表面活性剂的烷基硫酸盐，优选烷基苯磺酸盐、磺基琥珀酸酯盐。作为烷基磺酸酯盐例如月桂基硫酸钠，作为磺基琥珀酸酯盐例如磺琥辛酯钠。这些表面活性剂可以单独使用，也可以根据需要将两种以上混合使用。
相对于与喹啉酮衍生物100质量份，优选表面活性剂的使用量为0.1～20质量份，更优选0.1～10质量份。在将两种以上的表面活性剂混合使用时，表面活性剂的合计量相对于喹啉酮衍生物100质量份优选为0.1～20质量份，更优选0.1～10质量份。
本发明的药物组合物即使单独使用也表现出了十分迅速的溶出速度，但为了进一步提高溶出速度，优选添加崩解剂。作为崩解剂，例如玉米淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉钠、部分α化的淀粉等淀粉及其衍生物，羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素等纤维素及其衍生物，交联聚乙烯吡咯烷酮等合成高分子等。其中优选交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮。这些崩解剂可以单独使用，也可以根据需要将两种以上混合使用。
相对于与喹啉酮衍生物100质量份，优选崩解剂的使用量为1～30质量份，更优选3～20质量份。在将两种以上的崩解剂混合使用时，崩解剂的合计量相对于喹啉酮衍生物100质量份优选为1～30质量份，更优选3～20质量份。
通过上述方法得到的本发明的药物组合物，只要含有上述喹啉酮衍生物作为有效成分，则其具体的处方以及剂型没有特别的限制，例如可以在添加赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、包衣剂、抗氧化剂、香料、着色剂后，制成散剂、颗粒剂、干糖浆剂、片剂、咀嚼片、糖衣片、发泡片、胶囊剂、丸剂等剂型的药物组合物。这些药物组合物的制造方法，可以根据药物组合物的剂型，由从业者采用适当的方法。
作为赋形剂，例如淀粉及其衍生物(糊精、羧甲基淀粉等)、纤维素及其衍生物(甲基纤维素、羟丙基纤维素等)、糖类(乳糖、D-甘露醇、葡萄糖等)、硅酸及硅酸盐类(天然硅酸铝、硅酸镁)、碳酸盐(碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠等)、氢氧化铝镁、合成水滑石、聚氧乙烯衍生物、单硬脂酸甘油酯、山梨聚糖单油酸酯等。
作为上述的粘合剂，例如淀粉及其衍生物(α化淀粉、糊精等)，纤维素及其衍生物(乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素等)，阿拉伯胶、黄耆胶、明胶、糖类(葡萄糖、白糖等)、乙醇、聚乙烯醇。
作为上述的润滑剂，例如硬脂酸、硬化油、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、硅酸及其盐类(轻质无水硅酸、天然硅酸铝等)、氧化钛、磷酸氢钙、干燥无水氧化铝凝胶、聚乙二醇。
作为上述的包衣剂，例如纤维素衍生物(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二酸酯等)、虫胶、聚乙烯醇类、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶类(聚-2-乙烯基吡啶、聚-2-乙烯基-5-乙基吡啶等)、聚乙酸乙烯乙酰基二乙基氨基酯、聚乙烯醇邻苯二酸酯、甲基丙烯酸酯.甲基丙烯酸共聚物。
作为上述的抗氧化剂，例如亚硫酸盐类(亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等)、雕白粉、异抗坏血酸、L-抗坏血酸、半胱氨酸、硫代甘油、丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、dl-α-生育酚。
