ES2622495T3 - Composición farmacéutica que contiene un antagonista de canales de calcio de dihidropiridina y método para su preparación - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación sólida para administración oral como un comprimido, cápsula o bolsita que contiene antagonista de canales de calcio de dihidropiridina Lercanidipina o una sal o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo y una cantidad de 5% a 25% en peso, de dióxido de silicio coloidal, que comprende: - disolver la cantidad total de dicho ingrediente activo, una parte de la cantidad total de dicho dióxido de silicio coloidal para mejorar la biodisponibilidad y un aglutinante en disolvente de agua/EtOH; - añadir a la solución formada la parte restante de dióxido de silicio coloidal y un excipiente opcional como un diluyente, un aglutinante, un disgregante, un adyuvante de flujo, un lubricante o un granulante en húmedo; - disolver un agente humectante en una cantidad pequeña de disolvente de agua/EtOH y amasar con la primera solución; - secar la masa humedecida; - tamizar la masa seca y añadir a la mezcla tamizada las cantidades totales de al menos un excipiente opcional como un aglutinante, un diluyente, un disgregante, un lubricante y/o un adyuvante de flujo y mezclar hasta uniformidad, y - formular la mezcla resultante en una forma de dosificación sólida comprimiéndola en una forma de comprimido deseada o rellenando cápsulas o bolsitas.
Description
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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica que contiene un antagonista de canales de calcio de dihidropiridina y metodo para su preparacion
Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a formas de dosificacion mejoradas como comprimidos y capsulas y, en particular, a una formulacion para administracion oral con biodisponibilidad mejorada que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de canales de calcio de dihidropiridina y, mas particularmente, Lercanidipina o una sal, derivado o polimorfo del mismo y un metodo para su preparacion.
Antecedentes de la invencion
Los compuestos antagonistas de canales de calcio de dihidropiridina, como amlopidipina, nifedipina, lacidipina y Lercanidipina son compuestos que se conoce que son extremadamente utiles entre otros en el tratamiento de hipertension y enfermedad coronaria.
La Lercanidipina (1,1-N-trimetil-N-(3,3-difenilpropil)aminoetiM,4-dihidro-6-dimetil-(3-nitrofenil)-piridina-3,5-
dicarboxilato de metilo) es un antagonista de calcio de dihidropiridina altamente lipofilo con una duracion de accion prolongada y una elevada selectividad vascular. Normalmente es usado en una dosis de 10 mg a 20 mg una vez al dfa, siendo la dosis maxima de aproximadamente 30 mg diarios. La Lercanidipina es rapidamente absorbida a continuacion de una administracion oral y los niveles en plasma picos se producen 1,5-3 horas a continuacion de la dosificacion, pero experimenta un metabolismo de primer paso extensivo.
Los antagonistas de canales de calcio de dihidropiridina tienen una baja solubilidad en agua que da lugar a una baja biodisponibilidad del ingrediente activo.
Los farmacos con baja solubilidad en agua (mediante lo cual se quiere indicar una solubilidad de menos de 0,1 por ciento en peso en agua a 20 °C) provocan problemas adicionales de formulacion debido a su escasa velocidad y alcance de disolucion en medios acuosos, incluidos los fluidos gastrointestinales, lo que da lugar a una baja absorcion en circulacion sistemica despues de una ingestion oral.
Con el fin de preparar una composicion que contiene este farmaco que haga posible una absorcion maxima a partir del tracto gastrointestinal, es necesario incorporar en la composicion una caractenstica que aumente la solubilidad del farmaco para hacer posible que se disuelva en los fluidos gastrointestinales.
Son ya conocidos diversos metodos para la preparacion industrial de formas de dosificacion oral que comprenden un antagonista de canales de calcio de dihidropiridina y, en particular, Lercanidipina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma como un ingrediente activo, debido a sus propiedades terapeuticas utiles. Sin embargo, la tecnica anterior ha encontrado dificultades sustanciales en la produccion de las formulaciones solidas orales de una biodisponibilidad deseable debido a la escasa solubilidad de dicho ingrediente activo.
Es conocido que los compuestos activos en forma amorfa tienen a menudo una biodisponibilidad superior a los correspondientes compuestos activos cristalinos. El documento DE-A-3.024.858 describe una forma de dosificacion que comprende nicardipina, una dihidropiridina escasamente soluble, usada en su forma amorfa con el fin de aumentar la disolucion y absorcion. Los ingredientes activos amorfos habitualmente deben ser cuidadosamente formulados porque tienen una tendencia a recristalizar, dando lugar a una biodisponibilidad que no es reproducible o disminuye significativamente despues de ciertos periodos de almacenamiento debido a los productos de degradacion. El documento EP 0.385.582 describe una composicion de nifedipina que tiene un tamano de partfculas de menos de 100 micrometros. Aunque el control de la disolucion de nifedipina se consigue tratando el material hasta un area superficial espedfica grande, los cristales pequenos del ingrediente activo tienen una tendencia a aglomerarse y volver a formar tamanos de partfculas mayores.
