KR20180052127A - 매질 독립적 활성 물질 전달성을 갖는 정제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 방출 매질의 조성과 독립적으로 치료적 관련 시기 동안 제어된 속도로 활성 성분이 방출되는, 폴리비닐 알콜 함유 매트릭스 중에 높은 가용성 및 높은 투과성을 갖는 BCS 클래스 I 유래 활성 성분을 포함하는, 활성 성분의 연장된 방출성을 갖는 제제에 관한 것이다.

Description

매질 독립적 활성 물질 전달성을 갖는 정제

본 발명은 활성 성분이 방출 매질의 조성과는 독립적으로 치료적 관련 시기 동안 제어된 속도로 방출되는, 폴리비닐 알콜-함유 매트릭스 중 높은 가용성 및 높은 투과성을 갖는 BCS 클래스 I 유래의 활성 성분을 포함하는, 활성 성분의 연장된 방출성을 갖는 제제에 관한 것이다.

프로프라놀롤은 항고혈압성, 항협심증성 및 항부정맥성 특성을 갖는 베타 차단제의 활성 성분 군에 속한다. 이 활성 성분은 1964년까지 최초의 β-수용체 차단제로서 요법에 도입되었고, 다양한 약물 형태로 다수의 상이한 유도체가 알려져 있지만, 특히 원치않는 효과를 피하고 작용의 일정한 차이를 획득하기 위해서, 프로프라놀롤은 계속적으로 흔히 투여되는 베타 차단제이다. 이 물질은 양호한 가용성을 나타내고 경구 투여 후 사실상 완전하게 흡수되지만, 명백한 "퍼스트-패스(first-pass)" 물질대사로 인해, 약 25 내지 30%의 제한된 생체이용률을 갖는다. 또한, 제거 반감기가 2 내지 6시간으로 상당히 짧다.

이의 친지성때문에, 프로프라놀롤은 장으로부터 사실상 완전하게 흡수된다[Asmar R, Hugues Ch, Pannier B, Daou J, Safar ME; Eur. Heart J. (1987) 8 (Suppl. M):115-120].

양호한 수용성 때문에, 프로프라놀롤의 경구 투여를 위한 통상의 투여 형태는 위장관 내 활성 성분의 전체 용량의 신속한 방출을 초래하고, 이는 항고혈압성 작용이 빠르게 시작됨을 의미한다. 동시에, 프로프라놀롤의 짧은 제거 반감기에 따라, 희망하는 작용을 12시간 넘는 동안 쉽게 보장할 수 없다. 그러므로, 통상의 제제에서, 적합한 용량은 이러한 기간을 넘어서 환자의 혈장 중에 활성 성분의 적절한 농도를 유지하기 위해 1일 적어도 2회 투여되어야만 한다. 하지만, 당일 분포되는 다수 용량에 대한 필요성은 순응도 및 치료적 이득에 유해한, 혈장 농도 중 원치않는 변동, 및 오류를 쉽게 초래한다.

유사한 상황이 또한 높은 투과성 및 짧은 제거 반감기(BCS 클래스 I 유래의 물질에서 선택되는 활성 성분)를 갖지만, 하루 동안 지속적인 작용이 바람직한 다른 쉽게 용해되는 활성 성분에 적용된다. 그러므로 하루 내내 계속적으로 유효한 농도 수준으로 혈장 수준을 유지시키기 위해, 1일 당 다수의 횟수로 용량을 투여하는 것이 필요하다.

장기간 동안 활성 성분의 연속 방출을 보장하기 위해서, 그 안에 존재하는 활성 성분의 장기간, 또는 지속적 방출성을 갖는 투여 형태를 제공하는 것이 약리학 자체에 알려져 있다.

선행 기술은 β-차단제 예컨대 프로프라놀롤을 포함한, 많은 수의 활성 성분을 위한 장기간 방출 제제를 개시한다. 일반적으로 방출을 제어하는 매트릭스에 활성 성분을 내포시키고/시키거나 적합한 코팅을 통해 지연이 수행된다.

코팅에 의한 지연의 경우에서, 활성 성분을 함유하는 코어는 활성 성분의 방출을 지연시키는 친수성 및/또는 소수성 중합체의 코팅과 제공된다. 매트릭스에 의한 지연의 경우, 활성 성분은 활성 성분의 방출을 제어하는 중합체 매트릭스에 내포된다.

이러한 유형의 연장된 방출 제제의 제조는 일반적으로 특정한 제조 단계, 적절한 경우 또한 특정한 수단, 예컨대 특별한 코팅의 제조, 및 적절한 경우 활성 성분의 지연 방출이 유도되는 특정하게 선택된 화합물 또는 중합체의 사용을 포함한다.

