JP2010111630A - アズレンスルホン酸塩含有粒子及びその製造方法、ならびにこれを含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】アズレンスルホン酸塩の分解が抑制されたアズレンスルホン酸塩含有粒子及びその製造方法、ならびにこれを含む医薬製剤を提供する。
【解決手段】（Ａ）アズレンスルホン酸塩、（Ｂ）糖アルコール及び（Ｃ）制酸剤粒子を含有するアズレンスルホン酸塩含有粒子であって、（Ｃ）制酸剤粒子に、（Ａ）アズレンスルホン酸塩と（Ｂ）糖アルコールとを含有する造粒用液を添加し、湿式造粒してなることを特徴とするアズレンスルホン酸塩含有粒子。
【選択図】なし

Description

本発明は、アズレンスルホン酸塩含有粒子及びその製造方法、ならびにこれを含む医薬製剤に関するものである。

アズレンスルホン酸塩は、抗炎症作用、抗潰瘍作用等を有していることから、含嗽薬（うがい薬）、及び胃腸薬の有効成分として広く医薬品に使用されている。しかしながら、アズレンスルホン酸塩は不安定な物質で、室温においても１〜２ヶ月で昇華を起し、力価の低下がみられる。温度が上昇すると昇華はさらに速まる。また、酸に不安定で水溶液のｐＨを５以下にするとアズレンスルホン酸塩の分解が認められる。アズレンスルホン酸塩の安定化方法としては、ケイ酸カルシウムを配合する方法（特許文献１：特許第３１３２７６０号公報）、ポリビニルピロリドンを配合する方法（特許文献２：特開昭５９−３９８２４号公報）及びジブチルヒドロキシトルエンを安定化剤として配合する方法（特許文献３：特開平１１−３０２１９６号公報）が知られている。しかしながら、上記の従来法では、アズレンスルホン酸塩の安定化は必ずしも十分ではなかった。

特許第３１３２７６０号公報 特開昭５９−３９８２４号公報 特開平１１−３０２１９６号公報 特公平８−３２６２６号公報 特公平７−３５３４２号公報 特許第３４８５９４１号公報 特許第２５９４３９５号公報 特開平１−１２１２１６号公報

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、アズレンスルホン酸塩の分解が抑制されたアズレンスルホン酸塩含有粒子及びその製造方法、ならびにこれを含む医薬製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ｃ）制酸剤粒子に、（Ａ）アズレンスルホン酸塩と（Ｂ）糖アルコールとを含有する造粒用液を添加し、湿式造粒して得られるアズレンスルホン酸塩含有粒子とすることで、上記アズレンスルホン酸塩の分解が抑制されることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は、下記アズレンスルホン酸塩含有粒子及びその製造方法、ならびにこれを含む医薬製剤を提供する。
［１］．（Ａ）アズレンスルホン酸塩、（Ｂ）糖アルコール及び（Ｃ）制酸剤粒子を含有するアズレンスルホン酸塩含有粒子であって、（Ｃ）制酸剤粒子に、（Ａ）アズレンスルホン酸塩と（Ｂ）糖アルコールとを含有する造粒用液を添加し、湿式造粒してなることを特徴とするアズレンスルホン酸塩含有粒子。
［２］．（Ｃ）制酸剤粒子の制酸剤が、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈殿生成物、アルミニウムグリシネート、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする［１］記載のアズレンスルホン酸塩含有粒子。
［３］．［１］又は［２］記載のアズレンスルホン酸塩含有粒子を含む医薬製剤。
［４］．（Ｃ）制酸剤粒子に、（Ａ）アズレンスルホン酸塩と（Ｂ）糖アルコールとを含有する造粒用液を添加し、湿式造粒することを特徴とする、（Ａ）アズレンスルホン酸塩、（Ｂ）糖アルコール及び（Ｃ）制酸剤粒子を含有するアズレンスルホン酸塩含有粒子の製造方法。

本発明によれば、アズレンスルホン酸塩の分解が抑制されたアズレンスルホン酸塩含有粒子及びその製造方法、ならびにこれを含む医薬製剤を提供することができる。

以下、本発明につきさらに詳しく説明する。本発明のアズレンスルホン酸塩含有粒子は、（Ｃ）制酸剤粒子に、（Ａ）アズレンスルホン酸塩と（Ｂ）糖アルコールとを含有する造粒用液を添加し、湿式造粒してなるものである。

（Ａ）アズレンスルホン酸塩
アズレンスルホン酸塩としては、アズレンスルホン酸ナトリウム、アズレンスルホン酸カリウム等のアルカリ金属塩が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、中でもアズレンスルホン酸ナトリウムが好適である。これらは、抗炎症作用、抗潰瘍作用等を有していることから、含嗽薬（うがい薬）、及び胃腸薬の有効成分として医薬品に使用されている。

