ES2211844T3 - Composicion farmaceutica de un derivado de quinolinona y procedimiento de produccion de la misma. - Google Patents
Composicion farmaceutica de un derivado de quinolinona y procedimiento de produccion de la misma.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica de un derivado de quinolinona, que comprende un derivado de quinolinona representado por la fórmula estructural (I): en la que el derivado de quinolinona se encuentra en forma de partículas, que presentan un diámetro medio de partículas de 0, 5 a 10 mim y tal distribución de tamaños de partículas que las partículas que presentan un diámetro de partículas de 15 mim o inferior ascienden al 90% o más de la totalidad de las partículas, y asimismo presentan una entalpía de fusión de 30 J/g o superior, y la superficie de las partículas están revestidas con una composición soluble en agua que contiene un polímero soluble en agua.
Description
Composición farmacéutica de un derivado de
quinolinona y procedimiento de producción de la misma.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que contiene un derivado de quinolinona,
que es útil como agente antialérgico, y a un procedimiento de
producción de la misma.
Un derivado de quinolinona representado por la
fórmula estructural (I):
es un compuesto dado a conocer en la solicitud de
patente japonesa sin examinar, Nº de la primera publicación Hei
9-255.659 (que corresponde a la patente de los
EE.UU. Nº 5.942.521) y es útil como agente antialérgico que presenta
baja toxicidad en un cuerpo vivo y es particularmente eficaz contra
enfermedades alérgicas inmediatas y enfermedades alérgicas
retardadas, tales como asma de tipo inmediato, asma de tipo
retardado, asma bronquial, asma pediátrica, neumonitis de
hipersensibilidad, dermatitis atópica, dermatitis alérgica,
urticaria, eccema, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, fiebre
del heno, alergia alimentaria, gastroenteritis alérgica, colitis
alérgica, dermatitis de contacto y enfermedades
autoinmunitarias.
Sin embargo, puesto que el derivado de
quinolinona es un fármaco ligeramente soluble, el régimen de
disolución de una preparación farmacéutica producida mediante el
procedimiento descrito en la publicación anteriormente descrita, en
el tracto digestivo no siempre es satisfactorio y es probable que
cambie la relación de absorción y el régimen de absorción. Por
consiguiente, ha sido necesario desarrollar una composición
farmacéutica en la que se mejora el régimen de disolución del
derivado de quinolinona en el tracto digestivo, con lo cual se
mejora la absorbibilidad.
Por otra parte, la solicitud de patente japonesa
sin examinar, Nº de la primera publicación Hei
11-255.649 describe que el derivado de quinolinona
es polimorfo en su forma cristalina e incluye cuatro clases de
formas cristalinas, tales como cristal de tipo \alpha, cristal de
tipo \beta, cristal de tipo \gamma y cristal de tipo \delta,
particularmente el cristal de tipo \beta y el cristal de tipo
\gamma son superiores en cuanto a bioabsorbibilidad con respecto
al cristal de tipo \alpha. La misma publicación describe que las
partículas obtenidas triturando los derivados de quinolinona en las
respectivas formas cristalinas durante aproximadamente 10 minutos
utilizando un mortero de ágata automático presentan una
bioabsorbibilidad mejorada en comparación con la bioabsorbibilidad
antes de la trituración. Sin embargo, cuando el derivado de
quinolinona se trituró mediante dicho procedimiento, surgió un
problema en el sentido de que se reduce la cristalinidad del
derivado de quinolinona y, como resultado de ello, se reduce la
estabilidad fisicoquímica del derivado de quinolinona
resultante.
Los objetos que se han de conseguir mediante la
presente invención consisten en proporcionar una composición
farmacéutica de un derivado de quinolinona que puede disolver
rápidamente un ingrediente activo en el tracto digestivo y es
asimismo superior en cuanto a estabilidad en almacenamiento a largo
plazo, y en proporcionar un procedimiento de producción de la
misma.
Para conseguir los objetos anteriormente
descritos, los presentes inventores han investigado intensamente y
han encontrado que el régimen de disolución en el tracto digestivo
se mejora y la estabilidad en almacenamiento a largo plazo se
mejora asimismo triturando el derivado de quinolinona para formar
partículas, que presentan un diámetro medio de partículas de 0,5 a
10 \mum y tal distribución de tamaños de partículas que las
partículas que presentan un diámetro de partículas de 15 \mum o
inferior ascienden al 90% o más de la totalidad de las partículas,
mientras que se mantiene su entalpía de fusión a un nivel elevado y
revistiendo adicionalmente las partículas con una composición
soluble en agua que contiene un polímero soluble en agua. De este
modo, se ha completado la presente invención.
Para conseguir el objeto anteriormente descrito,
la presente invención proporciona una composición farmacéutica de
un derivado de quinolinona representado por la fórmula estructural
(I):
en la que el derivado de quinolinona se encuentra
en forma de partículas, que presentan un diámetro medio de
partículas de 0,5 a 10 \mum y tal distribución de tamaños de
partículas que las partículas que presentan un diámetro de
partículas de 15 \mum o inferior ascienden al 90% o más de la
totalidad de las partículas, y presentan asimismo una entalpía de
fusión de 30 J/g o superior, y la superficie de las partículas está
revestida con una composición soluble en agua que contiene un
polímero soluble en
agua.
Para conseguir el objeto anteriormente descrito,
la presente invención proporciona un procedimiento para producir una
composición farmacéutica de un derivado de quinolinona, que
comprende una primera etapa de triturar un derivado de quinolinona
representado por la fórmula estructural (I) anteriormente descrita
para formar partículas, que presentan un diámetro medio de
partículas de 0,5 a 10 \mum y tal distribución de tamaños de
partículas que las partículas que presentan un diámetro de
partículas de 15 \mum o inferior ascienden al 90% o más de la
totalidad de las partículas, y presentan asimismo una entalpía de
fusión de 30 J/g o superior; y una etapa de revestir las partículas
obtenidas en la primera etapa con una composición soluble en agua
que contiene un polímero soluble en agua.
Puesto que la composición farmacéutica de la
presente invención puede disolver rápidamente el derivado de
quinolinona representado por la fórmula estructural (I) en el tracto
digestivo y es asimismo superior en cuanto a estabilidad en
almacenamiento, es útil como preparación de un agente antialérgico
que es particularmente eficaz contra enfermedades alérgicas
inmediatas y enfermedades alérgicas retardadas, tales como asma de
tipo inmediato, asma de tipo retardado, asma bronquial, asma
pediátrica, neumonitis de hipersensibilidad, dermatitis atópica,
dermatitis alérgica, urticaria, eccema, conjuntivitis alérgica,
rinitis alérgica, fiebre del heno, alergia alimentaria,
gastroenteritis alérgica, colitis alérgica, dermatitis de contacto y
enfermedad autoinmunitaria.
La solicitud de patente japonesa sin examinar, Nº
de la primera publicación Hei 9-255.659 y la patente
de los EE.UU. Nº 5.942.521 se incorporan en la presente memoria como
referencia.
La Fig. 1 es una representación gráfica que
muestra espectros de difracción de rayos X de polvo antes y después
de triturar un derivado de quinolinona.
La Fig. 2 es una representación gráfica que
muestra la correlación entre el tiempo de disolución y la proporción
de disolución antes y después de triturar un derivado de
quinolinona.
La Fig. 3 es una representación gráfica que
muestra la correlación entre el tiempo de disolución y la cantidad
de disolución que depende de la clase del polímero soluble en agua
aplicado como revestimiento a un derivado de quinolinona.