El documento EP 0.557.244 describe composiciones que contienen nifedipina que han sido micronizados hasta cristales pequenos para aumentar la solubilidad, junto con un polfmero formador de gel hidrofilo para ralentizar y controlar la velocidad de disolucion y absorcion. Sin embargo, el tamano mas pequeno al que puede ser micronizada la nifidipina usando una instalacion convencional es de aproximadamente 1 micrometro, y este tamano de partfculas todavfa no es suficientemente pequeno para hacer posible una disolucion y absorcion completa de la nifedipina. Ademas, a menos que el tamano de cristales se controle cuidadosamente para que sea igual en cada una de las tandas de comprimidos, las caractensticas de liberacion pueden variar de una tanda a otra.
El documento GB 1.456.618 describe la mejora de la disolucion y absorcion de nifedipina mediante la preparacion de una solucion solida de nifedipina en polietilenglicol en presencia de un agente tensioactivo.
El documento EP 0.448.091 describe una dihidropiridina con un tensioactivo pero las cantidades grandes de tensioactivos habitualmente provocan irritacion en el estomago de los pacientes.
Ademas, el uso de tensioactivos, agentes solubilizantes y ciertos excipientes que tienen una superficie particular
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conduce frecuentemente a formas de administracion en la que los productos son indeseablemente grandes. Para facilitar el tragado, estos comprimidos o capsulas son convertidos frecuentemente en formas espedficas como, por ejemplo, formas elipsoidales o longitudinales, pero esto tambien ya no proporciona resultados satisfactorios en productos que pesan mas de 400 mg. Una toma mas frecuente de productos mas pequenos no es tampoco una solucion satisfactoria.
El documento WO 2005/053689 A describe una composicion de liberacion controlada que comprende Lercanidipina disuelta o dispersada en un vehnculo solido que forma una dispersion solida.
Aunque cada una de las patentes anteriores representa un intento de superar los problemas de inestabilidad asociados a las composiciones farmaceuticas que comprenden un antagonista de canales de calcio de dihidropiridina, existe todavfa una necesidad de mejorar la biodisponibilidad de estas composiciones farmaceuticas.
Sumario de la invencion
Por lo tanto, es un objeto de la presente invencion proporcionar una formulacion de dosificacion solida mejorada para una administracion oral que contiene un antagonista de canales de calcio de dihidropiridina y, en particular, Lercanidipina o una sal de la misma como ingrediente activo, que supere las deficiencias de la tecnica anterior y mejore la biodisponibilidad del ingrediente activo.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una formulacion de dosificacion solida para administracion oral que contiene un antagonista de canales de calcio de dihidropiridina y, en particular, Lercanidipina o una sal de la misma como ingrediente activo, que es biodisponible y eficaz con una suficiente vida en almacenamiento, buenas propiedades farmacotecnicas que mejoran el cumplimiento del paciente y que reducen los posibles efectos secundarios.
Ademas, otro aspecto de la presente invencion es proporcionar una formulacion de dosificacion solida para administracion oral que contiene un antagonista de canales de calcio de dihidropiridina y, en particular, Lercanidipina o una sal de la misma como ingrediente activo, que se puede preparar en formas de dosificacion de resistencia diferente ajustando proporcionalmente las cantidades de excipientes y el ingrediente activo, proporcionando asf una linealidad farmacotecnica, sin afectar al perfil de disolucion y biodisponibilidad del ingrediente activo.
Un aspecto adicional de la presente invencion es proporcionar un metodo para la preparacion de una formulacion de dosificacion solida estable para administracion oral que contiene un antagonista de canales de calcio de dihidropiridina y, en particular, Lercanidipina o una sal de la misma como ingrediente activo, mejorando asf la biodisponibilidad del ingrediente activo, que es estable durante un periodo de tiempo prolongado y que mejora las caractensticas farmacotecnicas de la composicion.
De acuerdo con los objetivos anteriores de la presente invencion, se proporciona un procedimiento para la preparacion de formas de dosificacion solidas para una administracion oral como comprimidos, capsulas y bolsitas, que contienen un antagonista de canales de calcio de dihidropiridina de Lercanidipina o una sal farmaceutica, derivado y polimorfo de la misma como un ingrediente activo en una cantidad de 5% a 25% en peso de dioxido de silicio coloidal, que comprende:
- disolver la cantidad total de dicho ingrediente activo, una parte de la cantidad total de dioxido de silicio coloidal para mejorar la biodisponibilidad y un aglutinante en un disolvente de agua/EtOH;
- anadir a la solucion formada la parte restante de dioxido de silicio coloidal y un excipiente opcional como un diluyente, un aglutinante, un disgregante, un adyuvante de flujo, un lubricante o un granulante en humedo;
- disolver un agente humectante en una cantidad pequena de disolvente de agua/EtOH y amasar con la primera solucion;
- secar la masa humedecida;
- tamizar la masa seca y anadir a la mezcla tamizada las cantidades totales de al menos un excipiente opcional como un aglutinante, un agente humectante, un diluyente, un disgregante, un lubricante y/o un adyuvante de flujo y mezclar hasta uniformidad, y
- formular la mezcla resultante en una forma de dosificacion solida comprimiendola como una forma de un comprimido deseada o rellenando capsulas o bolsitas.
