CN104069500A - 一种包含乐卡地平的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包含乐卡地平的组合物及其制备方法，组合物中含有二氧化硅，且乐卡地平或其盐与乳糖经过共研磨或共粉碎预处理再与其他辅料做成制剂，本发明克服了现有乐卡地平制剂中乐卡地平溶解度低，生物利用度差，工艺复杂不稳定等问题，提供一种能够快速溶解释放、生物利用度高、生产工艺稳定的乐卡地平固体制剂生产方案。

Description

一种包含乐卡地平的药物组合物

技术领域

本发明属于药学领域，具体涉及一种包含乐卡地平的药物组合物。 

背景技术

乐卡地平的化学名称为：1,1,N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙基1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3,5-二羧酸甲酯； 

其结构式为：

。

乐卡地平是高度亲脂性二氢吡啶钙拮抗剂，它的作用时间长，血管选择性高。它高度亲和并竞争性拮抗L-型钙通道的二氢吡啶亚单位。乐卡地平可用作抗高血压药。乐卡地平通过阻断动脉平滑肌的钙通道降低血压，从而降低外周血管阻力。乐卡地平对心脏收缩力没有负面影响，仅偶尔产生短期的轻微反射性心搏过速。乐卡地平已被批准用于治疗高血压，自1996年起在数个欧洲国家出售，商标为Zanidip。 

乐卡地平和其盐基本不溶于水，水溶解性约为5μg/ml。乐卡地平的溶解度在酸性介质中稍大；然而，即使pH=5时，其溶解度也小于20μg/ml。在pH大于5时乐卡地平溶解度基本上小于5μg/ml。因此，乐卡地平在pH范围为1-8的胃肠道中基本不溶。乐卡地平的渗透性差（在Caco-2细胞器中P_aap为0.5×10^-7cm/秒且生物利用度低），被FDA定义为低渗透性药物。此外，乐卡地平显示出广泛的进入全身前首过清除，因为它是细胞色素P450 ⅢA4同工酶的底物。当乐卡地平给予患者时，水溶性差、渗透性低和首过代谢率相当大的组合导致生物利用度低且高度可变。因此有必要解决乐卡地平的生物利用度低，溶解度差的问题，从而达到提高患者治疗效果的目的。 

Zanidip开发商Recordati S.P.A.（Milan，Italy）在EP153016和US4704797两篇专利中公开了乐卡地平的制备方法。 

US2006134212公开了具有表面活性剂的乐卡地平速释制剂，但是大量的表面活性剂通常对患者的胃具有刺激性。 

CN1901888和 CN101035518通过将乐卡地平或其类似物溶解于低熔点媒介中形成固体分散体或固体混悬液，以改善乐卡地平制剂的溶解度。但固体分散体及固体混悬液制备方法繁琐，批间差异较大，且低熔点媒介在制剂制备过程中容易出现粘冲或延长片剂及颗粒崩解时间，减慢药物溶出速度，从而更不利于提高片子溶出度及生物利用度。 

CN101784260通过加入有效量胶态二氧化硅提高乐卡地平的生物利用率或溶解度。专利中将乐卡地平与胶态二氧化硅溶解在水或乙醇溶剂中加入辅料湿法制粒做成制剂，其生物利用度及溶解性得到一定程度的提高，但效果不明显。 

因此，现有技术中仍存在乐卡地平制剂溶解度差、生物利用度低的问题，有必要提出一种新的解决方案来克服以上缺点。 

发明内容

本发明的目的是为了克服现有乐卡地平制剂中乐卡地平溶解度低，生物利用度差，工艺复杂不稳定等问题，提供一种能够快速溶解释放、生物利用度高、生产工艺稳定的乐卡地平固体制剂生产方案。 