La Fig. 4 es una representación gráfica que
muestra la correlación entre la cantidad de aditivo basado en
hidroxipropil-celulosa para revestir un derivado de
quinolinona y el tiempo de desintegración de una composición
farmacéutica de un derivado de quinolinona.
La Fig. 5 es una representación gráfica que
muestra la correlación entre la proporción de disolución y el tiempo
de disolución de una composición farmacéutica de un derivado de
quinolinona con el cambio de la cantidad de adición de
hidroxipropil-celulosa para revestir un derivado de
quinolinona.
La Fig. 6 es una representación gráfica que
muestra la correlación entre la clase de agente desintegrador
añadido en una composición farmacéutica de un derivado de
quinolinona y el tiempo de desintegración de la composición
farmacéutica de un derivado de quinolinona.
La Fig. 7 es una representación gráfica que
muestra la correlación entre la clase de agente desintegrador
añadido en una composición farmacéutica de un derivado de
quinolinona y el tiempo de desintegración y la proporción de
disolución de la composición farmacéutica de un derivado de
quinolinona.
La Fig. 8 es una representación gráfica que
muestra la correlación entre el tiempo de disolución y la proporción
de disolución de una composición farmacéutica de un derivado de
quinolinona a la cual se le añade
Ac-Di-Sol como agente
desintegrador.
La Fig. 9 es una representación gráfica que
muestra la correlación entre el tiempo de disolución y la cantidad
de disolución de una composición farmacéutica de un derivado de
quinolinona revestida con un polímero soluble en agua y un agente
tensioactivo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "derivado de quinolinona se encuentra en forma de
partículas, que presentan un diámetro medio de partículas de 0,5 a
10 \mum y tal distribución de tamaños de partículas que las
partículas que presentan un diámetro de partículas de 15 \mum o
inferior ascienden al 90% o más de la totalidad de las
partículas" significa que el diámetro aerodinámico medio másico
en la distribución basada en volumen obtenida, cuando la
distribución de tamaños de partículas del derivado de quinolinona se
mide mediante un aparato de medición de la distribución de tamaños
de partículas secas del tipo de tiempo de vuelo aerodinámico
(AEROSIZER: Central Scientific Commerce, Inc.), se encuentra dentro
del intervalo de 0,5 a 10 \mum y las partículas presentan tal
distribución de tamaños de partículas que las partículas que
presentan un diámetro de partículas de 15 \mum o inferior
ascienden al 90% o más de la totalidad de las partículas.
Aunque la forma cristalina del derivado de
quinolinona utilizado en la presente invención no está
específicamente limitada, el derivado de quinolinona está compuesto
con preferencia por el cristal de tipo \beta o el cristal de tipo
\gamma, de tal modo que la composición farmacéutica de la presente
invención presenta mejor absorbibilidad en un cuerpo vivo y mejor
estabilidad. Dicho polimorfismo se puede especificar mediante la
medición de espectros de difracción de rayos X de polvo y
calorimetría de barrido diferencial (DSC).
El derivado de quinolinona utilizado en la
presente invención se encuentra en forma de partículas que presentan
un diámetro medio de partículas dentro del intervalo de 0,5 a 10
\mum, y con preferencia de 1 a 5 \mum. Cuando el diámetro medio
de partículas es inferior a 0,5 \mum, la estabilidad
fisicoquímica del derivado de quinolinona se reduce
considerablemente. Por otra parte, cuando el diámetro medio de
partículas excede de 10 \mum, el derivado de quinolinona es
difícil de disolver rápidamente en un cuerpo vivo.
El derivado de quinolinona utilizado en la
presente invención presenta tal distribución de tamaños de
partículas, que las partículas que presentan un diámetro de
partículas de 15 \mum o inferior, y con preferencia de 10 \mum
o inferior, ascienden al 90% o más de la totalidad de las
partículas. Cuando las partículas que presentan un diámetro de
partículas superior a 15 \mum ascienden al 10% o más de la
totalidad de las partículas, el derivado de quinolinona es difícil
de disolver rápidamente en un cuerpo vivo.
Además, el derivado de quinolinona utilizado en
la presente invención presenta una entalpía de fusión (\DeltaH) de
30 J/g o superior, y con preferencia de 35 J/g o superior. Cuando la
entalpía de fusión es inferior a 30 J/g, la estabilidad
fisicoquímica del derivado de quinolinona se reduce
considerablemente. Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "entalpía de fusión" se refiere al valor obtenido de
un pico endotérmico debido a la fusión del cristal del derivado de
quinolinona en una calorimetría de barrido diferencial (DSC) y es un
índice de la cristalinidad.
El derivado de quinolinona utilizado en la
presente invención se obtiene revistiendo adicionalmente las
partículas trituradas en el estado anteriormente descrito con una
composición soluble en agua que contiene un polímero soluble en
agua. Cuando el diámetro de partículas y la entalpía de fusión del
derivado de quinolinona utilizado en la presente invención
satisfacen las condiciones anteriormente mencionadas, la superficie
de dicho derivado de quinolinona presenta una hidrofobia elevada y
no se considera que el régimen de disolución en un cuerpo vivo sea
satisfactoriamente elevado. Sin embargo, la humectabilidad se mejora
revistiendo la superficie con la composición soluble en agua que
contiene un polímero soluble en agua, con lo cual se hace posible
disolver rápidamente el derivado de quinolinona.
Ejemplos preferidos del polímero soluble en agua
incluyen, pero sin limitarse a los mismos, un derivado de celulosa
tal como hidroxipropil-celulosa (HPC),
hidroxipropilmetil-celulosa (HPMC),
metil-celulosa,
carboxilmetil-celulosa sódica
(CMC-Na) o hidroxietil-celulosa; un
polímero sintético tal como polivinilpirrolidona o
poli(alcohol vinílico); y un derivado de almidón tal como
pululano o dextrina. Entre dichos polímeros solubles en agua, se
prefiere un derivado de celulosa tal como
hidroxipropil-celulosa,
hidroxipropilmetil-celulosa,
metil-celulosa,
carboximetil-celulosa sódica o
hidroxietil-celulosa, y es más preferida la
hidroxipropil-celulosa, la
hidroxipropilmetil-celulosa o la
carboximetil-celulosa sódica.
Dichos polímeros solubles en agua se pueden
utilizar solos y, si es necesario, se pueden utilizar dos o más
clases de los mismos en combinación.
La cantidad de polímero soluble en agua en la
presente invención no está específicamente limitada, pero se
encuentra con preferencia dentro del intervalo de 0,5 a 12 partes en
peso, y con mayor preferencia de 1 a 10 partes en peso, basada en
100 partes en peso del derivado de quinolinona. Cuando se utilizan
dos o más clases de dichos polímeros solubles en agua en
combinación, la cantidad total de los polímeros solubles en agua se
encuentra con preferencia dentro del intervalo de 0,5 a 12 partes en
peso, y con mayor preferencia de 1 a 10 partes en peso, basada en
100 partes en peso del derivado de quinolinona.
Cuando la cantidad del polímero soluble en agua
es inferior a 0,5 partes en peso basada en el derivado de
quinolinona, la humectabilidad del derivado de quinolinona no se
mejora satisfactoriamente y no se tiende a obtener un régimen de
disolución rápido. Por otra parte, cuando la cantidad excede de 12
partes en peso, aunque la humectabilidad se mejora
satisfactoriamente, el tiempo de disolución del propio polímero
soluble en agua aplicado como revestimiento se prolonga y no se
tiende a obtener un régimen de disolución rápido del derivado de
quinolinona.
