JP5367735B2 - 錠剤の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、カンデサルタンシレキセチル（医薬品一般的名称）を含有する錠剤の製造方法に関する。

アンジオテンシンII受容体拮抗薬であるカンデサルタンシレキセチルは、高血圧症の治療においてアンジオテンシンＩ変換酵素阻害薬よりも高い有効率を示す薬剤として注目を集めている。
後述の特許文献１によると、カンデサルタンシレキセチルは、単独で固体状態では、温度、湿度等に対して安定であるが、医薬用添加剤を配合した場合、製剤の製造工程における圧力、摩擦、熱等により結晶に歪みが生じ、経時的に含量低下が加速すること、そして添加剤として低融点油脂状物質を配合すると、カンデサルタンシレキセチルの経時的な分解を顕著に抑制できることが記載されている。
また、カンデサルタンシレキセチルは水に対して難溶性薬物であるため、一定の粒子径以下に粉砕し溶解性を改善することが必須であり（例えば、平均粒子径を１５μｍ以下）、さらに二次凝集塊の均一分散や微粉末化することにより体内での吸収を担保することが必要となる。しかし、特許文献２ではカンデサルタンシレキセチルの粒子サイズを小さくすると、化学的な安定性が低下するので、微粉末のカンデサルタンシレキセチルをＣ_１〜Ｃ_４のアルコール中で室温下、１６〜１８時間攪拌、濾過・乾燥して、安定な微粉末カンデサルタンシレキセチルを得ている。また、特許文献３ではメタノールから再結晶して微粉末のカンデサルタンシレキセチルを得ているが、結晶粒径は攪拌速度に依存すると記載されている。
このように、化学的に安定な微粉末カンデサルタンシレキセチルの簡便、かつ、工業的な製造法は未だ確立されておらず、加えて、カンデサルタンシレキセチルは、上述のとおり、製剤工程での圧力、衝撃、摩擦、熱等の影響によって保存安定性が低下するため、化学的に安定な微粒子サイズのカンデサルタンシレキセチルの製造方法及び、それを用いた製剤工程での安定性の低下を抑制する製造方法の確立が要請された。

１．特許第２６８２３５３号公報
２．特表２００８−５０５９３５号公報
３．ＷＯ２００５／１２３７２０Ａ１号公報

本発明の課題は、製剤時に加えられる衝撃や圧力に対し不安定なカンデサルタンシレキセチルを、長期間安定に保持できる錠剤の製造方法を提供することにある。

本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した。その結果、カンデサルタンシレキセチルを湿式粉砕法によって、均一分散および微粉末化することにより、経時的な含量低下を改善した微粉末カンデサルタンシレキセチル原薬を得ることが可能であることを見出した。
すなわち、カンデサルタンシレキセチル原薬単独、もしくは他の添加剤と配合した後に、乳鉢、ピンミル、ハンマーミル、ボールミル等の空気を媒体とした乾式粉砕法では安定性が低下する、さらに、粉砕された微粒子は二次凝集力が強く、乾式混合において均一分散は極めて困難である。
これに対して、湿式法によるカンデサルタンシレキセチル原薬の二次凝集塊の均一分散や微細化においては、安定性の低下は極めて少ないことが確認できた。このことは、乾式粉砕では、媒体である空気等ガス体の密度が小さく、物理的な衝撃が直接的にカンデサルタンシレキセチル原薬に加えられるが、湿式処理法では、媒体（例えば水等）の密度が空気に比較し大きいため、カンデサルタンシレキセチル原薬に直接かかる衝撃力が媒体に一部吸収されることで、カンデサルタンシレキセチル結晶の歪みが低減され、安定性の低下は軽減されると推察する。
さらに二次凝集したままのカンデサルタンシレキセチル原薬が均一分散されずに造粒やコーティングされるとその表面積は小さくなりこれに伴い、溶解性も小さくなるので、均一分散は極めて重要な要因である。
上記の方法で得た原薬を用いることにより、圧力、衝撃、摩擦等による経時的な含量低下を改善し、均一分散および、高分子結合剤や界面活性剤、可塑剤による表面改質も図られ、溶解性や安定性の改善につながり、さらに流動性も改善されることから打錠における圧力、衝撃に起因する結晶の歪みも少なく、溶出性、安定性を担保することができるカンデサルタンシレキセチル含有錠が得られることを見出した。そこで本発明者らは、その知見に基づいてさらに検討を加え、本発明を完成することができた。

すなわち、本発明によれば、下記（１）及び（２）の錠剤製造方法を提供することができる。
（１）結合剤と可塑剤からなる群から選ばれた１種又は２種以上を水に溶解又は懸濁させ、これに平均粒子径が５μｍ〜５００μｍの粉末状カンデサルタンシレキセチルを加えて高圧剪断式ホモジナイザーにより粉砕処理してカンデサルタン微粉末の均一分散液とし、これを流動化させた添加剤に噴霧して流動層造粒法により造粒し、圧縮成型する錠剤の製造方法。
（２）結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、可塑剤がクエン酸トリエチルである（１）記載の錠剤の製造方法。