Se proporciona tambien una composicion farmaceutica para administracion oral que se puede obtener mediante dicho procedimiento.
Otras realizaciones preferidas de la presente invencion se definen en las reivindicaciones dependientes 3-12.
Otros objetos y ventajas de la presente invencion resultaran evidentes para los expertos en la tecnica considerando la siguiente descripcion detallada.
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Breve descripcion de los dibujos
Las Figs. 1 y 2 muestran los valores medios en plasma para la composicion del Ejemplo 1 segun la presente invencion.
Las Figs. 3 y 4 muestran los valores medios en plasma para la composicion del Ejemplo 3 segun la presente invencion.
Las Figs. 5, 6 y 7 muestran espectros X-RD de Lercanidipina HCl amorfa, placebo de composicion del Ejemplo 3, composicion del Ejemplo 3 segun la presente invencion.
La Fig. 8 muestra SEM de Lercanidipina HCl amorfa.
La Fig. 9 muestra SEM de una dispersion fina Lercanidipina HCl amorfa y dioxido de silicio coloidal segun la presente invencion.
Descripcion detallada de la invencion
Para los fines de la presente invencion, una composicion farmaceutica que comprende un ingrediente activo escasamente estable (antagonista de canales de calcio de dihidropiridina Lercanidipina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma) se considera que es “estable” si dicho ingrediente se degrada mas o menos lentamente de lo que lo hace por sf mismo y/o en composicion farmaceutica conocidas.
El ingrediente activo (Lercanidipina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma) contenido en una forma de dosificacion es “biodisponible mejorado”, si cuando es administrado en una forma de dosificacion es liberado desde la forma de dosificacion, absorbido y posteriormente alcanza niveles superiores de concentracion en plasma que los productos comercializados que contienen la misma cantidad del mismo ingrediente activo y destinado al mismo uso.
Aunque la composicion farmaceutica puede estar en diversas formas, las formas solidas preferidas son comprimidos, capsulas y pastillas.
Se ha encontrado sorprendentemente que el objeto de la presente invencion se consigue empleando dioxido de silicio coloidal como Aerosil® con el fin de mejorar la biodisponibilidad del ingrediente activo.
Como ya se ha mencionado, los antagonistas de canales de calcio de dihidropiridina como Lercanidipina HCl tienen una solubilidad muy escasa, que se refleja por tanto en una escasa biodisponibilidad de la sustancia activa.
El dioxido de silicio coloidal es una sflice de pirolisis submicroscopica con un tamano de partfculas de aproximadamente 15 nm. Es un polvo amorfo ligero, con fluidez, de color blanco azulado, inodoro, insaboro y no arenoso. El dioxido de silicio coloidal es ampliamente usado en productos farmaceuticos. Su tamano de partfculas pequeno y su area superficial espedfica grande le proporcionan caractensticas de flujo deseables que son explotadas para mejorar las propiedades de flujo de los polvos secos.
Cuando el dioxido de silicio coloidal es incorporado en una composicion farmaceutica segun la presente invencion, se forma una dispersion fina de partfculas amorgas del ingrediente activo sobre la superficie del dioxido de silicio coloidal dando lugar a un sistema de una fase. Dicho sistema de una fase mejora la solubilidad del ingrediente activo.
El ingrediente activo (antagonista de canales de calcio de dihidropiridina como Lercanidipina o una sal, derivado o polimorfo de la misma) y una cantidad adecuada de dioxido de silicio coloidal como Aerosil® se disuelven en un disolvente con el fin de formar una dispersion fina y, posteriormente, se mezcla un aglutinante. La parte restante del dioxido de silicio coloidal y un excipiente adicional se anaden a la solucion y se granula en humedo. Despues de secar la masa humeda y tamizar la masa seca, se anade seguidamente cualquier excipiente adicional opcional. La composicion seguidamente se mezcla hasta uniformidad. La composicion resultante puede ser seguidamente comprimida.
Ademas, puede ser anadido opcionalmente cualquier excipiente a la composicion anterior, con la condicion de que sean compatibles con el ingrediente activo de la composicion, con el fin de superar problemas asociados a las escasas propiedades de flujo y las caractensticas farmacotecnicas desfavorables de estas sustancias y con el fin de aumentar la estabilidad del farmaco y la vida en almacenamiento del producto farmaceutico y proporcionar un producto que exhiba una excelente biodisponibilidad.
La presente invencion puede ser aplicada en la formulacion de comprimidos, capsulas, capsulillas, bolsitas u otras formas de dosificacion solidas para una administracion oral o sublingual de Lercanidipina, que tienen problemas de solubilidad y biodisponibilidad.