Se prefiere que la composición soluble en agua
utilizada en la presente invención contenga adicionalmente agentes
tensioactivos. La utilización del agente tensioactivo para revestir
la superficie del derivado de quinolinona, junto con el polímero
soluble en agua, confiere mejores propiedades de disolución del
derivado de quinolinona en un cuerpo vivo.
Ejemplos del agente tensioactivo incluyen un
éster de ácido graso con sacarosa, aceite de ricino endurecido con
polioxietileno, un éster de ácido graso con polioxietileno,
polioxietilen-glicol, un éster de ácido graso con
polioxietilen-sorbitán,
alquil-sulfato,
alquilbenceno-sulfonato y una sal de éster de
sulfosuccinato.
Entre dichos agentes tensioactivos, son más
preferidos los agentes tensioactivos aniónicos tales como
alquil-sulfato,
alquilbenceno-sulfonato y sal de éster de
sulfosuccinato. Ejemplos de la sal de éster de
alquil-sulfato incluyen
lauril-sulfato de sodio, y ejemplos de la sal de
éster de sulfosuccinato incluyen sulfosuccinato de
dioctil-sodio. Dichos agentes tensioactivos se
pueden utilizar solos y, si es necesario, se pueden utilizar dos o
más clases de los mismos en combinación.
La cantidad del agente tensioactivo se encuentra
con preferencia dentro del intervalo de 0,1 a 20 partes en peso, y
con mayor preferencia de 0,1 a 10 partes en peso, basada en 100
partes en peso del derivado de quinolinona. Cuando se utilizan dos o
más clases de dichos agentes tensioactivos en combinación, la
cantidad total de dichos agentes tensioactivos se encuentra con
preferencia dentro del intervalo de 0,1 a 20 partes en peso, y con
mayor preferencia de 0,1 a 10 partes en peso, basada en 100 partes
en peso del derivado de quinolinona.
Aunque la composición farmacéutica de la presente
invención exhibe un régimen de disolución satisfactoriamente rápido
tal como es, se añaden con preferencia agentes desintegradores para
aumentar adicionalmente el régimen de disolución. Ejemplos de los
agentes desintegradores incluyen almidón y un derivado del mismo,
tal como almidón de maíz, hidroxipropil-almidón,
carboximetil-almidón sódico, o almidón parcialmente
pregelatinizado; celulosa y un derivado de la misma, tal como
carmellosa, carmellosa cálcica, croscarmellosa sódica, o
hidroxipropil-celulosa con bajo grado de
sustitución; y un polímero sintético, tal como crospovidona. Entre
dichos agentes desintegradores, se prefieren croscarmellosa sódica,
hidroxipropil-celulosa con bajo grado de
sustitución, carmellosa cálcica,
carboximetil-almidón sódico y crospovidona. Dichos
agentes desintegradores se pueden utilizar solos y, si es necesario,
se pueden utilizar dos o más clases de los mismos en
combinación.
La cantidad del agente desintegrador se encuentra
con preferencia dentro del intervalo de 1 a 30 partes en peso, y
con mayor preferencia de 3 a 20 partes en peso, basada en 100 partes
en peso del derivado de quinolinona. Cuando se utilizan dos o más
clases de dichos agentes desintegradores en combinación, la cantidad
total de dichos agentes desintegradores se encuentra con preferencia
dentro del intervalo de 1 a 30 partes en peso, y con mayor
preferencia de 3 a 20 partes en peso, basada en 100 partes en peso
del derivado de quinolinona.
La composición farmacéutica de la presente
invención obtenida mediante el procedimiento anteriormente descrito
puede contener el derivado de quinolinona como ingrediente activo.
Aunque la formulación específica y la forma de dosificación no están
específicamente limitadas, se añaden a la composición farmacéutica
excipientes, agentes desintegradores, ligantes, lubricantes, agentes
tensioactivos, agentes de revestimiento, antioxidantes, perfumes y
colorantes, y la mezcla resultante se conforma en preparaciones que
presentan formas de dosificación tales como polvos, gránulos,
jarabes secos, tabletas, tabletas masticables, trociscos, tabletas
efervescentes, cápsulas y píldoras. En el procedimiento para la
producción de la composición farmacéutica, se pueden emplear métodos
apropiados, que se pueden utilizar por una persona experta en la
materia, de acuerdo con el aspecto de la composición
farmacéutica.
Ejemplos del excipiente incluyen almidón y
derivados del mismo (p. ej., dextrina,
carboximetil-almidón, etc.), celulosa y derivados de
la misma (p. ej. metil-celulosa,
hidroxipropilmetil-celulosa, etc.), sacáridos (p.
ej., lactosa, D-manitol, glucosa, etc.), ácido
silícico y silicatos (p. ej., silicato de aluminio natural, silicato
de magnesio, etc.), carbonato (p. ej. carbonato de calcio, carbonato
de magnesio, carbonato dibásico de sodio, etc.), hidróxido de
aluminio y magnesio, hidrotalcita sintética, un derivado de
polioxietileno, monoestearato de glicerina y monooleato de
sorbitán.
Ejemplos del ligante incluyen almidón y un
derivado del mismo (p. ej., almidón pregelatinizado, dextrina,
etc.), celulosa y derivados de la misma (p. ej.
etil-celulosa, carboximetil-celulosa
sódica, hidroxipropilmetil-celulosa, etc.), goma
arábiga, tragacanto, gelatina, sacáridos (p. ej., glucosa, sacarosa,
etc.), etanol y poli(alcohol vinílico).
Ejemplos del lubricante incluyen ácido esteárico,
aceite endurecido, estearato de calcio, estearato de magnesio,
talco, ácido silícico y sales del mismo (p. ej., ácido silícico
anhidro ligero, silicato de aluminio natural, etc.), óxido de
titanio, fosfato dibásico de calcio, gel de hidróxido de aluminio y
macrogol.
Ejemplos del agente de revestimiento incluyen un
derivado de celulosa (p. ej.,
hidroxipropil-celulosa,
hidroxipropilmetil-celulosa,
acetato-ftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetil-celulosa, etc.), goma laca,
polietilenglicoles, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidonas (p.
ej., poli-2-vinilpiridina,
poli-2-vinil-5-etilpiridina,
etc.), poli(acetato de
vinil-acetildietil-amino),
poli(ftalato de alcohol vinílico) y copolímero de
metacrilato-ácido metacrílico.
Ejemplos del antioxidante incluyen sulfitos (p.
ej., sulfito de sodio, bisulfito de sodio, etc.), rongalita, ácido
eritróbico, ácido L-ascórbico, cisteína,
tioglicerol, butilhidroxianisol, dibutilhidroxitolueno, galato de
propilo, palmitato-ascorbato y
dl-\alpha-tocoferol.
Ejemplos del perfume incluyen
dl-mentol, l-mentol, sabor de
azúcar, sabor de menta, sabor de vainilla, aceite de piel de naranja
amarga, aceite de menta, aceite de eucalipto y aceite de corteza de
canela.
Ejemplos del colorante incluyen carmín índigo,
caramelo, riboflavina, pigmento de brea para alimentos, óxido de
hierro, óxido de titanio, \beta-caroteno,
clorofila y pigmento de laca.
El contenido del derivado de quinolinona
representado por la fórmula estructural (I) en la composición
farmacéutica de la presente invención varía dependiendo de la forma
de dosificación, pero se encuentra con preferencia dentro del
intervalo del 0,01 al 99,5% en peso.