（Ｂ）糖アルコール
糖アルコールとしては、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、Ｄ−マンニトール等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

（Ｃ）制酸剤粒子
制酸剤粒子の制酸剤としては、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈殿生成物、アルミニウムグリシネート、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトが好適である。

制酸剤粒子は、市販されている制酸剤、あるいはそれらを公知の方法により造粒して得た粒子のいずれをも使用することができ、その重量平均粒子径は内服剤として通常使用される範囲であれば特に限定されず、例えば、日本薬局方「粉体粒度測定法」記載のふるい分け法（ロータップ法）で得られた粒度分布から求めた重量平均粒子径において、２０〜５００μｍが好ましく、５０〜３００μｍがより好ましい。

（Ａ）成分の含有量は医薬製剤全体としてはアズレンスルホン酸塩の有効量となるように設定するが、アズレンスルホン酸塩含有粒子中の含有量としては０．１〜１０質量％が好ましく、０．５〜５質量％がより好ましい。また、アズレンスルホン酸塩含有粒子中の（Ａ）アズレンスルホン酸塩：（Ｂ）糖アルコール（質量比）は１：０．１〜２０．０が好ましく、１：１．０〜１０．０がより好ましい。アズレンスルホン酸塩に対する糖アルコールが０．１以上、特に１以上とすると、アズレンスルホン酸塩の安定性が特に良好となる。上限は糖アルコールの溶解度の点で限界があり、製造上の理由から設定したものである。（Ａ）アズレンスルホン酸塩：（Ｃ）制酸剤（質量比）は１：１〜２００が好ましく、１：１０〜１００がより好ましい。前記下限は制酸剤のアズレンスルホン酸塩保持（含浸、吸着）可能な量として製造上の理由から、上限は医薬製剤組成を鑑みアズレンスルホン酸塩の粒子中の濃度が低くなりすぎないように、各々設定したものである。

本発明のアズレンスルホン酸塩含有粒子は、（Ｃ）制酸剤粒子に、（Ａ）アズレンスルホン酸塩と（Ｂ）糖アルコールとを含有する造粒用液を添加し、湿式造粒することで得ることができる。湿式造粒の種類としては、転動造粒、押出造粒、流動層造粒、攪拌造粒、練合造粒、噴霧乾燥等が挙げられるが、その中でも撹拌型流動層造粒装置を用いて、（Ｃ）制酸剤粒子を攪拌しながら、上記造粒用液を添加し、噴霧しながら造粒する攪拌造粒方法が好ましい。上記造粒用液中、（Ａ）アズレンスルホン酸塩：（Ｂ）糖アルコール（質量比）は１：０．１〜２０．０が好ましく、１：１〜１０．０がより好ましく、造粒用液中の（Ａ）と（Ｂ）との合計量は０．５〜２０質量％が好ましい。造粒用液の溶媒には水、エタノール等の親水性溶媒、又はそれらの混合物を使用することができるが、水又は水／エタノール混合物が好ましい。なお、（Ａ）〜（Ｃ）の各添加量等は上記アズレンスルホン酸塩含有粒子で記載した量、質量比となるように適宜調整される。

造粒後は、引き続き流動層にて乾燥してもよく、棚式乾燥機等で乾燥してもよい。乾燥温度は６０〜８０℃が好ましく、乾燥時間は１〜３時間が好ましい。

アズレンスルホン酸塩含有粒子の重量平均粒子径は、内服剤として通常使用される範囲であれば特に限定されず、製品化した際の設計しやすさの点から、５０〜５００μｍが好ましく、８０〜３００μｍがより好ましい。なお、重量平均粒子径は、日本薬局方「粉体粒度測定法」記載のふるい分け法（ロータップ法）で得られた粒度分布から求めた重量平均粒子径をいう。

本発明のアズレンスルホン酸塩含有粒子には、上記（Ａ）〜（Ｃ）成分の他に本発明の効果を損なわない範囲で任意の成分を配合することができる。それらの成分としては、賦型剤、結合剤、甘味剤、滑沢剤、色素等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。例えば、賦型剤としては、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、バレイショデンプン等、結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、寒天、ハチミツ等、甘味剤としては、ショ糖、果糖、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ステビア、精製白糖、サッカリン、グリチルリチン等、滑沢剤としては油性成分、色素としては、カラメル、カルミン、カロチン液、β−カロテン、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム等が挙げられる。

本発明のアズレンスルホン酸塩含有粒子は、任意の他の有効成分及び添加剤を混合し、そのまま粒状剤としたり、打錠して錠剤として医薬製剤とすることができる。医薬製剤中のアズレンスルホン酸塩含有粒子の含有量は、アズレンスルホン酸塩の有効量を服用できるよう、適宜設定することができる。医薬製剤としては特に限定されないが、医薬製剤：胃腸薬、含嗽薬（うがい薬）、口腔用製剤等が挙げられる。