作为上述的香料，例如dl-α-薄荷醇、1-薄荷醇、糖精、薄荷香料、香草香料、橙皮油、薄荷油、桉叶油、桂皮油。
作为上述着色剂，例如靛胭脂、焦糖、核黄素、食用焦油色素、氧化铁、氧化钛、β-胡萝卜素、叶绿素、沉淀色料。
另外本发明的药物组合物中上述结构式(I)表示的喹啉酮衍生物的含有量根据剂型不同而不同，一般优选0.01～99.5质量％。
下面说明本发明的喹啉酮衍生物药物组合物的制造方法。
首先说明本发明的制造方法的第1工序。
根据以往技术方法制造得到的喹啉酮衍生物，通常为平均粒径是20～150μm的粒子。但是具有这种粒径的粒子在生物体中难以溶出。
用于粉碎喹啉酮衍生物的装置，只要是可以将粉碎后的喹啉酮衍生物粒子维持在高水平的熔解焓，粒子具有0.5～10μm的平均粒径并且粒径15μm以下的粒子的比例占90％以上的粒径分布的装置即可，例如冲击式粉碎机(锤式粉碎机)、球式粉碎机、湿式粉碎机、喷射式磨机，其中优选使用喷射式磨机。通过使用喷射式磨机，可以在比较温和的条件下进行结晶粉碎，同时粉碎时结晶的熔解焓可以维持在高水平上。
另外，在特开平11-255649号公报中，记载了将喹啉酮衍生物用自动玛瑙乳钵研磨10分钟可以提高在生物体的吸收性，但通过这种研磨被粉碎的喹啉酮衍生物结晶的结晶化度降低，结果由于该熔解焓降低至30J/g以下，产生稳定性降低的问题。但通过上述的粉碎方法，则可以在熔解焓维持在高水平下使粉碎成为可能。然后说明本发明的第2工序。
将第1工序所得到的粒子进行被覆的方法，只要是将部分或全部的喹啉酮衍生物的粒子表面用含有水溶性高分子的水溶性组合物被覆得到组合物的方法，则没有特别的限制。例如(1)将含有水溶性高分子的水溶性组合物溶解在水或适当的有机溶剂中，将溶液与喹啉酮衍生物混合，湿式造粒后干燥的方法；(2)将溶解在水或适当的有机溶剂中的含有水溶性高分子的水溶性组合物喷射在作为核粒子的喹啉酮衍生物上的方法；(3)将喹啉酮衍生物分散在溶解于水或适当的有机溶剂中的含有水溶性高分子的水溶性组合物的溶液中，喷雾干燥的方法。其中优选第1中方法。
另外本发明的药物组合物的给药量，可以根据症状的程度、年龄、给药方法、医生的诊断结果等适当决定，例如上述结构式(I)表示的喹啉酮衍生物的给药量优选体重每1kg1日给药0.1～2000mg/kg。本发明的药物组合物的给药可以根据症状的轻重和医生的判断，按上述给药量在1-7日内1次给药或分数次给药。
实施例
下面以实施例和比较例为基础具体说明本发明，但本发明并不局限在以下实施例的范围内。
下面没有特别说明的情况下，“％”表示“质量％”。
调制例
按特开平9-255659号的实施例38记载的方法，合成上述结构式(I)表示的7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛基氧代-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(以下简称为喹啉酮衍生物)，然后按特开平11-255649号的参考例2记载的方法，得到β型的喹啉酮衍生物。
将以上方法进行两次，得到粉碎前的喹啉酮。(以下称喹啉酮衍生物(A)和喹啉酮衍生物(B))。
测定喹啉酮衍生物(A)的粒度分布，另外进行差示扫描热量分析(DCS)，结果发现平均粒径为25.3μm、15μm以下的粒子占全部粒子的9.9％，熔解焓为49.9J/g。
同样测定喹啉酮衍生物(B)的结果为平均粒径33.3μm、15μm以下的粒子占全部粒子的0.6％，熔解焓为52.7J/g。
然后用喷射式磨机(A-0喷射式磨机；SEISIN公司制)粉碎喹啉酮衍生物(A)和喹啉酮(B)，(粉体供给速度约0.75g/min，空气压力6～7kg/cm2。得到的喹啉酮衍生物的粉碎物分别作为喹啉酮(A-1)和喹啉酮(B-1)。测定所得到的喹啉酮衍生物的粉碎物的粒度分布，进行差示扫描热量分析(DSC)，结果如表1所示。