Ademas, es posible preparar formas de dosificacion de resistencia diferente usando una cantidad apropiada de la misma composicion, limitando asf el coste de produccion y minimizando el numero y, consecuentemente, el coste de los estudios clmicos necesarios para la aprobacion del producto por las autoridades.
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El procedimiento de fabricacion para la preparacion segun la presente invencion es mas simple y economico en comparacion con cualquier otro metodo convencional.
En una realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende de aproximadamente 0,5% a 30% en peso de Lercanidipina o una sal de la misma.
La relacion en peso de Lercanidipina o sal de la misma respecto a dioxido de silicio coloidal es preferentemente de 10:1 a 1:60.
Las composiciones farmaceuticas mas preferidas segun la presente invencion comprenden de 7% a 20% en peso de dioxido de silicio coloidal, como Aerosil®.
Un aglutinante puede estar presente generalmente en una cantidad hasta aproximadamente en peso y el agente humectante puede estar presente generalmente en una cantidad hasta 5% en peso.
Las composiciones farmaceuticas preferidas estan en la forma de formas de dosificacion solidas para una administracion oral o sublingual como comprimidos, capsulas, capsulillas, tabletas, pastillas, pfldoras, grageas y similares, en todas las formas y tamanos, revestidos o sin revestir.
Todos los porcentajes establecidos en la presente memoria descriptiva son porcentajes en peso basados en el peso total de la composicion, salvo que se establezca otra cosa.
Otra realizacion de la presente invencion es el uso del procedimiento de granulacion en humedo para la preparacion de formas de dosificacion solidas para administracion oral como comprimidos, capsulas y bolsitas que contienen Lercanidipina o una sal, derivado o polimorfo de la misma. Dicho procedimiento de granulacion en humedo es como se describio con anterioridad.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden contener tambien uno o mas ingredientes adicionales de la formulacion seleccionados entre una amplia diversidad de excipientes. Segun las propiedades deseadas de la composicion, puede ser seleccionado cualquier numero de ingredientes, solos o en combinacion, basados en sus usos conocidos en la preparacion de composiciones de formas de dosificacion solidas.
En estos ingredientes se incluyen, pero sin limitacion, diluyentes, aglutinantes, adyuvantes de compresion, disgregantes, tensioactivos, agentes humectantes, antioxidantes, adyuvantes de flujo, lubricantes, sabores, depuradores de agua, colorantes, edulcorantes, agentes de revestimiento y conservantes.
Los excipientes opcionales pueden ser compatibles con el antagonista de canales de calcio de dihidropiridina o la sal del mismo de forma que no interfiera con el mismo en la composicion.
Los diluyentes pueden ser, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibasico, fosfato de calcio tribasico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa silicificada microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, dextrosa, fructosa, lactitol, lactosa anhidra, monohidrato de lactosa, dihidrato de lactosa, trihidrato de lactosa, manitol, sorbitol, almidon, almidon pregelatinizado, sacarosa, talco, xilitol, maltosa, maltodextrina o maltitol.
Los aglutinantes pueden ser, por ejemplo, goma arabiga, mudlago, acido algmico, carbomero, carboximetil-celulosa de calcio, carboximetil-celulosa de sodio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, etil-celulosa, gelatina, glucosa lfquida, goma guar, hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, maltodextrina, metil- celulosa, polidextrosa, poli(oxido de etileno), povidona, alginato de sodio, pasta de almidon, almidon pregelatinizado o sacarosa.
Los disgregantes pueden ser, por ejemplo, acido algmico, dioxido de carbono, carboximetil-celulosa de calcio, carboximetil-celulosa de sodio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, croscarmelosa de sodio, crospovidona, docusato de sodio, goma guar, hidroxipropil-celulosa, metil-celulosa, polacrilin-potasio, polaxamero, povidona, alginato de sodio, carbonato de sodio-glicina, lauril-sulfato de sodio, almidon-glicolato de sodio, almidon o almidon pregelatinizado.
Los agentes humectantes pueden ser copolfmeros de polioxietileno-polioxipropileno y copolfmeros de bloques disponibles en el comercio como Pluronic® o Poloxamer®, colesterinas etoxiladas, disponibles en el comercio como derivados de vitaminas Solulan®, por ejemplo, derivados de vitamina E como succinato de tocoferol-polietilenglicol (TPGS), dodecilsulfato de sodio o laurilsulfato de sodio; un acido de bilis o sal del mismo, por ejemplo, acido colico, acido glicolico o una sal.
Los adyuvantes de flujo pueden ser, por ejemplo, silicato de calcio, celulosa en polvo, almidon, talco o dioxido de silicio coloidal.
Los lubricantes pueden ser, por ejemplo, polietilenglicol 4000, polietilenglicol 6000, lauril-sulfato de sodio, almidon o talco.
Los siguientes ejemplos ilustran realizaciones preferidas de acuerdo con la presente invencion, sin limitar el alcance
de la invencion.
