KR101545268B1 - 정제 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 따른 정제의 제조방법에 따르면, 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 정제의 제조에 있어 활성성분을 분쇄함으로써 압축성이 우수하여 정제의 타정성이 향상되며 경도 및 마손도가 우수한 정제를 균일한 물성으로 용이하게 제조할 수 있다.

Description

정제 및 이의 제조방법{Tablet and method of preparing the same}
본 발명은 활성성분으로 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로 본 발명은 활성성분을 분쇄하여 활성성분 입자의 직경을 감소시킴으로써 타정성을 향상시켜 경도 및 마손도가 우수한 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
피마살탄은 안지오텐신 II 수용체 길항제인 고혈압 약물로 카나브라는 상품명 하에 60mg, 120mg의 두 가지 용량으로 시판되고 있으며, 주성분은 피마살탄 포타슘염 삼수화물이다.
대한민국 특허공보 10-2004-0032639호는 피마살탄 포타슘염의 삼수화물의 형태가 가능함이 공지되어 있다.
그러나 합성된 피마살탄 포타슘염 삼수화물을 사용하여 정제를 대량으로 제조하는 경우, 동일한 제조 조건으로 제조된 정제들이 물성이 서로 상이해지며 이로 인해 정제의 품질이 저하되는 문제가 발생하였다. 또한, 정제 제조 시 높은 타정압을 가하여도 잘 압축되지 않아 정제의 경도저하 및 마손도가 저하되는 등의 문제가 발생하였다.
따라서 피마살탄 포타슘염의 삼수화물을 포함하는 정제의 제조 시 정제의 균일성을 향상시키고 경도 및 마손도가 우수한 정제 및 이의 제조방법이 요구되고 있다.
대한민국 공개특허 공보 2004-0032639
본 발명의 목적은 활성성분인 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 정제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 활성성분인 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 정제를 제공하는 것이다.
본 발명은 활성성분인 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 정제에 포함되는 전체 활성성분의 50%(v/v)가 직경이 10㎛이하가 되도록 분쇄하는 단계를 포함하는 정제의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 활성성분인 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 정제에 포함되는 활성성분의 50%(v/v)가 직경이 10㎛이하가 되도록 분쇄하여 상기 분쇄한 활성성분을 정제 제조에 사용함으로써 압축성이 우수하여 타정압의 증가에 따라 충분히 압축되어 경도 및 붕해시간을 용이하게 조절할 수 있는 있으며, 마손도가 낮은 정제를 용이하게 제조할 수 있다. 또한 대량으로 정제를 제조하는 경우에도 물성이 균일한 정제를 용이하게 제조할 수 있다.
그러나 상기 활성성분의 입자 직경이 위 기재된 것보다 큰 경우, 즉, 상기 정제에 포함되는 활성성분의 50%(v/v)가 직경이 10㎛을 초과하는 경우, 활성성분의 압축성이 낮아 높은 타정압에도 불구하고 충분한 경도를 가지는 정제의 제조가 어려우며, 정제의 경도 및 붕해시간의 조절이 용이하지 않고 마손도가 낮은 정제를 제조하기가 어렵다. 그 결과 정제를 대량을 생산하는 경우 정제의 물성이 서로 상이하여 품질 저하의 문제가 발생한다.
본 발명에 있어 도 1에서 도시된 바와 같이, 상기 전체 활성성분의 50%(v/v)가 포함되는 직경은 D50이라고 기재하며, 상기 활성성분의 90%(v/v)가 포함되는 직경은 D90이라고 기재한다(Malvern Instruments Worldwide, 2012, A Basic Guide to Praticle Characterization).