“分析条件”
粒度分布测定：用AEROSIZER(Central科学贸易公司生产)自动测定粒度分布。
DSC法：使用DSC7(Perkin Elmer公司生产)，在升温速度为20℃/分的条件下在25～250℃的范围内用常法测定。
表1
  喹啉酮 平均粒径(μm) 15μm以下的粒子占全部粒子的比例(％) DSC吸热峰(℃) DSC熔解焓ΔH(J/g)
    (A)     25.3     9.9     151     49.9
    (A-1)     4.5     100     147     47.7
    (B)     33.3     0.6     150     52.7
    (B-1)     6.6     95     146     51.6
从表1的结果表明，喹啉酮衍生物的粉碎物的平均粒径在10μm以下。另外喹啉酮衍生物的粒径在15μm以下的粒子的比例占100％。从DSC测定的结果看出，粉碎物的熔解焓(ΔH)与未粉碎物相比显著降低。
实施例1和比较例1
测定喹啉酮衍生物(A)(比较例1)以及喹啉酮衍生物(A-1)(实施例1)的粉末X线衍射，其结果如图1所示。
再有，通过溶出试验(搅拌桨法)评价这些喹啉酮衍生物的溶出性，结果如表2所示。
粉末X线衍射法：使用RINT-ULTIMA(理学电器公司制)，在Cu-Ka线、40KV、30mA条件下，5～40℃的范围内按常法测定。
溶出试验法：按日本药局方第14修订的溶出试验法第2法(搅拌桨法)，使用0.5％月桂基硫酸钠作为试验液，在搅拌桨50转的条件下测定。
未粉碎物和粉碎物的粉末X线衍射图如图1所示相同，并且保持β晶形。另外粉碎物的溶出速度如图2所示，与未粉碎物相比显著上升。
从以上结果可知，通过用喷射式磨机将喹啉酮衍生物粉碎，可以抑制非结晶化，使其细微化，由此提高溶出速度。
比较例2
将比较例1中使用的粉碎前的喹啉酮衍生物(A)用玛瑙乳钵粉碎30分钟使粒径达到10μm以下。对所得到的喹啉酮衍生物进行DSC测定发现，伴随β晶形的熔解吸热峰消失，确认发生了非结晶化。
实施例2-6以及比较例3
作为喹啉酮衍生物被覆的水溶性高分子，可以使用羟丙基纤维素(HPC-L：日本曹达公司生产，粘度＝6～10cps)(实施例2)、羟丙基甲基纤维素(HPMC TC-5MW：信越化学公司制(实施例3)、茁霉多糖(林原商事公司制)(实施例4)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na：五德药品公司制)(实施例5)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP：五协产业公司制)(实施例6)。
按表2所示的处方，将喹啉酮衍生物(A-1：粉碎物)、乳糖(200MDMV)、微晶纤维素(AvicelPH101：旭化成公司生产)以及低取代度羟丙基纤维素(L-HPC LH-31：信越化学公司生产)在乳钵中混合。然后将预先溶解在适量水中的各种水溶性高分子的水溶液添加至上述组合物中(相对于喹啉酮衍生物100为10质量份)，搅拌后用20号筛整粒干燥。将粒子干燥后用35号筛整粒，得到用各种水溶性高分子表面被覆的喹啉酮衍生物粒子。
表2
   实施例2   实施例3  实施例4  实施例5   实施例6  比较例3
水溶性高分子     HPC-L     HPMC  茁霉多糖   CMC-Na     PVP     -
组成 喹啉酮衍生物粉碎物     1g     1g     1g     1g     1g     1g
乳糖     0.5g     0.5g     0.5g     0.55g     0.5g     -
微晶纤维素     0.2g     0.2g     0.2g     0.2g     0.2g     -