Ejemplos
(Los Ejemplos 1 y 2 no son segun la invencion)
Ejemplo 1: Comprimido de 20 mg de Lercanidipina (Comp. 1)
- Ingredientes
- % Comprimido de 20 mg
- Fase interna
- Lercanidipina HCl
- 10,00 20,00
- Microcellac
- 40,00 80,00
- Celulosa microcristalina
- 25,00 50,00
- Almidon 1500
- 17,00 34,00
- Primojel
- 2,00 4,00
- HPC
- 5,00 10,00
- Agua purificada
- 30,00
- EtOH
- 24,00
- Fase externa
- Estearato de Mg
- 1,00 2,00
- Peso total 200,00
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Los comprimidos de la formulacion anterior se prepararon segun el siguiente procedimiento de fabricacion: se disolvio HPC en un disolvente de agua/EtOH. Se mezclo Lercanidipina HCl con Microcellac, celulosa microcristalina, almidon 1500 y Primojel para formar una mezcla homogenea. La mezcla anterior se amaso con la solucion de HPC. La masa granular se seco. Finalmente se anadio estearato de Mg al granulo seco y se mezclo hasta una 10 homogeneidad completa. El granulo resultante se comprimio en forma de comprimidos.
Los comprimidos producidos fueron ensayados en cuanto a dureza, friabilidad, disgregacion y contenido de agua. Todos los ensayos se realizaron segun la Farmacopea Europea 5.1 y todos estuvieron dentro de las especificaciones.
Ejemplo 2: Comprimido de 20 mg de Lercanidipina (Comp. 2)
- Ingredientes
- % Tableta de 20 mg
- Fase interna
- Lercanidipina HCl
- 10,00 20,00
- Monohidrato de lactosa
- 35,00 70,00
- Celulosa microcristalina
- 22,50 45,00
- Almidon 1500
- 15,00 30,00
- Primojel
- 8,00 16,00
- Tween 20
- 1,00 2,00
- Agua purificada
- 45,00
- EtOH
- 19,80
- Fase externa
- Celulosa microcristalina
- 7,50 15,00
- Estearato de Mg
- 1,00 2,00
- Peso Total 200,00
Los comprimidos de la formulacion anterior se prepararon segun el siguiente procedimiento de fabricacion: se disolvio Tween 20 en 20 mg de agua (Solucion 1). Se disolvieron monohidrato de lactosa, Lercanidipina HCl y la mitad de la cantidad de Primojel en la cantidad restante de agua y EtOH y se mezclo (Solucion 2). Las Soluciones 1 y 2 se mezclaron y posteriormente se anadieron y posteriormente se anadio y se mezclo una mezcla de celulosa 5 microcristalina, almidon 1500 y la cantidad restante de Primojel. La masa granular se seco. Se anadio celulosa microcristalina al granulo seco y se mezclo. Finalmente, se anadio estearato de Mg al granulo y se mezclo hasta una homogeneidad completa. El granulo resultante se comprimio en forma de comprimidos.
Ejemplo 3: Comprimido de 20 mg de Lercanidipina (Comp. 3)
- Ingredientes
- % Comprimido de 20 mg
- Fase interna
- Lercanidipina HCl
- 10,00 20,00
- Monohidrato de lactosa
- 48,00 96,00
- Celulosa microcristalina
- 8,00 16,00
- Primojel
- 10,00 20,00
- PVP
- 5,00 10,00
- Aerosil
- 15,50 31,00
- Poloxamero
- 2,50 5,00
- Agua purificada
- 43,30
- EtOH
- 34,70
- Fase Externa
- Estearato de Mg
- 1,00 2,00
- Peso Total 200,00
10 Los comprimidos de la formulacion anterior se prepararon segun el siguiente procedimiento de fabricacion: se disolvieron Lercanidipina HCl y la mitad de la cantidad de Aerosil® en un disolvente de agua/EtOH y posteriormente se anadio PVP. El monohidrato de lactosa y la parte restante de la cantidad de Aerosil® se mezclaron, se anadieron a la solucion previa y se amasaron. Seguidamente se anadio Primojel a la solucion anterior. Se disolvio poloxamero en una pequena cantidad de disolvente de agua/EtOH y se amaso con la solucion previa. La masa granular se seco 15 y se tamizo. Finalmente, se anadio estearato de Mg al granulo seco y se mezclo hasta una homogeneidad completa. El granulo resultante se comprimio en forma de comprimidos.
Uno de los ensayos farmacotecnicos mas cnticos es el ensayo de disolucion en cuanto que esta fuertemente correlacionado con la biodisponibilidad del producto. Para el metodo de disolucion se puso en funcionamiento un dispositivo Paddles Apparatus II a 75 rpm, 37°C ± 0,5 °C, durante 30 minutos, mientras que como medio de 20 disolucion se uso un tampon pH =1,2. Los resultados de la velocidad de disolucion para cada composicion ensayada se proporcionan en la Tabla 1. Los resultados muestran que la totalidad de las tres composiciones no se disuelven completamente en aproximadamente 30 minutos.