A continuación, se describirá el procedimiento
para la producción de la composición farmacéutica de un derivado de
quinolinona de la presente invención.
En primer lugar, se describirá la primera etapa
en el procedimiento de la presente invención.
El derivado de quinolinona producido mediante el
procedimiento descrito en "Descripción de la técnica asociada"
se encuentra usualmente en forma de partículas que presentan un
diámetro medio de partículas dentro del intervalo de aproximadamente
20 a 150 \mum. Sin embargo, es difícil disolver partículas que
presentan dicho diámetro de partículas en un cuerpo vivo.
Se puede utilizar cualquier aparato para triturar
el derivado de quinolinona, siempre que el aparato pueda triturar el
derivado de quinolinona para formar partículas que presenten un
diámetro medio de partículas de 0,5 a 10 \mum y que presente tal
distribución de tamaños de partículas que las partículas que
presentan un diámetro de partículas de 15 \mum o inferior
asciendan al 90% o más de la totalidad de las partículas, mientras
que el aparato puede mantener una entalpía de fusión de las
partículas del derivado de quinolinona triturado a un nivel elevado.
Ejemplos de los mismos incluyen un triturador del tipo de choque
(molino de martillos), un molino de bolas, un triturador húmedo y un
triturador de chorro. Entre dichos aparatos, se utiliza con
preferencia un triturador de chorro. La utilización del triturador
de chorro hace posible triturar en condiciones comparativamente
suaves en el caso de trituración de los cristales y triturar
mientras que se mantiene la entalpía de fusión del cristal a un
nivel elevado.
La solicitud de patente japonesa sin examinar, Nº
de la primera publicación Hei 11-255.649 describe
que la bioabsorbibilidad se mejora triturando el derivado de
quinolinona durante aproximadamente 10 minutos utilizando un mortero
de ágata automático. Sin embargo, se reduce la cristalinidad del
cristal del derivado de quinolinona triturado en dichas condiciones
de trituración y se reduce la entalpía de fusión a 30 J/g o menos,
dando como resultado una escasa solubilidad. Sin embargo, de
acuerdo con el procedimiento de trituración, el derivado de
quinolinona se puede triturar mientras que se mantiene la entalpía
de fusión a un nivel elevado.
A continuación, se describirá la segunda etapa de
la presente invención.
El procedimiento de revestimiento de las
partículas obtenidas en la primera etapa no está particularmente
limitado, siempre que sea un procedimiento capaz de producir una
composición en la que toda o una porción de la superficie de las
partículas del derivado de quinolinona se reviste con una
composición soluble en agua que contiene un polímero soluble en
agua. Ejemplos de los mismos incluyen (1) un procedimiento que
consiste en mezclar una solución, que se prepara disolviendo una
composición soluble en agua que contiene un polímero soluble en
agua, en agua, o en un disolvente orgánico apropiado, con un
derivado de quinolinona, seguido de una granulación húmeda y un
secado adicional, (2) un procedimiento que consiste en revestir por
pulverización una composición soluble en agua que contiene un
polímero soluble en agua, que se prepara disolviendo un derivado de
quinolinona en forma de partículas nucleares en agua o en un
disolvente orgánico apropiado, y (3) un procedimiento que consiste
en dispersar un derivado de quinolinona en una composición soluble
en agua que contiene un polímero soluble en agua, que se prepara
disolviéndolo en agua o en un disolvente orgánico apropiado, y secar
por pulverización la dispersión resultante. Entre estos
procedimientos, se prefiere el procedimiento (1).
La dosis de la composición farmacéutica de la
presente invención se puede decidir apropiadamente de acuerdo con la
gravedad de cada enfermedad, la edad, el procedimiento de
administración y el criterio del médico. Por ejemplo, el derivado de
quinolinona representado por la fórmula estructural (I) se
administra con preferencia en una dosis de 0,1 a 2.000 mg por día y
por kg de peso corporal. La dosis diaria de la composición
farmacéutica de la presente invención se puede utilizar en una única
porción durante 1 a 7 días o se divide en porciones de acuerdo con
la gravedad de la enfermedad y el criterio del médico.
La presente invención se describirá con mayor
detalle por medio de Ejemplos y Ejemplos Comparativos; sin embargo,
los siguientes Ejemplos no han de considerarse que limitan el
alcance de la presente invención.
En lo sucesivo, "%" significa "% en
peso", a menos que se especifique otra cosa.
Ejemplo de
preparación
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 38 de la solicitud de patente japonesa sin examinar, Nº de
la primera publicación Hei 9-255.659, se sintetizó
7-(3,5-dimetoxi-4-hidroxicinamoilamino)-3-octiloxi-4-hidro-xi-1-metil-2(1H)-quinolina
representada por la fórmula estructural (I) (en lo sucesivo
denominado sencillamente un derivado de quinolinona) y, además, se
obtuvo un derivado de quinolinona en forma de un cristal de tipo
\beta de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de
Referencia 2 de la solicitud de patente japonesa sin examinar, Nº de
la primera publicación Hei 11-255.649.
El procedimiento anteriormente descrito se llevó
a cabo dos o más veces para obtener la quinolina antes de la
trituración (en lo sucesivo denominados un derivado de quinolinona
(A) y un derivado de quinolinona (B)).
Se midió la distribución de tamaños de partículas
del derivado de quinolinona (A) y se llevó a cabo una calorimetría
de barrido diferencial (DSC). Como resultado de ello, se determinó
que el diámetro medio de partículas era de 25,3 \mum, las
partículas que presentaban un diámetro de partículas de 15 \mum o
inferior ascendían al 9,9% o más de la totalidad de las partículas,
y la entalpía de fusión (\DeltaH) era de 49,9 J/g o superior.
De la misma manera, se llevó a cabo la medición
con respecto al derivado de quinolinona (B). Como resultado de
ello, se determinó que el diámetro medio de partículas era de 33,3
\mum y las partículas que presentaban un diámetro de partículas
de 15 \mum o inferior ascendían al 0,6% o más de la totalidad de
las partículas, y la entalpía de fusión (\DeltaH) era de 52,7 J/g
o superior.
A continuación, el derivado de quinolinona (A) y
la quinolina (B) se trituraron mediante un triturador de chorro
(A-0 Jet Mill: fabricado por Seishin Enterprise Co.,
Ltd.) (caudal de alimentación de polvo: aproximadamente 0,75 g/min.,
presión de aire: 6 a 7 kg/cm^{2}). Los derivados de quinolinona
triturados así obtenidos se denominan quinolina
(A-1) y quinolina (B-1),
respectivamente.
Se midió la distribución de tamaños de partículas
del producto triturado resultante del derivado de quinolinona y se
llevó a cabo una calorimetría de barrido diferencial (DSC). Los
resultados se resumen en la Tabla 1.
Medición de la distribución de tamaños de
partículas: La distribución de tamaños de partículas se midió
automáticamente mediante un medidor AEROSIZER (fabricado por Central
Scientific Commerce, Inc.).
Procedimiento de DSC: Utilizando un DSC7
(fabricado por Perkin Elmer Co.), la medición se llevó a cabo a una
temperatura dentro del intervalo de 25 a 250ºC en condiciones de un
régimen de calentamiento de 20ºC/min mediante un procedimiento
normal.