L-HPC(LH-31)     0.2g     0.2g     0.2g     0.2g     0.2g     -
HPC-L     0.1g     -     -     -     -     -
HPMC TC-5MW     -     0.1g     -     -     -     -
茁霉多糖     -     -     0.1g     -     -     -
CMC-Na     -     -     -     0.05g     -     -
PVP     -     -     -     -     0.1g     -
合计     2g     2g     2g     2g     2g     1g
用溶出试验(流动池法)评价所得到的颗粒的溶出性。即，按日本药局方第14修订的溶出试验法第3法(流动池法)进行，使用1％聚山梨糖醇80作为试验液，在流量约为7ml的条件下进行测定。作为对照，测定没有被覆水溶性高分子的喹啉酮衍生物的粉碎物(比较例3)的溶出速度。
用各水溶性高分子表面被覆的喹啉酮衍生物的粉碎物和没有被水溶性高分子被覆的喹啉酮衍生物的粉碎物的溶出试验的结果如图3所示。从图3的结果可知，用各水溶性高分子表面被覆的喹啉酮衍生物的粉碎物与没有被水溶性高分子被覆的喹啉酮衍生物的粉碎物相比，表现出高溶出速度，由此可知利用水溶性高分子进行表面被覆可以提高喹啉酮衍生物粉碎物的的溶出速度。另外将各种水溶性高分子进行比较，发现特别是在使用HPC-L、CMC-Na时溶出速度显著提高。
实施例7-11
按表3所示的处方，将喹啉酮衍生物(A-1：粉碎物)、乳糖、微晶纤维素以及L-HPC在乳钵内混合。相对于喹啉酮衍生物100质量份，分别将预先溶解在水中的HPC-L水溶液4质量份(实施例7)、6质量份(实施例8)、8质量份(实施例9)、10质量份(实施例10)、12质量份(实施例11)添加至上述组合物中，搅拌后，用20号筛整粒干燥。干燥后用35号筛整粒，得到喹啉酮衍生物颗粒。将得到的喹啉酮衍生物颗粒与硬脂酸镁0.5％配合，取200mg用直径8mm-2段R的冲头，用油压压力机在600kg压力下静压打片，得到片剂。
表3
   实施例7    实施例8    实施例9 实施例10   实施例11
羟丙基纤维素(HPC-L)     4％     6％     8％     10％     12％
组成 喹啉酮衍生物粉碎物     2.0g     2.0g     2.0g     2.0g     2.0g
乳糖     1.12g     1.08g     1.04g     1.00g     0.96g
微晶纤维素     0.4g     0.4g     0.4g     0.4g     0.4g
L-HPC(LH-31)     0.4g     0.4g     0.4g     0.4g     0.4g
HPC-L     0.08g     0.12g     0.16g     0.2g     0.24g
合计     4.0g     4.0g     4.0g     4.0g     4.0g
得到的片剂的崩解时间按日本药局方第14修订的崩解试验法进行，用水作为试验液进行测定(n＝3)。所得到的片剂的崩解试验的结果如图4所示。另外溶出试验按日本药局方第14修订的溶出试验法第2法(搅拌桨法)，使用0.5％月桂基硫酸钠作为试验液，在搅拌桨50转的条件下测定。所得到的片剂的溶出试验结果如图5所示。
从图4的结果可知，HPL-C的添加量在10质量％以下时可以得到比较迅速的崩解性(30分钟以内)。从图5的结果可知，HPL-C的添加量在10质量％以下可以得到比较迅速的溶出性(60分钟下溶出率达75％以上)。
实施例12-18