乐卡地平为低溶解性药物，为提高其溶解度，通常将乐卡地平微粉化至细粒径以增大其比表面积从而增加其溶解性，发明人在试验过程中将乐卡地平微粉化后做成制剂仍不能够快速溶解，且在测定溶出度时发现粒径小的活性成分晶体具有聚集并且重新形成较大颗粒的趋势，溶解度进一步降低。发明人通过试验发现，将乐卡地平或其盐与乳糖按一定比例共研磨或共粉碎，比单独微粉化乐卡地平增溶效果好，溶出度有较大的提高。此外，发明人在试验过程中发现乐卡地平与乳糖共研磨或共粉碎的比例对乐卡地平溶出度也有较大的影响。再者，二氧化硅具有粒径小、比表面积大、表面吸附力强等特性，乐卡地平微粉化后静电较强，发明人将一定比例的二氧化硅用于本发明中，也能起到阻止乐卡地平聚集成大颗粒从而增加溶出度的作用。 

本发明提供一种能够快速溶解释放、生物利用度高、生产工艺稳定的乐卡地平固体制剂生产方案，具体可以通过以下措施达到： 

一种盐酸乐卡地平药物组合物，该药物组合物是由乐卡地平或其盐与药学上可接受的辅料组成，其中乐卡地平及其盐与乳糖经过共研磨或共粉碎预处理再与其他辅料做成制剂，且药物组合物中含有二氧化硅。所述的乐卡地平或其盐优选为盐酸乐卡地平、苯磺酸乐卡地平，更优选为盐酸乐卡地平。

发明人发现乐卡地平或其盐与乳糖共研磨或共粉碎时两者的比例在一定程度上影响药物组合物的最终溶出，经过研究得出，乐卡地平及其盐与乳糖的比例为1:1~1:5时，增溶效果最佳。 

进一步的，本发明人经研究发现，药物组合物中二氧化硅占重量百分比为2%-10%时，效果较好，优选的为3%-6%。 

本发明所述的药学上可接受的辅料可选填充剂乳糖、预化胶淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种；崩解剂交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或几种；粘合剂聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素的一种或几种；润滑剂硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种；助流剂二氧化硅。 

为进一步的提供完整的方案，发明人发现，按照本发明所选辅料及配比能够更好的解决乐卡地平药物组合物溶解度低，生物等效性差的问题。因此，本发明包含乐卡地平或其盐5%-15%、乳糖15%-45%、微晶纤维素20%-40%、羧甲淀粉钠1%-10%、聚维酮K30 5%-10%、硬脂酸镁0.5%-3%、二氧化硅2%-7%。 

本发明所述口服固体制剂为片剂或胶囊剂。 

本发明还提供一种制备所述乐卡地平药物组合物的制备方法，具体如下： 

1）将乐卡地平或其盐与乳糖共研磨或共粉碎后过120目筛网混合均匀；

2）将乐卡地平或其盐与乳糖混合物、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮K30、二氧化硅混合均匀，以水或乙醇为润湿剂制粒干燥整粒得干颗粒；

3）将干颗粒加入硬脂酸镁混合均匀，得混粉；

4）将混粉压制成片或直接灌装成胶囊。

按照本发明所提供的技术方案，克服了现有技术中的问题，能够以简单、方便、适合工业化生产的方法制备出溶解性好、生物利用度高的乐卡地平药物组合物。  

附图说明

图1 实施例与对比例溶出曲线研究结果对比。 

具体实施方式

下面提供的非限定性的实施例仅仅用来说明本发明的优选具体实施方式，不应用来限制本发明，本发明的范围由附加的权利要求确定。 

实施例1  盐酸乐卡地平片处方及制备

上述处方的片剂按照下列制备方法进行制备：将盐酸乐卡地平与乳糖在高速多功能粉碎机中共粉碎一次，将共粉碎后物料与微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮k30、加入湿法制粒机中，加入适量乙醇制粒制得湿颗粒，将湿颗粒烘干，干颗粒与硬脂酸镁混合均匀得混粉，混粉按100mg/片或200mg/片重量压制成片或灌装成胶囊，测试所得片剂或胶囊溶出度。