Como resulta evidente a partir de los resultados
mostrados en la Tabla 1, el diámetro medio de partículas del
producto triturado del derivado de quinolinona fue de 10 \mum o
inferior. Asimismo, se confirmó que las partículas que presentaban
un diámetro de partículas de 15 \mum o inferior ascendían al 100%
de la totalidad de las partículas. Como resulta evidente a partir
de los resultados de la medición por DSC, no se observó una
reducción considerable de la entalpía de fusión (\DeltaH) del
producto triturado en comparación con el producto no triturado.
Ejemplo Comparativo
1
Con respecto al derivado de quinolinona (A)
(Ejemplo Comparativo 1) y el derivado de quinolinona
A-1) (Ejemplo 1), se midió la difracción de rayos X
de polvo. Los resultados se muestran en la Fig. 1.
Además, se evaluaron las propiedades de
disolución de dichos derivados de quinolinona mediante el ensayo de
disolución (procedimiento de paletas). Los resultados se muestran en
la Fig. 2.
Procedimiento de difracción de rayos X de polvo:
Utilizando el aparato RINT-ULTIMA (fabricado por
Rigaku Denki Kogyo Co., Ltd.), la medición se llevó a cabo en un
ángulo de difracción dentro del intervalo de 5 a 40º en condiciones
de rayos Cu-K\alpha, 40 KV y 30 mA mediante el
procedimiento normal.
Procedimiento de ensayo de disolución: De acuerdo
con el segundo procedimiento (procedimiento de paletas) del
procedimiento de ensayo de disolución de la Farmacopea de Japón,
Decimocuarta Edición, la medición se llevó a cabo en condiciones de
una velocidad de rotación de las paletas de 50 rpm utilizando
lauril-sulfato de sodio al 0,5% como líquido de
ensayo.
Los espectros de difracción de rayos X de polvo
del producto no triturado y del producto triturado concordaban, tal
como se muestra en la Fig. 1 y ambos mantuvieron el cristal de tipo
\beta. Por otra parte, tal como se muestra en la Fig. 2, el
régimen de disolución del producto triturado aumentó
considerablemente en comparación con el producto no triturado.
Como resulta evidente a partir de los resultados
anteriormente descritos, el derivado de quinolinona se tritura
finamente mediante trituración por chorro mientras que se evita que
se convierta en un estado amorfo, con lo cual se mejora el régimen
de disolución.
Ejemplo Comparativo
2
El derivado de quinolinona (A) utilizado en el
Ejemplo Comparativo 1 se trituró en un mortero de ágata durante 30
minutos con el fin de reducir el diámetro de partículas a 10 \mum
o inferior. Con respecto al derivado de quinolinona resultante, se
midió mediante DSC. Como resultado de ello, se confirmó que
desapareció un pico endotérmico debido a la fusión del cristal de
tipo \beta y el derivado de quinolinona se encuentra en un estado
amorfo.
Ejemplos 2 a
6
Ejemplo Comparativo
3
Como el polímero soluble en agua para revestir el
derivado de quinolinona, se utilizó, por ejemplo,
hidroxipropil-celulosa (HPC-L:
producida por NIPPON SODA CO., LTD., viscosidad: 6 a 10 cps)
(Ejemplo 2), hidroxipropilmetil-celulosa (HPMC
TC-5MW: producida por Shin-Etsu
Chemical Co., Ltd.) (Ejemplo 3), pululano (producido por Hayashibara
Shoji, Inc.) (Ejemplo 4), carboximetil-celulosa
sódica (CMC-Na: producida por GOTOKU CHEMICAL
COMPANY LTD.) (Ejemplo 5), y polivinilpirrolidona (PVP: producida
por GOKYO TRADING CO.) (Ejemplo 6).
De acuerdo con la formulación mostrada en la
Tabla 2, se mezclaron en un mortero un derivado de quinolinona
(A-1, producto triturado), lactosa (200M DMV),
celulosa cristalina (Avicel PH101: producida por Asahi Kasei
Corporation) e hidroxipropil-celulosa de bajo grado
de sustitución (L-HPC LH-31:
producida por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). Cada
una de las diversas soluciones acuosas de los polímeros solubles en
agua previamente preparadas disolviéndolos en una cantidad apropiada
de agua, se añadió a la composición anteriormente mencionada (en una
cantidad de 10 partes en peso basada en 100 partes en peso del
derivado de quinolinona) y la mezcla se amasó, se clasificó
utilizando un tamiz del Nº 20 y a continuación se secó. Las
partículas resultantes se secaron y seguidamente se clasificaron
utilizando un tamiz del Nº 35 para obtener partículas del derivado
de quinolinona revestidas en su superficie con diversos polímeros
solubles en agua.
Las propiedades de disolución de los gránulos
resultantes se evaluaron mediante el ensayo de disolución
(procedimiento de flujo a través de celdas). De acuerdo con el
tercer ensayo de disolución (procedimiento de flujo a través de
celdas) de La Farmacopea de Japón, Decimocuarta Edición, la medición
se llevó a cabo en las condiciones de un caudal de aproximadamente 7
ml utilizando polisorbato 80 al 1% como líquido de ensayo. Como
testigo, se midió asimismo el régimen de disolución del producto
triturado del derivado de quinolinona revestido con un polímero no
soluble en agua (Ejemplo Comparativo 3).
En la Fig. 3 se muestran los resultados del
ensayo de disolución de los productos triturados de los derivados de
quinolinona revestidos en la superficie con diversos polímeros
solubles en agua, y del producto triturado del derivado de
quinolinona revestido con un polímero no soluble en agua. Como
resulta evidente a partir de los resultados mostrados en la Fig. 3,
los productos triturados de los derivados de quinolinona revestidos
en la superficie con diversos polímeros solubles en agua exhiben un
régimen de disolución elevado en comparación con el producto
triturado del derivado de quinolinona revestido con un polímero no
soluble en agua, y por consiguiente el revestimiento de la
superficie con el polímero soluble en agua es eficaz para mejorar el
régimen de disolución del producto triturado del derivado de
quinolinona. Como resulta evidente a partir de una comparación entre
diversos polímeros solubles en agua, el régimen de disolución se
mejora notablemente cuando se utiliza HPLC y
CMC-Na.
Ejemplos 7 a
11
De acuerdo con la formulación mostrada en la
Tabla 3, se mezclaron en un mortero un derivado de quinolinona
(A-1, producto triturado), lactosa, celulosa
cristalina y L-HPC. Se añadió una solución acuosa de
HPC-L preparada disolviéndola previamente en una
cantidad apropiada de agua, a la composición anteriormente
mencionada, de tal manera que la cantidad fuese de 4 partes en peso
(Ejemplo 7), 6 partes en peso (Ejemplo 8), 8 partes en peso (Ejemplo
9), 10 partes en peso (Ejemplo 10) y 12 partes en peso (Ejemplo 11)
basada en 100 partes en peso del derivado de quinolinona. La mezcla
se amasó, se clasificó utilizando un tamiz del Nº 20 y a
continuación se secó. Después de secarse y clasificarse utilizando
un tamiz del Nº 35, se obtuvieron gránulos del derivado de
quinolinona. Los gránulos del derivado de quinolinona resultantes se
mezclaron con el 5% de estearato de magnesio, y a continuación se
comprimieron hidrostáticamente 200 mg de los polvos mezclados bajo
una presión de 600 kg mediante una prensa hidráulica utilizando un
troquel que presentaba un diámetro de 8 mm y doble R para obtener
tabletas.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
De acuerdo con el ensayo de desintegración de la
Farmacopea de Japón, Decimocuarta Edición, se midió el tiempo de
desintegración de las tabletas resultantes utilizando agua como
líquido de ensayo (n = 3). En la Fig. 4 se muestran los resultados
del ensayo de desintegración de las tabletas resultantes. De acuerdo
con el segundo ensayo de disolución de la Farmacopea de Japón,
Decimocuarta Edición (procedimiento de paletas), el ensayo de
disolución se llevó a cabo en condiciones de una velocidad de
rotación de las paletas de 50 rpm utilizando
lauril-sulfato de sodio al 0,5% como líquido de
ensayo. En la Fig. 5 se muestran los resultados del ensayo de
disolución de las tabletas resultantes.