按表4所示的处方，将喹啉酮衍生物(A-1：粉碎物)、乳糖、微晶纤维素(AvicelPH101：旭化成公司生产)、各种崩解剂在乳钵内混合。所使用的崩解剂为7种：低取代度羟丙基纤维素(L-HPC LH-31：信越化学公司生产)(实施例12)、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol：旭化成公司生产)(实施例13)、羧甲基纤维素钠(NS-300：五德药品公司生产)(实施例14)、羧甲基纤维素钙(ECG-505：五德药品公司生产)(实施例15)、部分α化淀粉(PCS：旭化成公司生产)(实施例16)、羧甲基淀粉钠(Primojel(プリモジエル)：松谷化学公司生产)(实施例17)、cross聚烯吡酮(Coridon(コリドン)CL：BASF公司生产)(实施例18)，相对于喹啉酮衍生物分别以20质量％混合。
然后将预先溶解在适量水中的HPC-L的水溶液按表4所示的量添加至上述组合物中，搅拌后用20号筛整粒干燥。将粒子干燥后，用35号筛整粒，得到喹啉酮衍生物颗粒。在得到颗粒中配合0.5％的硬脂酸镁，用直径8mm-2级R的冲头，将混合粉末200mg以油压压力600kg(静压)压片，得到片剂。
表4
实施例12 实施例13 实施例14     实施例15   实施例16     实施例17  实施例18
崩解剂 L-HPC Ac-Di-Sol  NS-300     ECG-505   PCS     Primojel  Coridon CL
组成 喹啉酮衍生物粉碎物 1.5g 1.5g  1.5g     1.5g   1.5g     1.5g  1.5g
乳糖 0.765g 0.765g  0.765g     0.765g   0.765g     0.765g  0.765g
微晶纤维素 0.3g 0.3g  0.3g     0.3g   0.3g     0.3g  0.3g
HPC-L 0.135g 0.135g  0.135g     0.135g   0.135g     0.135g  0.135g
L-HPC(LH-31) 0.3g -   -     -   -     -  -
Ac-Di-Sol - 0.3g  -     -   -     -  -
NS-300 - -  0.3g     -   -     -  -
ECG-505 - -  -     0.3g   -     -  -
PCS - -  -     -   0.3g     -  -
Primojel - -  -     -   -     0.3g  -
CoridonCL - -  -     -   -     -  0.3g
合计 3.0g 3.0g  3.0g     3.0g   3.0g     3.0g  3.0g
得到的片剂的崩解时间按日本药局方第14修订的崩解试验法进行，用水作为试验液进行测定(n＝3)。所得到的片剂的崩解试验的结果如图6所示。另外溶出试验按日本药局方第14修订的溶出试验法第2法(搅拌桨法)，使用0.5％月桂基硫酸钠作为试验液，在搅拌桨50转的条件下测定。使用分散性良好的L-HPC、Ac-Di-Sol、ECG-505、Primojel、CoridonCL的片剂的溶出试验结果如图7所示。
从图6的结果可知，使用崩解剂的所有片剂均得到迅速的崩解性(30分钟以内)。但PCS、NS-300崩解时的分散粒子粗，分散性不好。从图7的结果可知，使用各种崩解剂时都显示出迅速的溶出性(60分钟下溶出率达75％以上)。特别是Ac-Di-Sol、ECG-505、Coridon CL时可以得到很快的溶出速度。
实施例19-21