本発明によれば、長期間品質を保証し、かつ、体内での吸収を担保し得るカンデサルタンシレキセチルを含有する錠剤を提供することができる。

本発明において均一分散に使用される湿式粉砕装置は、高速回転式ホモジナイザー、高圧剪断式ホモジナイザー、湿式ビーズミル等が挙げられるが、高圧剪断式ホモジナイザーが望ましい。通常用いられる高速回転式ホモジナイザー、湿式ビーズミル等は均一分散や微細化に寄与するが、その操作時間は長時間運転が必要であり、時間の経過に伴い不安定化が促進されることが懸念される。
二次凝集した色素（赤色４号）１％添加した水分散では、高速回転式ホモジナイザー３０分間の運転では、二次凝集塊が認められるが、高圧剪断式ホモジナイザー（Ｍ−１１０Ｐ
型）を用い１パス の操作（約１分）で、二次凝集塊の存在は認められず、色調も深い赤色を示した。

本発明において使用される製剤上の添加物としては、賦形剤として乳糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられ、賦形剤の使用量は製剤の重量中、３０〜９０重量％程度が好ましい。

本発明において使用される結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、アルファー化デンプン、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられ、結合剤の使用量は、固形剤全重量の０．１〜１０重量％程度が好ましく、より好ましくは０．２〜６重量％程度である。

本発明において使用される可塑剤として好ましくは、アジピン酸ジオクチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン又はグリセリン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、プロピレングリコール等が挙げられ、なかでもクエン酸トリエチルが特に好ましい。可塑剤の使用量は、製剤の重量中、０．１〜１０重量％程度が好ましい。

また、本発明において使用される崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられ、崩壊剤の使用量は、製剤の重量中、０．１〜１０重量％程度が好ましい。

（１）ヒドロキシプロピルセルロース３０．０ｇおよびクエン酸トリエチル６ｇを精製水５７０．０ｇに溶解した、さらに、平均粒子径１１．９６μｍのカンデサルタンシレキセチル７２．０ｇを加えて均一に分散した液を、高圧剪断式ホモジナイザー（パウレック社製：ＭＩＣＲＯＦＬＵＩＤＩＺＥＲ Ｍ−１１０Ｐ型）を用い、圧力２０７Ｍｐａにて、均一分散、湿式粉砕した。
（２）乳糖５２１．４ｇ、トウモロコシデンプン１２０．０ｇ及びカルメロースカルシウム２４．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、流動化させ、（１）で得た湿式粉砕薬液を噴霧して造粒した。得られた整粒品１２９．０ｇにステアリン酸マグネシウム１．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用いて打錠圧力８ｋＮで直径７ｍｍに圧縮成型し下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
カンデサルタンシレキセチル １２．０
乳糖 ８６．９
トウモロコシデンプン ２０．０
カルメロースカルシウム ４．０
ヒドロキシプロピルセルロース ５．０
クエン酸トリエチル １．０
ステアリン酸マグネシウム １．０

［比較例１］
平均粒子径１１．９６μｍのカンデサルタンシレキセチル１２．０ｇ、乳糖１０３．０ｇ、トウモロコシデンプン１０．０ｇ、カルメロースカルシウム４．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．０ｇをポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ型）を用いて打錠圧力８ｋＮで直径７ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
カンデサルタンシレキセチル １２．０
乳糖 １０３．０
トウモロコシデンプン １０．０
カルメロースカルシウム ４．０
ステアリン酸マグネシウム １．０

［参考例１］
平均粒子径１１．９６μｍのカンデサルタンシレキセチル２０．０ｇおよび直径１０ｍｍのアルミナ製ボール５０ｇを２５０ｍLのガラス容器に入れ、ボールミル架台にて毎分１５０回転で１２０分間粉砕し、微粉末カンデサルタンシレキセチルを得た。

［参考例２］
ヒドロキシプロピルセルロース３０．０ｇを精製水５７０．０ｇに溶解し、さらに、平均粒子径１１．９６μｍのカンデサルタンシレキセチル７２．０ｇを加えて均一に分散した液を、高圧剪断式ホモジナイザー（パウレック社製：ＭＩＣＲＯＦＬＵＩＤＩＺＥＲ Ｍ−１１０Ｐ型）を用い、圧力７０Ｍｐａにて均一分散、湿式粉砕した後、４０℃に設定した棚式乾燥機にて１７時間乾燥し、微粉末カンデサルタンシレキセチルを得た。