본 발명은,
활성성분인 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 정제에 포함되는 전체 활성성분의 50%(v/v)가 직경이 10㎛이하가 되도록 분쇄하는 단계;
상기 분쇄된 활성성분과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; 및
상기 혼합물로부터 정제를 제조하는 단계를 포함하는 정제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 있어 상기 분쇄하는 단계는, 정제에 포함되는 전체 활성성분의 90%(v/v)가 직경이 25㎛이하가 되도록 상기 활성성분인 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 분쇄할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 분쇄하는 단계는, 정제에 포함되는 전체 활성성분의 50%(v/v)가 직경이 6㎛이하이며 상기 정제에 포함되는 전체 활성성분의 90%(v/v)가 직경이 15㎛이하가 되도록 분쇄할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 분쇄하는 단계는 정제에 포함되는 활성성분인 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 이의 용매화물이 0.5㎛ 이상의 직경을 가지도록 분쇄할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 분쇄하는 단계는 포함되는 활성성분인 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 이의 용매화물이 2㎛ 이상, 바람직하게는 3㎛ 이상의 직경을 가지도록 분쇄할 수 있다. 활성성분이 상기 기재된 직경의 범위를 가지는 경우 정제를 제조하는 과정에서 활성성분을 다루기가 용이하며 정전기 등이 발생하는 것을 막을 수 있어 정제를 용이하게 제조할 수 있다.
피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 활성성분으로포함하는 정제 제조 시, 상기 활성성분이 전체 정제에서 약 40 중량% 이상을 차지하게 되며 이와 같은 경우 활성성분의 물성에 의해 정제의 물성이 크게 영향을 받을 수 있다. 따라서 활성성분을 분쇄하여 사용하는 경우, 제조되는 정제의 물성을 용이하게 조절할 수 있고 정제 품질의 균일성을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 활성성분의 입자 직경이 위 기재된 직경 범위를 가지는 경우, 압축성이 우수하여 타정압의 증가에 따라 압축성이 비례하여 증가하기 때문에 정제의 경도 및 붕해시간을 용이하게 조절할 수 있으며, 마손도가 낮은 정제를 용이하게 제조할 수 있다. 또한 대량으로 정제를 제조하는 경우에도 물성이 균일한 정제를 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명에서는 활성성분인 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 전체 정제의 30중량% 이상 포함할 수 있으며, 바람직하게는 전체 정제의 40중량% 내지 70중량%, 보다 바람직하게는 전체 정제의 40중량% 내지 60중량%로 포함할 수 있다. 본 발명은 위와 같이 활성성분인 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 높은 함량으로 포함하고 있음에도 불구하고 상기 활성성분을 분쇄하여 사용함으로써 정제의 균일성을 향상시키고 정제의 경도 및 붕해시간을 용이하게 조절할 수 있으며 마손도가 낮은 정제를 수득할 수 있다.
본 발명에 있어, 활성성분의 분쇄는 활성성분의 활성을 저해하지 않는 범위에서 의약 분야에서 통상적으로 사용되는 방법 또는 장치를 사용하여 분쇄할 수 있으며, 예를 들면, 제트-밀을 이용하여 분쇄할 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않은 의약 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제이면 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 담체, 부형제, 희석제 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 담체, 부형제, 및 희석제의 예는 유당, 유당 수화물, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸하이드록시멘조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 크로스카멜로오스나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 광유물 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 바람직하게는 유당수화물, 미결정셀룰로오즈, 크로스카멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 혼합물로부터 정제를 제조하는 단계는, 다양한 정제 제조방법을 통해 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기 정제는 직접 분말 압축법 또는 습식과립법 또는 건식과립법과 같은 과립을 제조하는 방법에 의해 제조될 수 있으며 바람직하게는 습식과립법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시예들에 따르면, 상기 혼합물로부터 정제를 제조하는 단계는 직접 분말 압축법, 즉 직타법으로 정제를 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 분쇄된 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물과 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하여 형성된 혼합물을 타정하여 정제를 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예들에 따르면, 상기 혼합물로부터 정제를 제조하는 단계는 과립을 제조하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 혼합물로부터 과립을 제조하고 상기 과립에 추가의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 첨가하여 과립 함유 혼합물을 제조한 후, 상기 과립 함유 혼합물을 타정하여 정제를 제조할 수 있다.