按表5所示的处方，将喹啉酮衍生物(A-1：粉碎物)、乳糖、微晶纤维素以及Ac-Di-Sol在vertical制粒机(VG-01：Powrec公司生产)内混合。上述Ac-Di-Sol的最终浓度调整为10质量％(实施例19)、15质量％(实施例20)、208质量％(实施例21)。将预先在适量水中溶解的HPC-L的水溶液按表5所示的量添加至上述组合物中，搅拌后，用SpeedMill(ND-10：冈田精工)整粒，真空干燥。干燥后用20号筛整粒，得到喹啉酮衍生物颗粒。将得到的喹啉酮衍生物颗粒与硬脂酸镁0.5％配合，取200mg用直径8mm-2段R的冲头，用单片压片机(N-20：冈田精工)在600kg压力下静压打片，得到片剂。
表5
  实施例19   实施例20   实施例21
 Ac-Di-Sol     10％     15％     20％
组成 喹啉酮衍生物粉碎物     150g     150g     150g
乳糖     91.5g     84g     76.5g
微晶纤维素     30g     30g     30g
HPC-L     13.5g     13.5g     13.5g
Ac-Di-Sol     15g     22.5g     30g
合计     300g     300g     300g
得到的片剂的崩解时间按日本药局方第14修订的崩解试验法进行，用水作为试验液进行测定(n＝3)。所得到的片剂的崩解试验的结果如图6所示。另外溶出试验按日本药局方第14修订的溶出试验法第2法(搅拌桨法)，使用0.5％月桂基硫酸钠作为试验液，在搅拌桨50转的条件下测定。所得到的片剂的溶出试验结果如图8所示。
表6
    试料(Ac-Di-Sol)     崩解时间
    实施例19     10％     8.6分
    实施例20     15％     8.0分
    实施例21     20％     7.1分
从表6的结果可知，Ac-Di-Sol的添加量在10-20质量％范围内可以得到比较迅速的崩解性(30分钟以内)。从图8的结果可知，Ac-Di-Sol的添加量在10-20质量％范围内可以得到比较迅速的溶出性(60分钟下溶出率达75％以上)。
实施例22以及比较例4-5
将喹啉酮衍生物(B：未粉碎物)(比较例4)、喹啉酮衍生物(B-1：粉碎物)(比较例5)以及实施例2调制的喹啉酮衍生物的HPC颗粒(实施例22)填充至1号胶囊中，以喹啉酮衍生物10mg/kg的用量经口给予9只绝食一昼夜的比格勒(ピ一グル)犬(雄性、12月龄)。另外给药后经口给予30ml蒸馏水。给药后经时采取前腕静脉血2.5ml，离心分离得到血清。在血清中加入倍量的乙腈除去蛋白质后，用HPLC定量喹啉酮衍生物及其代谢产物。
从各采血时刻喹啉酮衍生物以及其代谢产物的定量值可以求出最高血中浓度(Cmax)的平均值以及血中浓度时间曲线下面积(AUC)的平均值。结果如表7所示。从表7的结果可知，与未粉碎物相比，喹啉酮衍生物的粉碎物的Cmax增大至9倍，AUC增大至8.7倍，由此可知粉碎可以改善吸收性。另外与未粉碎物相比，喹啉酮衍生物的HPC颗粒的Cmax增大至16.5倍，AUC增大至13.3倍，由此可知利用HPC的喹啉酮衍生物表面被覆的效果。从以上结果得知，粉碎和用水溶性高分子表面被覆，可以改善消化道的吸收性。另外，表7中**表示t检定时结果p＜0.01的情形。
表7
试料     Cmax(ng/ml)     AUC(ng.hr/ml)
比较例4 喹啉酮衍生物未粉碎物     152.3     872.0
比较例5 喹啉酮衍生物粉碎物     1364.6     7580.5
实施例22 HPC-L被覆粒子     2516.9**     11605.5**
实施例23以及比较例6
按表8的的处方，将喹啉酮衍生物(B：未粉碎物)(比较例6)、喹啉酮衍生物(B-1：粉碎物)(实施例23)、乳糖、微晶纤维素、Ac-Di-Sol在乳钵中混合。另外将溶解在适量水中的HPC-L的水溶液按表8给出的量添加至上述组合物中，搅拌后，用20号筛整粒、干燥。干燥后，用35号筛整粒，得到喹啉酮衍生物的未粉碎物和粉碎物使用的颗粒。