Como resulta evidente a partir de los resultados
mostrados en la Fig. 4, se obtiene una desintegración
comparativamente rápida (en el transcurso de 30 minutos) cuando la
cantidad de HPC-L es del 10% o inferior. Como
resulta evidente a partir de los resultados mostrados en la Fig. 5,
se obtienen propiedades de disolución comparativamente rápidas (la
proporción de disolución es del 75% o superior en el transcurso de
60 minutos) cuando la cantidad de HPC-L es del 10% o
inferior.
Ejemplos 12 a
18
De acuerdo con la formulación mostrada en la
Tabla 4, se mezclaron en un mortero un derivado de quinolinona
(A-1, producto triturado), lactosa, celulosa
cristalina (Avicel PH101) y diversos agentes desintegradores. Se
utilizaron siete clases de agentes desintegradores tales como
hidroxipropil-celulosa con bajo grado de sustitución
(L-HPC LH-31: producida por
Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (Ejemplo 12),
croscarmellosa sódica (Ac-Di-Sol):
producida por Asahi Kasei Corporation) (Ejemplo 13), carmellosa
(NS-300), producida por GOTOKU CHEMICAL COMPANY
LTD.) (Ejemplo 14), carmellosa cálcica (ECG-505:
producida por GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.) (Ejemplo 15), almidón
parcialmente pregelatinizado (PCS: producido por Asahi Kasei
Corporation) (Ejemplo 16), carboximetil-almidón
sódico (PRIMOGEL: producido por MATSUTANI CHEMICAL INDUSTRY CO.,
LTD.) (Ejemplo 17) y crospovidona (COLIDONE CL: producida por BASF
Co.) (Ejemplo 18) y cada uno de ellos se mezcló con el derivado de
quinolinona en una cantidad del 20%.
Una solución acuosa de HPC-L
preparada disolviéndola previamente en una cantidad apropiada de
agua se añadió a la composición anteriormente mencionada, de tal
modo que la cantidad fuese la cantidad mostrada en la Tabla 4. La
mezcla se amasó, se clasificó utilizando un tamiz del Nº 20 y
seguidamente se secó. Después de secarse y clasificarse utilizando
un tamiz del Nº 35, se obtuvieron gránulos del derivado de
quinolinona. Los gránulos del derivado de quinolinona resultantes
se mezclaron con el 5% de estearato de magnesio, y a continuación se
comprimieron hidrostáticamente 200 mg de los polvos mezclados bajo
una presión de 600 kg mediante una prensa hidráulica utilizando un
troquel que presentaba un diámetro de 8 mm y doble R para obtener
tabletas.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
De acuerdo con el ensayo de desintegración de la
Farmacopea de Japón, Decimocuarta Edición, se midió el tiempo de
desintegración de las tabletas resultantes utilizando agua como
líquido de ensayo (n = 3). En la Fig. 6 se muestran los resultados
del ensayo de desintegración de las tabletas resultantes. Con
respecto a las tabletas que exhibieron una buena dispersabilidad en
el ensayo de desintegración, se llevó a cabo el ensayo de
disolución. De acuerdo con el segundo ensayo de disolución
(procedimiento de paletas) de la Farmacopea de Japón, Decimocuarta
Edición, el ensayo de disolución se llevó a cabo en condiciones de
una velocidad de rotación de las paletas de 50 rpm utilizando
lauril-sulfato de sodio al 0,5% como líquido de
ensayo. En la Fig. 7 se muestran los resultados del ensayo de
disolución de las tabletas resultantes utilizando
L-HPC, Ac-Di-Sol,
ECG-505, PRIMOGEL y COLIDONE CL, que exhibieron una
buena dispersabilidad.
Como resulta evidente a partir de los resultados
mostrados en la Fig. 6, se obtiene una desintegración rápida (en el
transcurso de 30 minutos) en el caso de todos los agentes
desintegradores. En el caso de PCS y NS-300, la
dispersabilidad fue escasa debido a las partículas gruesas
dispersadas después de la desintegración. Como resulta evidente a
partir de los resultados mostrados en la Fig. 7, las tabletas
resultantes exhiben propiedades de disolución rápidas (la proporción
de disolución es del 75% o superior en el transcurso de 60 minutos)
cuando se utiliza cualquier agente desintegrador y se obtiene un
alto régimen de disolución en el caso de
Ac-Di-Sol, COLIDONE CL y
ECG-505.
Ejemplos 19 a
21
De acuerdo con la formulación mostrada en la
Tabla 5, se mezclaron un derivado de quinolinona
(A-1, producto triturado), lactosa, celulosa
cristalina y Ac-Di-Sol en un
granulador vertical (VG-01: fabricado por POWREX
CORPORATION). En cuanto al
Ac-Di-Sol, se prepararon tres clases
de concentraciones finales del 10% (Ejemplo 19), 15% (Ejemplo 20) y
20% (Ejemplo 21). Se añadió una solución acuosa de
HPC-L preparada disolviéndola previamente en una
cantidad apropiada de agua a la composición anteriormente
mencionada, de tal modo que la cantidad fuese la cantidad mostrada
en la Tabla 5. La mezcla se amasó, se tamizó en un molino rápido
(ND-10, fabricado por OKADA SEIKO CO., LTD.) y a
continuación se secó a vacío. Después de secarse y clasificarse
utilizando un tamiz del Nº 20, se obtuvieron gránulos del derivado
de quinolinona. Los gránulos del derivado de quinolinona resultantes
se mezclaron con el 0,5% de estearato de magnesio, y a continuación
se comprimieron hidrostáticamente 200 mg de los polvos mezclados
bajo una presión de 600 kg mediante una máquina formadora de
tabletas de troquel único (N-20, fabricada por OKADA
SEIKO CO., LTD.) utilizando un troquel que presentaba un diámetro de
8 mm y 10R para obtener tabletas.
| Ejemplo 19 | Ejemplo 20 | Ejemplo 21 | ||
| Ac-Di-Sol | 10% | 15% | 20% | |
| Derivado de quinolinona triturado | 150 g | 150 g | 150 g | |
| Composición | Lactosa | 91,5 g | 84 g | 76,5 g |
| Celulosa cristalina | 30 g | 30 g | 30 g | |
| HPC-L | 13,5 g | 13, 5 g | 13,5 g | |
| Ac-Di-Sol | 15 g | 22,5 g | 30 g | |
| Total | 300 g | 300 g | 300 g |
De acuerdo con el ensayo de desintegración de la
Farmacopea de Japón, Decimocuarta Edición, se midió el tiempo de
desintegración de las tabletas resultantes utilizando agua como
líquido de ensayo (n = 3). En la Tabla 6 se muestran los resultados
del ensayo de desintegración de las tabletas resultantes. De acuerdo
con el segundo ensayo de disolución (procedimiento de paletas) de la
Farmacopea de Japón, Decimocuarta edición, el ensayo de disolución
se llevó a cabo en condiciones de una velocidad de rotación de las
paletas de 50 rpm utilizando lauril-sulfato de sodio
al 0,5% como líquido de ensayo. En la Fig. 8 se muestran los
resultados del ensayo de disolución de las tabletas resultantes.