본 발명에 있어 상기 추가의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 담체, 부형제, 희석제 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 담체, 부형제, 및 희석제의 예는 유당, 유당 수화물, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸하이드록시멘조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 크로스카멜로오스나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 광유물 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 바람직하게는 유당수화물, 미결정셀룰로오즈, 크로스카멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으며 보다 바람직하게는 스테아르산마그네슘일 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 정제 제조 시 타정은 약 200kgf 내지 약 900kgf, 바람직하게는 약 300kgf 내지 약 800kgf, 보다 바람직하게는 약 400kgf 내지 약 600kgf의 타정압으로 수행될 수 있다.
본 발명에 있어 상기 과립은 습식 과립법에 의해 제조될 수 있다. 즉, 상기 혼합물에 결합액을 첨가하여 과립을 제조할 수 있다. 상기 결합액은 특별히 그 종류가 제한되지 않으나 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈가 용해된 물일 수 있다.
본 발명에 있어 상기 과립은 건식 과립법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 피마살탄의 금속염일 수 있으며, 바람직하게는 알칼리 금속염일 수 있고 더욱 바람직하게는 피마살탄 포타슘염일 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 수화물은 피마살탄의 약제학적으로 허용 가능한 염의 수화물일 수 있으며, 바람직하게는 피마살탄 포타슘염의 수화물일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 피마살탄 포타슘염의 삼수화물일 수 있다.
본 발명에 있어 상기 정제에 포함되는 활성성분은 피마살탄 포타슘염의 삼수화물일 수 있다.
본 발명에 있어 상기 정제는 나정, 코팅정, 또는 이층정일 수 있으며, 바람직하게는 이층정일 수 있다.
본 발명은 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 활성성분으로 포함하며, 정제에 포함된 전체 활성성분의 50%(v/v)가 직경이 10㎛ 이하인 정제를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 활성성분인 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물은 정제 내에 포함된 전체 활성성분의 90%(v/v)가 직경이 15㎛이하일 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 활성성분인 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물은 정제 내에 포함된 전체 활성성분의 50%(v/v)가 직경이 6㎛이하이며 90%(v/v)가 직경이 25㎛이하일 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 활성성분인 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물은 정제 내에 포함된 전체 활성성분이 0.5㎛ 이상의 직경을 가질 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 활성성분인 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물은 정제 내에 포함된 전체 활성성분이 2㎛ 이상, 바람직하게는 3㎛ 이상의 직경을 가질 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 정제에 포함되는 활성성분은 피마살탄 포타슘염의 수화물일 수 있으며, 바람직하게는 피마살탄 포타슘염의 삼수화물일 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 정제는 나정, 코팅정, 또는 이층정일 수 있으며, 바람직하게는 이층정일 수 있다.
본 발명은 피마살탄을 활성성분으로 하는 정제의 제조에 있어 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 입자를 특정 직경 이하로 분쇄하여 사용함으로써 정제의 제조 시 활성성분을 포함하는 혼합물의 압축성을 향상시킬 수 있다. 그 결과 타정압의 증가에 따라 정제의 경도가 증가하고 붕해시간을 용이하게 조절할 수 있으며, 정제의 마손도를 감소시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 입자 직경을 표시하는 D50 및 D90의 정의를 설명하기 위한 도이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 이들만으로 한정하는 것은 아니다. 또한 이하에서 언급된 시약 및 물질들은 특별한 언급이 없는 한 Simga-Aldrich Korea에서 구입한 것이다.
제조예 1)
피마살탄 포타슘염 삼수화물(보령제약㈜)을 제트-밀(JE-12 (주) 제이분체)을 이용하여 피마살탄 포타슘염 삼수화물의 50%(v/v)가 포함되는 직경이 5.3㎛(D50=5.3㎛)이고 90%(v/v)가 포함되는 직경이 13.6㎛ (D90=13.6㎛)로 될 때까지 분쇄하여 수집하였다. 입자들의 직경분포는 레이저회절측정법을 이용하여 입자의 직경을 측정하는 입도분석기(Sympatec 사, HELOS 시스템)을 사용하여 측정하였다.