表8
  比较例6   实施例23
喹啉酮衍生物未粉碎物 喹啉酮衍生物粉碎物
组成  喹啉酮衍生物未粉碎物     5g     -
 喹啉酮衍生物未粉碎物     -     5g
 乳糖     3.05g     3.05g
 Avicel PH101     1g     1g
 HPC-L     0.45g     0.45g
 Ac-Di-Sol     0.5g     0.5g
合计     10g     10g
将喹啉酮衍生物(B：未粉碎物)使用的颗粒、喹啉酮衍生物(B-1：粉碎物)使用的颗粒填充至1号胶囊中，以喹啉酮衍生物10mg/kg的用量经口给予9只绝食一昼夜的比格勒犬(雄性、12月龄)。另外给药后经口给予30ml蒸馏水。给药后经时采取前腕静脉血2.5ml，离心分离得到血清。在血清中加入倍量的乙睛除去蛋白质后，用HPLC定量喹啉酮衍生物及其代谢产物。
从各采血时刻喹啉酮衍生物以及其代谢产物的定量值可以求出最高血中浓度(Cmax)的平均值以及血中浓度时间曲线下面积(AUC)的平均值。结果如表9所示。从表9的结果可知，与使用未粉碎物的颗粒相比，使用喹啉酮衍生物粉碎物的颗粒Cmax增大至3.9倍，AUC增大至4.3倍，吸收效果得到改善。从这一结果可知，在制剂化时控制原料的粒子径时提高吸收性的重要因素。另外，表9中**表示t检定时结果p＜0.05的情形。
表9
    试料     Cmax(ng/ml)     AUC(ng.hr/ml)
比较例6   使用未粉碎物的粒子     331.2     2021.3
实施例23   使用粉碎物的粒子     1289.1*     8620.2*
实施例24-26
按表10的的处方所示，将喹啉酮衍生物(B-1：粉碎物)、乳糖、微晶纤维素(Avicel PH101)、Ac-Di-Sol以及各种表面活性剂在乳钵内混合。作为表面活性剂，例如丁二酸二辛酯磺酸钠(Aldrich公司生产)(实施例24)、月桂基磺酸钠(关东化学公司生产)(实施例25)。另外调制不添加表面活性剂(实施例26)的组合物。在这些组合物中加入表10给出量的用适量水溶解的HPC(日本曹达株式会社、粘度3～5.9cps)水溶液，搅拌后，整粒干燥，得到喹啉酮衍生物颗粒。将得到的喹啉酮衍生物颗粒与硬脂酸镁配合，取200mg用直径8mm的冲头，用油压压力机在600kg压力下静压打片，得到片剂。
表10
    实施例24     实施例25     实施例26
组成 喹啉酮衍生物粉碎物     50.0％     50.0％     50.0％
乳糖     29.9％     25.0％     30.0％
Avicel PH101     10.0％     10.0％     10.0％
Ac-Di-Sol     5.0％     5.0％     5.0％
丁二酸二辛酯磺酸钠     0.1％     -     -
月桂基硫酸钠     -     5.0％     -
HPC     4.5％     4.5％     4.5％
硬脂酸镁     0.5％     0.5％     0.5％
所得到的片剂的溶出性按日本药局方第14修订的溶出试验法第2法(搅拌桨法)，使用0.2％月桂基硫酸钠作为试验液，在100转的条件下测定。结果如图9所示。
从图9的结果看出，用水溶性高分子和表面活性剂被覆的片剂与仅使用水溶性高分子被覆的片剂相比，溶出性稍好，由此可知通过水溶性高分子和表面活性剂表面被覆，可以提高喹啉酮衍生物粉碎物的溶出率。
实施例27和实施例28
按表11的的处方所示，将喹啉酮衍生物(B-1：粉碎物)、丁二酸二辛酯磺酸钠、Ac-Di-Sol、乳糖、微晶纤维素以及L-抗坏血酸在乳钵内混合。在该组合物中加入表11给出量的用适量水溶解的HPC的水溶液，搅拌后，干燥，整粒，得到喹啉酮衍生物颗粒。将得到的喹啉酮衍生物颗粒与硬脂酸镁配合，取200mg用直径8mm-10R的冲头，200kg打片压力下打片，得到片剂(实施例27)。