上記の医薬製剤には、胃腸薬に使用される各種薬物を、本発明の効果が損なわれない範囲で使用することができる。それらの薬物としては、胃粘膜修復剤としては、例えば、スクラルファート、塩酸セトラキサート、アルジオキサ、銅クロロフィリンナトリウム、Ｌ−グルタミン、メチルメチオニンスルフォニウムクロライド、テプレノン、スルピリド、プラウノトール、ゲファルナート等が挙げられる。生薬としては、例えば、アロエ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、カンゾウ、ケイヒ、シュクシャ、センブリ、ダイオウ、ニンジン、赤芽柏、エンゴサク、マオウ等が挙げられる。Ｈ₂受容体拮抗剤としては、例えば、ファモチジン、シメチジン、ラニチジン塩酸塩、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセタート等が挙げられる。鎮痛鎮痙剤としては、例えば、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸塩、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルスコポラミン、ベラドンナエキス、ロートエキス、アミノ安息香酸エチル、臭化ブチルスコポラミン、臭化チメピジウム等が挙げられる。これらの配合量は、各有効成分の有効量・安全性により適量が決定される。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。

［実施例１〜９、比較例１〜３，５，６］
高速攪拌造粒装置（ハイスピードミキサー）を用い、各々表１，２に示した（Ｃ）粒子又は賦型剤５００ｇを攪拌しながら、（Ａ）アズレンスルホン酸塩及び（Ｂ）成分を混合溶解した造粒用液（溶媒：水）１３７０ｇを添加して造粒し、棚式乾燥機で７０℃・３時間乾燥し、アズレンスルホン酸塩含有粒子を得た。

［比較例４］
（Ａ）アズレンスルホン酸塩、（Ｂ）糖アルコール及び（Ｃ）粒子（平均粒子径約２００μｍ）を混合した後、水を加えながら高速攪拌造粒機を用いて湿式攪拌造粒した。乾燥は棚式乾燥機で７０℃・３時間乾燥し、アズレンスルホン酸塩含有粒子を得た。

実施例及び比較例で得られたアズレンスルホン酸塩含有粒子の重量平均粒子径を、日本薬局方「粉体粒度測定法」記載のふるい分け法（ロータップ法）で得られた粒度分布から求め、下記評価を行った。結果を表中に併記する。

〈アズレンスルホン酸ナトリウムの経時安定性〉
アズレンスルホン酸含有粒子をガラスバイアル瓶に封入し、５０℃・２ヶ月保存した後、ＨＰＬＣ法にてアズレンスルホン酸ナトリウム含量を測定した。結果を、初期値を１００％とした場合の５０℃・２ヶ月保存した後のアズレンスルホン酸ナトリウム量の割合％と、下記評価基準で示す。
［評価基準］
○：アズレンスルホン酸ナトリウム９５％以上
△：アズレンスルホン酸ナトリウム９０％以上９５％未満
×：アズレンスルホン酸ナトリウム９０％未満

［実施例１０］
実施例４に記載のアズレン含有粒子５３６ｇ、スクラルファート１５００ｇ、Ｌ−グルタミン４００ｇ、クロスポビドン３６０ｇ、直打用Ｄ−マンニトール９００ｇを混合し、これにステアリン酸マグネシウムを組成物全量に対して０．５質量％となるように加え、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）を用いて圧縮成型し、１錠質量６０８ｍｇ、直径１３ｍｍ（１回量は２錠）の口腔内崩壊錠である胃腸薬を得た。

Claims (4)

1. （Ａ）アズレンスルホン酸塩、（Ｂ）糖アルコール及び（Ｃ）制酸剤粒子を含有するアズレンスルホン酸塩含有粒子であって、（Ｃ）制酸剤粒子に、（Ａ）アズレンスルホン酸塩と（Ｂ）糖アルコールとを含有する造粒用液を添加し、湿式造粒してなることを特徴とするアズレンスルホン酸塩含有粒子。
2. （Ｃ）制酸剤粒子の制酸剤が、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈殿生成物、アルミニウムグリシネート、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求項１記載のアズレンスルホン酸塩含有粒子。
3. 請求項１又は２記載のアズレンスルホン酸塩含有粒子を含む医薬製剤。
4. （Ｃ）制酸剤粒子に、（Ａ）アズレンスルホン酸塩と（Ｂ）糖アルコールとを含有する造粒用液を添加し、湿式造粒することを特徴とする、（Ａ）アズレンスルホン酸塩、（Ｂ）糖アルコール及び（Ｃ）制酸剤粒子を含有するアズレンスルホン酸塩含有粒子の製造方法。