제조예 2)
피마살탄 포타슘염 삼수화물(보령제약㈜)을 제트-밀(JE-12 (주) 제이분체)을 이용하여 피마살탄 포타슘염 삼수화물의 50%(v/v)가 포함되는 직경이 7.3㎛(D50=7.3㎛)이고 90%(v/v)가 포함되는 직경이 22.6㎛ (D90=22.6㎛)로 될 때까지 분쇄하여 수집하였다. 입자들의 직경분포는 레이저회절측정법을 이용하여 입자의 직경을 측정하는 입도분석기(Sympatec 사, HELOS 시스템)을 사용하여 측정하였다.
제조예 3)
피마살탄 포타슘염 삼수화물(보령제약㈜)을 제트-밀(JE-12 (주) 제이분체)을 이용하여 피마살탄 포타슘염 삼수화물의 50%(v/v)가 포함되는 직경이 12.1㎛ (D50=12.1㎛)이고 90%(v/v)가 포함되는 직경이 37.3㎛ (D90=37.3㎛)로 될 때까지 분쇄하여 수집하였다. 입자들의 직경분포는 레이저회절측정법을 이용하여 입자의 직경을 측정하는 입도분석기(Sympatec 사, HELOS 시스템)을 사용하여 측정하였다.
제조예 4)
피마살탄 포타슘염 삼수화물(보령제약㈜)을 제트-밀(JE-12 (주) 제이분체)을 이용하여 피마살탄 포타슘염 삼수화물의 50%(v/v)가 포함되는 직경이 15.2㎛ (D50=15.2㎛)이고 90%(v/v)가 포함되는 직경이 69.0㎛ (D90=69.0㎛)로 될 때까지 분쇄하여 수집하였다. 입자들의 직경분포는 레이저회절측정법을 이용하여 입자의 직경을 측정하는 입도분석기(Sympatec 사, HELOS 시스템)을 사용하여 측정하였다.
제조예 5)
피마살탄 포타슘염 삼수화물(보령제약㈜)을 제트-밀(JE-12 (주) 제이분체)을 이용하여 분쇄하였다. 이 후 표준체 170mesh(체눈크기 90㎛, KS 호칭 170호)를 사용하여 피마살탄 포타슘염 삼수화물의 50%(v/v)가 포함되는 직경이 37.8㎛ (D50=37.8㎛)이고 90%(v/v)가 포함되는 직경이 134.9㎛ (D90=134.9㎛)이 되도록 입자를 선별하여 수집하였다. 입자들의 직경분포는 레이저회절측정법을 이용하여 입자의 직경을 측정하는 입도분석기(Sympatec 사, HELOS 시스템)을 사용하여 측정하였다.
실시예 1)
제조예 1의 피마살탄 포타슘염 삼수화물 43mg, 유당일수화물 29mg, 미결정셀룰로오스 7mg, 크로스카멜로오스나트륨 15mg을 유동층 과립기(GPCG-1, Glatt, 독일)에 넣고 급기량 3 m3/분, 급기온도 55℃로 혼합하여 혼합물을 제조하였다.
상기와 별도로 히드록시프로필셀룰로오스 2 mg을 정제수 25 mg에 녹여 결합액을 제조한 후, 상기 결합액을 상기 혼합물에 26 g/min의 속도로 분사하고 제립하여 과립을 제조하였다. 상기 과립을 유동층과립기에서 급기량 3 m3/분, 급기온도 85℃에서 건조하였다.
상기 건조된 과립에 스테아르산마그네슘 1.5 mg을 첨가하여 과립 함유 혼합물을 제조하였다. 상기 과립 함유 혼합물을 300 kgf의 타정압으로 타정하여 나정을 제조하고 상기 나정을 Opadry로 코팅하여 정제를 제조하였다.