［参考例３］
ヒドロキシプロピルセルロース３０．０ｇおよびクエン酸トリエチル６ｇを精製水５７０．０ｇに溶解した、さらに、平均粒子径１１．９６μｍのカンデサルタンシレキセチル７２．０ｇを加えて均一に分散した液を、高圧剪断式ホモジナイザー（パウレック社製：ＭＩＣＲＯＦＬＵＩＤＩＺＥＲ Ｍ−１１０Ｐ型）を用い、圧力２０７Ｍｐａにて、均一分散、湿式粉砕した後、４０℃に設定した棚式乾燥機にて１７時間乾燥し、微粉末カンデサルタンシレキセチルを得た。

［参考例４］
ヒドロキシプロピルセルロース３０．０ｇおよびクエン酸トリエチル６ｇを精製水５７０．０ｇに溶解した、さらに、平均粒子径１１．９６μｍのカンデサルタンシレキセチル７２．０ｇを加えて均一に分散、懸濁した液を、高圧剪断式ホモジナイザー（パウレック社製：ＭＩＣＲＯＦＬＵＩＤＩＺＥＲ Ｍ−１１０Ｐ型）を用い、圧力７０Ｍｐａにて、均一分散、湿式粉砕した後、４０℃に設定した棚式乾燥機にて１７時間乾燥し、微粉末カンデサルタンシレキセチルを得た。

[試験例１]（カンデサルタンシレキセチル粉末の粒子径測定）
参考例１〜４の粉砕に供した原末と粉砕後の粉末（参考例１〜４）について、光散乱式粒度分布計を用いて定法により粒子径を測定し、結果を表１に示した。
ｄ10[μｍ]：カンデサルタン粒子の１０重量％がそれを下回る粒度
ｄ50[μｍ]：カンデサルタン粒子の５０重量％がそれを下回る粒度
ｄ90[μｍ]：カンデサルタン粒子の９０重量％がそれを下回る粒度

表１から、湿式粉砕した参考例２〜４の粉末は、ボールミル粉砕(乾式粉砕）した参考例１の粉末と比べ、原末のＤ５０［μm］より大きい粒子が効果的に微粉化されていることが判る。

[試験例２]（粉末の苛酷試験による分解）
原末及び参考例１〜４で得た粉末の各５ｇをそれぞれ硝子瓶に入れ、開放状態で温度８０℃の条件下に保存した。保存開始時及び４０時間経過後の各粉末中のカンデサルタンシレキセチル及びその分解物を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果からカンデサルタンシレキセチルの総分解物量（面積百分率）を算出し、結果を表２に示した。

表２から、カンデサルタンシレキセチルの原末は、ボールミル粉砕（参考例１）によって保存安定性が著しく低下するが、湿式粉砕（参考例２〜４）によっては、粉砕前の原末と同等の保存安定性を有し、カンデサルタンシレキセチルの安定性に対する粉砕による影響を抑制できることが判る。

[試験例３]（溶出試験）
実施例１及び比較例１で得た錠剤及び市販錠剤について、ポリソルベート８０を０．１％含む日本薬局方溶出試験第２液を用い、パドル回転数５０ｒｐｍの条件にて、溶出試験を行い、３０分及び１２０分の各経過後にサンプリングした溶液中のカンデサルタンシレキセチルを高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果から、それぞれカンデサルタンシレキセチルの溶出率（面積百分率）を算出し、結果を表３に示した。

表３から、本発明に係る実施例１の錠剤は、比較例１の錠剤に比べ溶出性が有意に改善されており、また、市販錠剤と同等の溶出率を示すことが判る。

[試験例４]（錠剤の苛酷試験による分解）
実施例４の錠剤、比較例１の錠剤及び市販錠剤をそれぞれ硝子瓶に入れ、密栓後、温度６０℃の条件下に保存した。保存開始から７日および１４日経過後、各錠剤中の分解物を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果から、それぞれ総分解物量（面積百分率）を算出し、結果を表４に示した。

表４から、本発明に係る実施例１の錠剤は、比較例１の錠剤及び市販錠剤と比べ、カンデサルタンシレキセチルを効果的に安定に保持し得ることが判る。

本発明によれば、長期間品質を保証することができるカンデサルタンシレキセチル含有錠剤を医療現場に提供することができる。

Claims (2)

1. 結合剤と可塑剤からなる群から選ばれた１種又は２種以上を水に溶解又は懸濁させ、これに平均粒子径が５μｍ〜５００μｍの粉末状カンデサルタンシレキセチルを加えて高圧剪断式ホモジナイザーにより粉砕処理してカンデサルタン微粉末の均一分散液とし、これを流動化させた添加剤に噴霧して流動層造粒法により造粒し、圧縮成型する錠剤の製造方法。
2. 結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、可塑剤がクエン酸トリエチルである請求項１記載の錠剤の製造方法。