| Muestra (Ac-Di-Sol) | Tiempo de desintegración | |
| Ejemplo 19 | 10% | 8,6 min. |
| Ejemplo 20 | 15% | 8,0 min. |
| Ejemplo 21 | 20% | 7,1 min. |
Como resulta evidente a partir de los resultados
mostrados en loa Tabla 6, las tabletas resultantes exhiben una
desintegración rápida (en el transcurso de 30 minutos) cuando la
cantidad de Ac-Di-Sol se encuentra
en el intervalo del 10 al 20%. Como resulta evidente a partir de los
resultados mostrados en la Fig. 8, se obtienen propiedades de
disolución rápidas (la proporción de disolución es del 75% o
superior en el transcurso de 60 minutos) cuando la cantidad de
Ac-Di-Sol se encuentra en el
intervalo del 10 al 20%.
Ejemplos Comparativos 4 a
5
Una cápsula del Nº 1 rellena con cada uno de un
derivado de quinolinona (B, producto no triturado) (Ejemplo
Comparativo 4), un derivado de quinolinona (B-1,
producto triturado) (Ejemplo Comparativo 5) y gránulos con HPC
(Ejemplo 22) del derivado de quinolinona preparados en el Ejemplo 2,
se administraron por vía oral a nueve perros sabuesos (machos, 12
meses de edad), que se habían sometido a ayuno durante 24 horas, en
una dosis de 10 mg/kg del derivado de quinolinona. Después de la
administración oral, se administraron por vía oral 30 ml de agua
destilada. Después de la administración oral, se recogieron 2,5 ml
de sangre a partir de la vena antebraquial con el transcurso del
tiempo y se centrifugaron seguidamente para obtener plasma
sanguíneo. Después de añadir una cantidad igual de acetonitrilo al
suero sanguíneo para eliminar la proteína, se determinaron las
cantidades del derivado de quinolinona y su metabolito utilizando
una HPLC.
A partir de los valores cuantitativamente
determinados del derivado de quinolinona y su metabolito
inmediatamente después de recoger la sangre, se determinaron un
valor medio de la concentración máxima en sangre (Cmax) y un valor
medio del área debajo de la curva de concentraciones en sangre en
función del tiempo (AUC). En la Tabla 7 se muestran los resultados.
Como resulta evidente a partir de los resultados mostrados en la
Tabla 7, se observó la tendencia de una mejora de la absorbibilidad
debida la trituración en el producto triturado del derivado de
quinolinona, ya que la Cmax aumentó en 9 veces y la AUC aumentó en
8,7 veces en comparación con el producto no triturado. Se encuentra
que se observa el efecto del revestimiento de la superficie del
derivado de quinolinona con HPC sobre los gránulos obtenidos con HPC
del derivado de quinolinona, ya que la Cmax aumentó en 16,5 veces y
la AUC aumentó en 13,3 veces en comparación con el producto no
triturado y, además, la Cmax aumentó en 1,8 veces y la AUC aumentó
en 1,5 veces en comparación con el producto triturado. Como resulta
evidente a partir de los resultados anteriormente descritos, la
trituración y el revestimiento de la superficie con el polímero
soluble en agua mejoran la absorbibilidad en el tracto digestivo. En
la Tabla 7, el símbolo "**" indica que el resultado del ensayo
t es como sigue: p < 0,01.
\newpage
Ejemplo Comparativo
6
De acuerdo con la formulación mostrada en la
Tabla 8, se mezclaron en un mortero un derivado de quinolinona (B,
producto no triturado), (Ejemplo Comparativo 6) o un derivado de
quinolinona (B-1, producto triturado) (Ejemplo 23),
lactosa, celulosa cristalina y
Ac-Di-Sol. Independientemente, se
añadió una solución acuosa de HPC-L preparada
disolviéndola en una cantidad apropiada de agua, a la composición
anteriormente mencionada, de tal modo que la cantidad fuese la
cantidad mostrada en la Tabla 8. La mezcla se amasó, se clasificó
utilizando un tamiz del Nº 20 y a continuación se secó. Después de
secarse y clasificarse utilizando un tamiz del Nº 35, se obtuvieron
gránulos utilizando derivados de quinolinona no triturados y
triturados.
Se administraron por vía oral una cápsula del Nº
1 rellena con cada uno de los tipos de gránulos utilizando el
derivado de quinolinona (B, producto no triturado) y gránulos
obtenidos utilizando el derivado de quinolinona
(B-1, producto triturado) a nueve perros sabuesos
(machos, 12 meses de edad) que se habían sometido a ayuno durante 24
horas, en una dosis de 10 mg/kg del derivado de quinolinona. Después
de la administración oral, se administraron por vía oral 30 ml de
agua destilada. Después de la administración oral, se recogieron
2,5 ml de sangre a partir de la vena antebraquial con el transcurso
del tiempo y se centrifugaron seguidamente para obtener plasma
sanguíneo. Después de añadir una cantidad igual de acetonitrilo al
suero sanguíneo para eliminar la proteína, se determinaron las
cantidades del derivado de quinolinona y su metabolito utilizando
una HPLC.
A partir de los valores cuantitativamente
determinados del derivado de quinolinona y su metabolito
inmediatamente después de recoger la sangre, se determinaron un
valor medio de la concentración máxima en sangre (Cmax) y un valor
medio del área debajo de la curva de concentraciones en sangre en
función del tiempo (AUC). En la Tabla 9 se muestran los resultados.
Como resulta evidente a partir de los resultados mostrados en la
Tabla 9, se reconoció el efecto de mejora de la absorbibilidad en
los gránulos obtenidos utilizando el producto triturado del derivado
de quinolinona, ya que la Cmax aumentó en 3,9 veces y la AUC aumentó
en 4,3 veces en comparación con los gránulos obtenidos utilizando el
producto no triturado. Como resulta evidente a partir de los
resultados anteriormente descritos, el control del diámetro de
partículas de la masa es un factor importante en la producción de la
preparación. En la Tabla 9, el símbolo "**" indica que el
resultado del ensayo t es como sigue: p < 0,05.
Ejemplos 24 a
26
De acuerdo con la formulación mostrada en la
Tabla 10, se mezclaron en un mortero un derivado de quinolinona
(B-1, producto triturado), lactosa, celulosa
cristalina (Avicel PH101),
Ac-Di-Sol y diversos agentes
tensioactivos. Como agente tensioactivo, se utilizaron, por
ejemplo, sulfosuccinato de dioctil-sodio (producido
por Aldrich Co.) (Ejemplo 24) y lauril-sulfato de
sodio (producido por KANTO KAGAKU CO., LTD.) (Ejemplo 25). Se
preparó asimismo una composición que no contenía ningún agente
tensioactivo (Ejemplo 26). Se añadió una solución acuosa de HPC
(producida por NIPPON SODA CO., LTD., viscosidad: 3 a 5,9 cps)
preparada disolviéndola en una cantidad apropiada de agua, a la
composición anteriormente mencionada, de tal modo que la cantidad
fuese la cantidad mostrada en la Tabla 10. La mezcla se amasó, se
secó y a continuación se clasificó para obtener gránulos de los
derivados de quinolinona. Los gránulos resultantes se mezclaron con
estearato de magnesio, y seguidamente se comprimieron
hidrostáticamente 200 mg de los polvos mezclados bajo una presión de
600 kg mediante una prensa hidráulica utilizando un troquel que
presentaba un diámetro de 8 mm para obtener tabletas.