另外，将喹啉酮衍生物(B-1：粉碎物)、Ac-Di-Sol、乳糖、微晶纤维素以及L-抗坏血酸在乳钵内混合。在该组合物中加入表11给出量的用适量水溶解的HPC-L的水溶液，搅拌后，干燥，整粒，得到喹啉酮衍生物颗粒(实施例28)。
表11
  实施例27   实施例28
组成 喹啉酮衍生物粉碎物     50.0％     50.0％
乳糖     29.7％     25.0％
Avicel PH101     10.0％     10.0％
Ac-Di-Sol     5.0％     5.0％
丁二酸二辛酯磺酸钠     0.3％     -
HPC     4.5％     4.5％
硬脂酸镁     0.5％     0.5％
将喹啉酮衍生物制成胶囊或片剂，按200mg/只的用量经口给予驯化一周的阿卡格猴(アカゲザル)(雄性、体重5-6kg)。另外给药后经口给予50ml蒸馏水。给药后经时采取大腿静脉血2.0ml，离心分离得到血浆。在血浆中加入倍量的乙腈除去蛋白质后，用HPLC定量喹啉酮衍生物及其代谢产物。
从各采血时刻喹啉酮衍生物以及其代谢产物的定量值可以求出最高血中浓度(Cmax)的平均值以及血中浓度时间曲线下面积(AUC)的平均值。结果如表12所示。从表12的结果可知，与喹啉酮衍生物的粉碎物用水溶性高分子被覆的片剂相比，喹啉酮衍生物用水溶性高分子和表面活性剂被覆的片剂的Cmax增大至2.3倍，AUC增大至2.1倍，吸收效果得到改善。从这一结果可知将喹啉酮衍生物用水溶性高分子和表面活性剂被覆，可以更好的提高吸收性。另外，表12中*表示t检定时结果p＜0.05的情形。
表12
    Cmax(ng/ml)     AUC(ng.hr/ml)
实施例28     2185     31631
实施例27     5151*     68906*

Claims (9)

1.含有喹啉酮衍生物的药物组合物，其特征是含有结构式(I)
Figure C021226510002C1
表示的喹啉酮衍生物，该喹啉酮衍生物是具有0.5～10μm的平均粒径、粒径为15μm以下的粒子的比例占90％以上的粒径分布，且熔解焓为30J/g以上的粒子，所说的粒子的表面用含有水溶性高分子的水溶性组合物被覆，同时所说的水溶性高分子的含量相对于100质量份喹啉酮衍生物为0.5～12质量份。
2.权利要求1记载的药物组合物，其中水溶性高分子是纤维素衍生物。
3.权利要求1记载的药物组合物，其中水溶性组合物含有水溶性高分子和表面活性剂。
4.权利要求3记载的药物组合物，其中表面活性剂是阴离子表面活性剂。
5.权利要求1-4任一项记载的药物组合物，其中还含有崩解剂。
6.权利要求5记载的药物组合物，其中崩解剂是从交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠以及交联聚乙烯吡咯烷酮中选择的至少一种。
7.含有喹啉酮衍生物的药物组合物的制造方法，其特征是将结构式(I)
Figure C021226510002C2
表示的喹啉酮衍生物粉碎成具有0.5～10μm的平均粒径、粒径为15μm以下的粒子的比例占90％以上的粒径分布，且熔解焓为30J/g以上的粒子的第1工序，和将上述第1工序得到的粒子用含有水溶性高分子的水溶性组合物被覆，并使所说的水溶性高分子的含量相对于100质量份喹啉酮衍生物达到0.5～12质量份的第2工序。
8.权利要求7记载的制造方法，其中第一工序是使用喷射式粉碎法进行的。
9.权利要求7记载的制造方法，其中水溶性组合物还含有表面活性剂。
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