실시예 2)
상기 제조예 2의 피마살탄 포타슘염 삼수화물을 사용한 점을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 3)
타정압을 500kgf로 한 점을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 4)
상기 제조예 2의 피마살탄 포타슘염 삼수화물을 사용한 점 및 타정압을 500kgf로 한 점을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 5)
타정압을 800kgf로 한 점을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 6)
상기 제조예 2의 피마살탄 포타슘염 삼수화물을 사용한 점 및 타정압을 800kgf로 한 점을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
비교예 1)
상기 제조예 3의 피마살탄 포타슘염 삼수화물을 사용한 점을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
비교예 2)
상기 제조예 3의 피마살탄 포타슘염 삼수화물을 사용한 점 및 타정압을 500kgf로 한 점을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
비교예 3)
상기 제조예 3의 피마살탄 포타슘염 삼수화물을 사용한 점 및 타정압을 800kgf로 한 점을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
비교예 4)
상기 제조예 4의 피마살탄 포타슘염 삼수화물을 사용한 점을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
비교예 5)
상기 제조예 4의 피마살탄 포타슘염 삼수화물을 사용한 점 및 타정압을 500kgf로 한 점을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
비교예 6)
상기 제조예 4의 피마살탄 포타슘염 삼수화물을 사용한 점 및 타정압을 800kgf로 한 점을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
비교예 7)
상기 제조예 5의 피마살탄 포타슘염 삼수화물을 사용한 점을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
비교예 8)
상기 제조예 5의 피마살탄 포타슘염 삼수화물을 사용한 점 및 타정압을 500kgf로 한 점을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
비교예 9)
상기 제조예 5의 피마살탄 포타슘염 삼수화물을 사용한 점 및 타정압을 800kgf로 한 점을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실험예 1)
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 정제들에 대해 경도, 붕해시간, 마손도를 평가하였다. 상기 경도는 미국 약전(USP) 1217 장(tablet breaking force)에 따라 측정하였으며 붕해시간은 미국약전(USP) 701 장(Disinteration)에 따라 측정하였으며 마손도는 미국 약전(USP)의 1216 장(tablet friability)에 따라 마손 시험을 수행 한 후 하기 공식에 따라 마손도를 측정하였다.
마손도(%)=(초기정제 20정의 무게(mg) - 마손시험 후 정제 20정의 무게(mg))/초기정제 20정의 무게 ⅹ 100(%)
결과는 하기 표 1 및 표 2와 같다.
표 1. 실시예 1 내지 6에 따른 정제의 경도, 붕해 시간 및 마손도 평가
Figure 112015012626850-pat00001
표 2. 비교예 1 내지 9에 따른 정제의 경도, 붕해 시간 및 마손도 평가
Figure 112015012626850-pat00002
상기 표 1 및 표 2에서 볼 수 있는 바와 같이 활성성분의 D50이 10㎛이하(활성성분의 50%(v/v)가 10㎛이하)이고 D90이 25㎛이하(활성성분의 90%(v/v)가 25㎛이하)인 경우 타정압에 비례하여 정제의 경도가 증가하는 경향을 명확하게 보여주었다.
그러나 비교예들의 정제는 타정압이 증가하여도 정제의 경도가 크게 증가하지 않았다. 800kgf의 타정압에서도 비교예들의 정제는 약 7kp이하의 경도를 나타내어 300kgf의 타정압으로 타정된 실시예들의 정제와 비슷한 경도를 나타내었다.
이로부터 본원발명과 같이 피마살탄 포타슘염 삼수화물의 D50이 10㎛이하이고 D90이 25㎛이하인 경우 압축성이 우수하여 타정압에 따라 경도 및 붕해시간을 용이하게 조절할 수 있음을 알 수 있다. 또한 경도가 높은 정제를 용이하게 제조할 수 있어 정제의 마손도를 1% 이하가 되도록 용이하게 조절할 수 있으며, 붕해시간을 용이하게 조절할 수 있다. 그 결과 본 발명의 방법에 따르면, 정제의 대량 생산 시 물성이 균일한 정제를 제조할 수 있다.