De acuerdo con el segundo ensayo de disolución
(procedimiento de paletas) de la Farmacopea de Japón, Decimocuarta
Edición, se evaluaron las propiedades de disolución de las tabletas
resultantes mediante el ensayo de disolución en condiciones de una
velocidad de rotación de las paletas de 100 rpm utilizando
lauril-sulfato de sodio al 0,2% como líquido de
ensayo. En la Fig. 9 se muestran los resultados.
Como resulta evidente a partir de los resultados
mostrados en la Fig. 9, las tabletas revestidas con el polímero
soluble en agua y el agente tensioactivo exhibieron una proporción
de disolución más preferida en comparación con las tabletas
revestidas únicamente con el polímero soluble en agua, y por
consiguiente el revestimiento de la superficie con el polímero
soluble en agua y el agente tensioactivo es eficaz para mejorar la
proporción de disolución del producto triturado del derivado de
quinolinona.
Ejemplo 27 y Ejemplo
28
De acuerdo con la formulación mostrada en la
Tabla 11, se mezclaron en un mortero un derivado de quinolinona
(B-1, producto triturado), sulfosuccinato de
dioctil-sodio,
Ac-Di-Sol, lactosa, celulosa
cristalina y ácido L-ascórbico. Se añadió una
solución acuosa de HPC preparada disolviéndola en una cantidad
apropiada de agua, a la composición anteriormente mencionada, de tal
modo que la cantidad fuese la cantidad mostrada en la Tabla 11. La
mezcla se amasó, se secó y a continuación se clasificó para obtener
gránulos del derivado de quinolinona. Los gránulos resultantes se
mezclaron con estearato de magnesio, y seguidamente se comprimieron
hidrostáticamente 200 mg de los polvos mezclados bajo una presión de
200 kg mediante una prensa hidráulica utilizando un troquel que
presentaba un diámetro de 8 mm y 10R para obtener tabletas (Ejemplo
27).
Asimismo, se mezclaron en un mortero un derivado
de quinolinona (B-1, producto triturado),
Ac-Di-Sol, lactosa, celulosa
cristalina y ácido L-ascórbico. Se añadió una
solución acuosa de HPC-L preparada disolviéndola en
una cantidad apropiada de agua, a la composición anteriormente
mencionada, de tal modo que la cantidad fuese la cantidad mostrada
en la Tabla 11. La mezcla se amasó, se secó y a continuación se
clasificó para obtener gránulos del derivado de quinolinona (Ejemplo
28).
La preparación en la forma de dosificación de
cápsulas o tabletas se administró por vía oral a seis monos Rhesus
(machos, peso corporal de aproximadamente 5 a 6 kg) aclimatados
durante una semana a una dosis de 200 mg/mono del derivado de
quinolinona. Después de la administración oral, se administraron 50
ml de agua destilada por vía oral. Después de la administración
oral, se recogieron 2,0 ml de sangre a partir de la vena femoral con
el transcurso del tiempo y se centrifugaron seguidamente para
obtener plasma sanguíneo. Después de añadir una cantidad igual de
acetonitrilo al suero sanguíneo para eliminar la proteína, se
determinaron las cantidades del derivado de quinolinona y su
metabolito utilizando una HPLC.
A partir de los valores cuantitativamente
determinados del derivado de quinolinona y su metabolito
inmediatamente después de la recogida de sangre, se determinaron un
valor medio de la concentración máxima en sangre (Cmax) y un valor
medio del área debajo de la curva de concentración en sangre en
función del tiempo (AUC). En la Tabla 12 se muestran los resultados.
Como resulta evidente a partir de los resultados mostrados en la
Tabla 12, se reconoció un efecto de mejora adicional de la
absorbibilidad en las tabletas obtenidas revistiendo el producto
triturado del derivado de quinolinona con el polímero soluble en
agua y el agente tensioactivo, ya que el Cmax aumentó en 2,3 veces y
la AUC aumentó en 2,1 veces en comparación con las tabletas
revestidas con el polímero soluble en agua. Como resulta evidente a
partir de los resultados anteriormente descritos, las partículas del
derivado de quinolinona se revisten con preferencia con el polímero
soluble en agua y el agente tensioactivo con el fin de mejorar la
absorbibilidad. En la Tabla 12, el símbolo "**" indica que los
resultados del ensayo t son como sigue: p < 0,05.
| Cmax (ng/ml) | AUC (ng \cdot h/ml) | |
| Ejemplo 28 | 2185 | 31631 |
| Ejemplo 28 | 5151** | 68906** |
Claims (9)
1. Una composición farmacéutica de un derivado de
quinolinona, que comprende un derivado de quinolinona representado
por la fórmula estructural (I):
en la que el derivado de quinolinona se encuentra
en forma de partículas, que presentan un diámetro medio de
partículas de 0,5 a 10 \mum y tal distribución de tamaños de
partículas que las partículas que presentan un diámetro de
partículas de 15 \mum o inferior ascienden al 90% o más de la
totalidad de las partículas, y asimismo presentan una entalpía de
fusión de 30 J/g o superior, y la superficie de las partículas están
revestidas con una composición soluble en agua que contiene un
polímero soluble en
agua.
2. La composición farmacéutica de un derivado de
quinolinona según la reivindicación 1, en la que el polímero soluble
en agua es un derivado de celulosa.
3. La composición farmacéutica de un derivado de
quinolinona según la reivindicación 1, en la que la composición
soluble en agua contiene un polímero soluble en agua y un agente
tensioactivo.
4. La composición farmacéutica de un derivado de
quinolinona según la reivindicación 3, en la que el agente
tensioactivo es un agente tensioactivo aniónico.
5. La composición farmacéutica de un derivado de
quinolinona según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que
comprende adicionalmente un agente desintegrador.
6. La composición farmacéutica de un derivado de
quinolinona según la reivindicación 5, en la que el agente
desintegrador es por lo menos de una clase seleccionada entre el
grupo que consiste en croscarmellosa sódica,
hidroxipropil-celulosa con bajo grado de
sustitución, carmellosa cálcica,
carboximetil-almidón sódico y crospovidona.
7. Un procedimiento para la producción de una
composición farmacéutica de un derivado de quinolinona, que
comprende una primera etapa que consiste en triturar un derivado de
quinolinona representado por la fórmula estructural (I):
para formar partículas, que presentan un diámetro
medio de partículas de 0,5 a 10 \mum y tal distribución de tamaños
de partículas, que las partículas que presentan un diámetro de
partículas de 15 \mum o inferior ascienden al 90% o más de la
totalidad de las partículas, y asimismo presentan una entalpía de
fusión de 30 J/g o superior; y una etapa que consiste en revestir
las partículas obtenidas en la primera etapa con una composición
soluble en agua que contiene un polímero soluble en
agua.
8. El procedimiento para la producción de una
composición farmacéutica de un derivado de quinolinona según la
reivindicación 7, en el que la trituración se lleva a cabo mediante
un procedimiento de trituración por chorro.
\newpage
9. El procedimiento para la producción de una
composición farmacéutica de un derivado de quinolinona según la
reivindicación 7, en el que la composición soluble en agua contiene
un polímero soluble en agua y un agente tensioactivo.
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