实施例2  盐酸乐卡地平片处方及制备

上述处方的片剂按照下列制备方法进行制备：将盐酸乐卡地平与乳糖在高速多功能粉碎机中共粉碎一次，将共粉碎后物料与微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮k30、加入湿法制粒机中，加入适量乙醇制粒制得湿颗粒，将湿颗粒烘干，干颗粒与硬脂酸镁混合均匀得混粉，混粉按100mg/片或200mg/片重量压制成片或灌装成胶囊，测试所得片剂或胶囊溶出度。

 为对比说明本发明优势，列出对比例1和对比例2，但对比例1和对比例2不属于本发明范围： 

*注：对比例1处方中含二氧化硅，但未将盐酸乐卡地平与乳糖进行粉碎处理；

     对比例2处方中不含二氧化硅，但将盐酸乐卡地平与乳糖进行粉碎处理。

上述处方的片剂按照下列制备方法进行制备： 

对比例1：将盐酸乐卡地平、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮k30二氧化硅过120目筛加入湿法制粒机中，加入适量乙醇制粒制得湿颗粒，将湿颗粒烘干，干颗粒与硬脂酸镁混合均匀得混粉，混粉按100mg/片重量压制成片，测试所得片剂溶出度。

对比例2：将盐酸乐卡地平与乳糖在高速多功能粉碎机中共粉碎一次，将共粉碎后物料与微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮k30加入湿法制粒机中，加入适量乙醇制粒制得湿颗粒，将湿颗粒烘干，干颗粒与硬脂酸镁混合均匀得混粉，混粉按100mg/片重量压制成片，测试所得片剂溶出度。 

溶出曲线的测定与产品生物利用度相关性较大，采用中国药典2010年版二部附录X C 第二法 以含0.3%（W/V）吐温80的0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶剂，转速为50转每分钟测定实施例1、2和对比例1、2样品中盐酸乐卡地平在不同时间溶出度，得以下结果： 

表1  平均累积溶出度（%）

    从图1 实施例与对比例溶出曲线研究结果对比，试验结果表明：按照本发明方案，实施例1和实施例2溶出速度明显比对比例快，且最终溶出较完全。

Claims (8)

1.一种包含乐卡地平的药物组合物，所述药物组合物是由乐卡地平或其盐与药学上可接受的辅料组成，其特征在于：（1）乐卡地平或其盐与乳糖经过共研磨或共粉碎预处理再与其他辅料做成制剂；（2）药物组合物中含有二氧化硅。

2.根据权利要求l所述的药物组合物，其特征是所述的乐卡地平或其盐优选为盐酸乐卡地平、苯磺酸乐卡地平，更优选为盐酸乐卡地平。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的乐卡地平或其盐与乳糖的比例为1:1~1:5。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述药物组合物中二氧化硅占重量百分比为2%-10%。

5.根据权利要求l所述的药物组合物，其特征是所述的药学上可接受的辅料还可选填充剂乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种；崩解剂交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或几种；粘合剂聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素的一种或几种；润滑剂硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种；助流剂二氧化硅。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其由以下重量百分比物质组成：乐卡地平或其盐5%-15%、乳糖15%-45%、微晶纤维素20%-40%、羧甲基淀粉钠1%-10%、聚维酮K30 5%-10%、硬脂酸镁0.5%-3%、二氧化硅2%-7%。

7.根据权利要求l所述的口服固体制剂，其特征是所述口服固体制剂为片剂或胶囊剂。

8.一种根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于乐卡地平或其盐与乳糖一起研磨或粉碎，再与其他药用辅料制成制剂，具体包括以下步骤：

1）将乐卡地平或其盐与乳糖共研磨或共粉碎后过120目筛网混合均匀；

2）将乐卡地平或其盐与乳糖混合物、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚维酮K30、二氧化硅混合均匀，以水或乙醇为润湿剂制粒干燥整粒得干颗粒；

3）将干颗粒加入硬脂酸镁混合均匀，得混合粉；

4）将混合粉再压制成片或直接灌装成胶囊。