그러나 비교예와 같이 피마살탄 포타슘염 삼수화물의 D50이 10㎛을 초과하고 D90이 25㎛를 초과하는 경우 활성성분의 압축성이 낮아 높은 타정압을 가하여도 경도가 충분하게 증가하지 않으며 그 결과 경도 및 붕해시간을 용이하게 조절할 수 없음을 알 수 있었다. 또한 높은 타정압을 가하여도 압축성 저하로 인해 충분한 경도가 확보되지 않고 그 결과 정제의 마손도를 1% 이하로 하기 용이하지 않음을 알 수 있었다. 그 결과, 비교예들의 방법에 따르면 정제의 대량 생산 시 물성이 상이한 정제들이 제조될 수 있다.

Claims (20)

  1. 활성성분인 피마살탄 포타슘염 삼수화물을 포함하며,
    상기 전체 피마살탄 포타슘염 삼수화물의 50%(v/v)가 직경이 10㎛이하, 90%(v/v)가 직경이 25㎛이하가 되도록 분쇄하는 단계;
    상기 분쇄된 피마살탄 포타슘염 삼수화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;
    상기 혼합물로부터 과립을 제조하는 단계; 및
    상기 과립을 포함하는 정제를 제조하는 단계를 포함하며,
    상기 피마살탄 포타슘염 삼수화물은 전체 정제의 30중량% 내지 70중량%로 포함되는 것인, 정제의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 분쇄하는 단계는,
    상기 전체 피마살탄 포타슘염 삼수화물의 50%(v/v)가 직경이 6㎛이하이며 상기 전체 피마살탄 포타슘염 삼수화물의 90%(v/v)가 직경이 15㎛이하가 되도록 분쇄하는 것인 정제의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 분쇄하는 단계는,
    상기 피마살탄 포타슘염 삼수화물의 입자 직경이 0.5㎛이상이 되도록 분쇄하는 것인 정제의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 분쇄하는 단계는,
    상기 피마살탄 포타슘염 삼수화물의 입자 직경이 2㎛이상이 되도록 분쇄하는 것인 정제의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 분쇄하는 단계는,
    상기 피마살탄 포타슘염 삼수화물의 입자 직경이 3㎛이상이 되도록 분쇄하는 것인 정제의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 정제를 제조하는 단계는
    상기 과립에 추가의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 첨가하여 과립 함유 혼합물을 제조하는 단계; 및
    상기 과립 함유 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는 것인 정제의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 과립를 제조하는 단계는
    상기 혼합물에 결합액을 첨가하는 단계를 포함하는 것인 정제의 제조방법.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 유당 또는 이의 수화물, 미결정셀룰로오즈, 크로스카멜로오스나트륨 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인 것인 정제의 제조방법.
  13. 활성성분으로 피마살탄 포타슘염 삼수화물을 함유하는 과립을 포함하며,
    상기 전체 피마살탄 포타슘염 삼수화물의 50%(v/v)가 직경이 10㎛ 이하이고, 90%(v/v)가 직경이 25㎛이하이며, 상기 피마살탄 포타슘염 삼수화물을 전체 정제의 30중량% 이상 70중량% 이하로 포함하는 것인 정제.
  14. 삭제
  15. 제13항에 있어서, 상기 전체 피마살탄 포타슘염 삼수화물의 50%(v/v)가 직경이 6㎛이하이며 상기 전체 피마살탄 포타슘염 삼수화물의 90%(v/v)가 직경이 15㎛이하인 것인 정제.
  16. 제13항에 있어서, 상기 피마살탄 포타슘염 삼수화물의 입자 직경이 0.5㎛ 이상인 것인 정제.
  17. 제13항에 있어서, 상기 피마살탄 포타슘염 삼수화물의 입자 직경이 2㎛ 이상인 것인 정제.
  18. 제13항에 있어서, 상기 피마살탄 포타슘염 삼수화물의 입자 직경이 3㎛ 이상인 것인 정제.
  19. 제13항에 있어서, 상기 정제는 이층정인 것인 정제.
  20. 삭제
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