Tabla 1: Perfiles de disolucion de las composiciones de los Ejemplos 1, 2 y 3
- Tiempo (min)
- Composicion 1 Composicion 2 Composicion 3
- 5
- 12,25 49,31 19,96
- 10
- 25,99 60,18 31,33
- 15
- 35,94 65,80 69,07
- 20
- 42,08 70, 11 80,69
- 25
- 47,91 73,29 88,01
- 30
- 55,29 74,83 90,73
25 Es un problema generalmente conocido de las composiciones farmaceuticas con ingredientes activos de baja solubilidad que incluso aunque el ensayo de disolucion proporcione resultados satisfactorios, muchas veces los
resultados in vivo se apartan de lo esperado. Para este tipo de farmacos con baja absorcion (inferior a 10%) debido a la baja solubilidad y al elevado metabolismo de primer paso, el ensayo de disolucion no es discriminatorio, por tanto solamente es representativo el estudio farmacocinetico con relacion a las formulaciones.
Otros objetos de la presente invencion fueron preparar una composicion farmaceutica que sea estable, en que dicho 5 ingrediente activo no se degrade y permanezca en forma amorfa durante un periodo prolongado de tiempo de almacenamiento. Por lo tanto, antes de las pruebas clmicas, las tres composiciones se envasaron en ampollas de PVC/PE/PVDC Aluminio y se expusieron a estudios de estabilidad normales (25°C ± 2°C/ 60% ± 5% HR) y acelerados (40°C ± 2°C/ 75% ± 5% HR) segun las normas ICH actuales. Los resultados de estabilidad despues de seis meses se muestran en la tabla siguiente.
10 Los resultados muestran que la Lercanidipina es mas estable cuando se incorpora dioxido de silicio coloidal en la formulacion.
Los ensayos y resultados espedficos se describen en la tabla de estabilidad (Tabla 2).
Tabla 2: Resultados de estabilidad para las Composiciones 1, 2 y 3 despues de la preparacion y despues de 6 meses de almacenamiento en condiciones normales y aceleradas.
- 0 Meses
- Impurezas
- Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3
- Imp A NMT 0,15%
- ND ND ND
- Imp B NMT 0,15%
- ND ND ND
- Imp C NMT 0,15%
- 0,04% 0,05% 0,03%
- Imp D NMT 0,50%
- 0,04% 0,04% 0,04%
- NMT 0,20% desconocido
- ND ND ND
- Total NMT 1,2%
- 0,08% 0,09% 0,07%
- 6 Meses
- Impurezas
- Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3
- 25°C ± 2°C/ 60% ± 5% HR
- Imp A NMT 0,15%
- ND ND ND
- Imp B NMT 0,15%
- ND ND ND
- Imp C NMT 0,15%
- 0,04% 0,06% 0,03%
- Imp D NMT 0,50%
- 0,04% 0,04% 0,04%
- NMT desconocido 0,20%
- ND ND ND
- Total NMT 1,2%
- 0,08% 0,10% 0,07%
- 40°C ± 2°C/ 75% ± 5% HR
- Imp A NMT 0,15%
- ND ND ND
- Imp B NMT 0,15%
- ND 0,01% ND
- Imp C NMT 0,15%
- 0,06% 0,06% 0,05%
- Imp D NMT 0,50%
- 0,18% 0,17% 0,16%
- NMT 0,20% desconocido
- ND ND ND
- Total NMT 1,2%
- 0,24% 0,24% 0,21%
15
Segun otro aspecto de la presente invencion, la sustancia activa debe permanecer en estado amorfo despues de la compresion y no debe convertirse en forma cristalina. Como se muestra en la Fig. 5 mediante el analisis XRD, la Lercanidipina es completamente amorfa ya que solamente se registra un pico ancho con un maximo a aproximadamente 20 = 20°. Las propiedades del cristal permanecen tambien inalteradas despues de seis meses en 20 las mismas condiciones cuando la mezcla es incorporada a una composicion farmaceutica con otros excipientes. No se observaron picos correspondientes a ninguna forma cristalina de Lercanidipina directamente despues de la preparacion o despues de 6 meses de almacenamiento, indicando que la mezcla esta estabilizada.
5
10
15
20
25
30
35
Los comprimidos de la composicion del Ejemplo 3 tienen los picos principales obtenidos a aproximadamente 20 =
12,7, 16,6, 19,2, 19,7, 20,2, 21,4, 23,0, 36,4, 37,8 grados, que se encuentran tambien en los comprimidos de
placebo (Fig. 6 y 7).
La biodisponibilidad y perfil farmacocinetico de la totalidad de las tres composiciones de la presente invencion se determinaron en estudios de dosis unica “in vivo”.
Un estudio de dosis unica se realizo en 12 voluntarios sanos usando una formulacion preparada con Lercanidipina HCl amorfa segun los Ejemplos 1, 2 y 3.
El compuesto de referencia era un comprimido de Lercanidipina HCl de 20 mg (Carmen 20 mg) que consiste en el ingrediente activo, lactosa, celulosa microcristalina, almidon-glicolato de sodio, povidona, estearato de magnesio y opadry pink (Composicion B).
Cada paciente recibio una dosis oral unica de 20 mg de Composicion 1 del Ejemplo 1 y un comprimido de
Composicion B igual a 20 mg de ingrediente activo, en momentos diferentes. Se tomaron muestras de sangre en
diferentes momentos y se determinaron las concentraciones en plasma de Lercanidipina. En el analisis farmacocinetico de la Composicion 1 segun el Ejemplo 1, se midieron R-Lercanidipina y S-Lercanidipina por separado (metodo quiral). La Tabla 3 muestra los parametros farmacocineticos principales obtenidos a partir del ensayo.
Tabla 3: Analisis farmacocinetico de Composicion 1 frente a producto de referencia (B)
- ln AUC0-t (ng h/ml) ln AUC0-inf (ng h/ml) Cmax (ng h/ml)
- R-Lercanidipina
- Relacion de medias cuadradas mmimas (Comp 1/B)%
- 50,1 51,5 57,1
- 90% C.I. (Comp. 1/B)%
- 40,2 a 62,4 41,5 a 63,9 41,7 a 78,2
- CV% entre sujetos
- 30,4 29,8 44,4
- S-Lercanidipina
- Relacion de medias cuadradas mmimas (Comp 1/B)%
- 48,1 48,9 56,5
- 90% C.I. (Comp. 1/B)%
- 37,4 a 61,8 38,1 a 62,7 39,3 a 81,1
- CV% entre sujetos
- 35,0 34,6 52,1
en la cual
Cmax = (concentracion pico) es la concentracion mas elevada alcanzada por el farmaco en plasma despues de la dosificacion;
AUC0-t = (area bajo la curva) es el area total por debajo de la curva de tiempo-concentracion en plasma, desde un tiempo 0 hasta la ultima concentracion medible, calculada mediante el metodo trapezoidal lineal; representa una medida de la biodisponibilidad del farmaco.
AUC0-inf = (area bajo la curva) es el area total bajo la curva de tiempo-concentracion en plasma desde tiempo 0 hasta infinidad. AUCinf se calcula como la suma de AUC0-t mas la relacion de la ultima concentracion en plasma medible para la constante de la velocidad de eliminacion.
Estos datos muestran que las propiedades de las dos formulaciones son comparables con respecto a los parametros farmacocineticos principales.
Consecuentemente, se encontro que la Composicion 1 (comprimido de 20 mg) tiene una biodisponibilidad relativa de aproximadamente 50% en comparacion con el comprimido de 20 mg de Lercanidipina HCl comercializado (Fig. 1 y 2).
Ademas, se realizo un estudio de dosis unica en 12 voluntarios humanos en un estudio cruzado de dos vfas al azar, comparando la forma de dosificacion de la composicion del Ejemplo 2 con la forma de dosificacion de la Composicion B. Se retiraron muestras de plasma y se ensayaron en cuanto a Lercanidipina a intervalos.
En el analisis farmacocinetico de la Composicion 2 segun el Ejemplo 2, se mide la mezcla razemica de Lercanidipina. La Tabla 4 muestra los parametros farmacocineticos principales obtenidas a partir del ensayo.
5
10
15
20
25
30
Tabla 4: Analisis farmacocinetico de Composicion 2 frente a producto de referencia (B)
- ln AUC0-t (ng h/ml) ln AUC0-inf (ng h/ml) Cmax (ng h/ml)
- Relacion de medias cuadradas mmimas (Comp 2/B)%
- 84,0 87,0 125,0
- 90% C.I. (Comp. 2/B)%
- 69,0 a 102,0 71,0 a 106,0 105,0 a 149,0
- CV% entre sujetos
- 27,3 27,8 24,1
Consecuentemente, se encontro que la Composicion 2 (comprimido de 20 mg tiene una biodisponibilidad relativa de 84% en comparacion con el comprimido de 20 mg de Lercanidipina HCl comercializado.
Ademas, se realizo un estudio de dosis unica en 72 voluntarios humanos en un estudio cruzado de dos vfas al azar, comparando la forma de dosificacion de la composicion del Ejemplo 3 con la forma de dosificacion de la Composicion B. Se retiraron muestras de plasma y se ensayaron en cuanto a Lercanidipina a intervalos.
En el analisis farmacocinetico de la Composicion 3 segun el Ejemplo 3, se miden R-Lercanidipina y S-Lercanidipina por separado (metodo quiral). La Tabla 5 muestra los parametros farmacocineticos principales obtenidos a partir del ensayo.
Tabla 5: Analisis farmacocinetico de Composicion 3 frente a producto de referencia (B)
- ln AUC0-t (ng h/ml) ln AUC0-inf (ng h/ml) Cmax (ng h/ml)
- R-Lercanidipina
- Relacion de medias cuadradas mmimas (Comp 3/B)%
- 143,0 140,6 187,1
- 90% C.I. (Comp. 3/B)%
- 129,6 a 157,7 128,0 a 154,6 168,2 a 208,1
- CV% entre sujetos
- 34,5 32,8 37,5
- S-Lercanidipina
- Relacion de medias cuadradas mmimas (Comp 3/B)%
- 144,4 142,5 181,1
- 90% C.I. (Comp. 3/B)%
- 131,8 a 158,2 130,4 a 155,7 164,0 a 200,0
- CV% entre sujetos
- 31,9 30,7 34,8
Consecuentemente, se encontro que la Composicion 3 (comprimido de 20 mg) tiene una biodisponibilidad relativa de
aproximadamente 144% en comparacion el comprimido de 20 mg de Lercanidipina HCl comercializado (Fig. 3 y 4).
Los resultados in vivo indican que el nivel de concentracion de la sustancia activa en plasma para Composicion 1 es aproximadamente un 50% del nivel del producto de referencia. La Composicion 2 mostro un aumento de 68% de la concentracion en plasma en comparacion con la Composicion 1. Sorprendentemente, la Composicion 3, que es aproximadamente un 144% del nivel del producto de referencia, tiene un aumento de 71% y 188% en comparacion con las Composiciones 2 y 1, respectivamente.
La Composicion 3 de la presente invencion, por lo tanto, puede ser considerada con respecto al rendimiento farmacologico, las mejores formulaciones solidas biodisponibles actualmente disponibles.
La biodisponibilidad aumentada de la Composicion 3 puede ser atribuida a la formacion de una dispersion fina entre dioxido de silicio coloidal y Lercanidipina HCl. La dispersion optima se verifico mediante analisis por microscopfa electronica de exploracion (SEM) y, como se puede observar en las Figs. 8 y 9, no se observaron partmulas o aglomerados de la sustancia de farmaco.
La superficie muy grande Aerosil®, en la que se absorbe el ingrediente activo da lugar a un aumento del area superficial espedfica y contribuye al exceso de biodisponibilidad.
La presencia del aglutinante facilita la distribucion homogenea del ingrediente activo en la superficie de las partmulas de Aerosil®.
Incluso aunque se administrara la misma dosis (20 mg) a los voluntarios, la Composicion 3 mostro una biodisponibilidad mejorada en comparacion con el producto de referencia comercializado. Este hecho proporciona la
posibilidad de fabricar una composicion farmaceutica con una cantidad mas pequena de ingrediente activo que el producto de referencia, pero con el mismo efecto, dando lugar a un mejor cumplimiento por el paciente y a menos efectos secundarios.
Claims (12)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para la preparacion de una forma de dosificacion solida para administracion oral como un comprimido, capsula o bolsita que contiene antagonista de canales de calcio de dihidropiridina Lercanidipina o una sal o polimorfo farmaceuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo y una cantidad de 5% a 25% en peso, de dioxido de silicio coloidal, que comprende:- disolver la cantidad total de dicho ingrediente activo, una parte de la cantidad total de dicho dioxido de silicio coloidal para mejorar la biodisponibilidad y un aglutinante en disolvente de agua/EtOH;- anadir a la solucion formada la parte restante de dioxido de silicio coloidal y un excipiente opcional como un diluyente, un aglutinante, un disgregante, un adyuvante de flujo, un lubricante o un granulante en humedo;- disolver un agente humectante en una cantidad pequena de disolvente de agua/EtOH y amasar con la primera solucion;- secar la masa humedecida;- tamizar la masa seca y anadir a la mezcla tamizada las cantidades totales de al menos un excipiente opcional como un aglutinante, un diluyente, un disgregante, un lubricante y/o un adyuvante de flujo y mezclar hasta uniformidad, y- formular la mezcla resultante en una forma de dosificacion solida comprimiendola en una forma de comprimido deseada o rellenando capsulas o bolsitas.
- 2. Una composicion farmaceutica para administracion oral, que puede ser obtenida mediante el procedimiento de la reivindicacion 1.
- 3. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 2, en la que la relacion en peso de antagonista de canales de calcio de dihidropiridina Lercanidipina o una sal o polimorfo farmaceuticamente aceptable del mismo respecto a dioxido de silicio coloidal es de 10/1 a 1/60.
- 4. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 2, que comprende de 0,5% a 30% en peso de antagonista de canales de calcio de dihidropiridina Lercanidipina o una sal o polimorfo farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 5. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, que comprende de 3% a 25% en peso de antagonista de canales de calcio de dihidropiridina Lercanidipina o una sal o polimorfo farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 6. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, que comprende de 5% a 10% en peso de antagonista de canales de calcio de dihidropiridina Lercanidipina o una sal o polimorfo farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 7. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, que comprende de 7% a 20% en peso de dioxido de silicio coloidal.
- 8. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, que comprende adicionalmente un aglutinante como PVP.
- 9. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, que comprende adicionalmente al menos un excipiente opcional seleccionado entre el grupo que consiste en diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes y adyuvantes de flujo.
- 10. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en que dicha composicion esta en una forma de dosificacion solida como un comprimido, capsula o bolsita.
- 11. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en que dicha composicion es de liberacion sostenida.
- 12. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en que dicha composicion es de liberacion inmediata.
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