목적

프로프라놀롤 또는 BCS 클래스 I 유래의 다른 활성 성분 또는 물질의 불리한 운동 특성으로 인해, 1일 당 다수 용량이 일반적으로 필요한데, 이는 종종 부적절한 환자 순응도 및 결과적으로 만족스럽지 않은 치료적 결과를 초래한다. 따라서, 본 목적은 예를 들어 활성 성분의 장기간 방출성을 갖는 정제의 형태로 활성 성분, 예를 들어 프로프라놀롤을 투여하여, 1일 당 단일 용량으로 약물을 섭취하도록 빈도를 감소시키는 것이다.

따라서 수행하기 간단한 방법으로, 용액 시약의 pH와 무관하게, 활성 성분의 방출이 수 시간 동안 균일하게 일어나서, 예를 들어 프로프라놀롤의 방출 동안 소위 "용량 덤핑"의 위험성을 피할 수 있도록 장기간 방출 제제를 제공하는 것이 또한 본 발명의 목적이다. 또한 약물을 알콜 음료와 동시에 섭취할 때 용량 덤핑을 억제하는 것이 본 발명의 목적이다.

본 발명의 간략한 설명

방출 매질의 조성물과 독립적으로 치료적 관련 시기 동안 활성 성분의 방출이 일어나는, 매트릭스로서 폴리비닐 알콜(PVA) 및 약학적 활성 성분을 포함하는, 활성 성분의 장기간 방출성을 갖는 제제를 이제 놀랍게도 실험에서 발견하였다. 해당 제제는 방출 매질의 에탄올 함량 및 pH와 독립적으로 활성 성분의 방출성을 갖는다. 구체적으로 1 내지 7 범위의 pH에서, 그리고 또한 방출 매질 중 5 내지 40 부피% 범위의 알콜 함량의 경우에, 본 발명에 따른 제제는 매질의 유형과 독립적인 활성 성분 방출 거동을 갖는다.

본 발명에 따른 제제는 100 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 폴리비닐 알콜 및 상응하는 약학적 활성 성분을 포함한다. 공혼합물 중의 조합물로서 미세결정질 셀룰로스(MCC)와 상응하는 입자 크기의 폴리비닐 알콜(PVA)이 본 명세서에서 제제의 매트릭스로서 적용된다. JPE 또는 유럽 약전의 요건에 따른 28-99 등급을 포함하여, 유럽 약전, USP 또는 JPE 약전의 요건에 따른 18-88 등급, 26-88 등급, 40-88 등급, 48-88 등급, 및 이 사이의 모든 등급에서 선택되는 폴리비닐 알콜(들)이 특히 적합하다.

여기서 사용되는 미세결정질 셀룰로스는 바람직하게 150 ㎛ 미만의 평균 입자 크기, 바람직하게 100 내지 140 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. PVA 및 미세결정질 셀룰로스는 중량 기준으로, 1 : 0.5 내지 1 : 2의 비율, 바람직하게 1 : 1의 비율로 공혼합물에 존재한다. 높은 가용성 및 높은 투과성을 갖는 BCS 클래스 I 유래의 물질의 군에서 선택된, 1 이상의 약학적 활성 성분(들)과 공혼합물의 혼합, 및 추가 가공은 유리하게 1 내지 7 범위의 pH에서 활성 성분의 바람직한 지연 방출과 또한 상기 기술된 알콜 내성을 갖는, 본 발명에 따른 제제를 제공한다. 구체적으로, 이들 특성은 항고혈압성 β-차단제로서, 활성 성분 프로프라놀롤 및/또는 이의 약학적 내성 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 제제에서 분명하였다. 이는 바람직하게 활성 성분 프로프라놀롤 하이드로클로라이드에 적용된다.

본 발명에 따른 활성 성분 함유 제제는 바람직하게 최종 정제 중 PVA/MCC 함량이 정제의 총 중량을 기준으로 1 내지 99 중량% 범위, 바람직하게 5 내지 95 중량% 범위, 구체적으로 10 내지 90 중량% 범위가 되도록 하는 양으로 폴리비닐 알콜(PVA) 및 미세결정질 셀룰로스(MCC)의 공혼합물을 포함한다. 이러한 방식으로 특징되는 활성 성분 함유 제제는 낮은 압축력 및 낮은 사출력을 사용하고, 높은 정제 경도 및 낮은 취성을 갖는, 압화 제품 또는 압축 정제로서 획득될 수 있다. 구체적으로, 활성 성분으로서 프로프라놀롤 하이드로클로라이드 및 세립 PVA 및 세립 MCC로 이루어진 공혼합물을 포함하는, 정제의 생성에 적용되는 직접 압축성 조성물은 200 N 이상의 경도를 갖는 한편, 0.1 중량% 이하의 취성을 갖는 정제를 제공하도록 20 kN의 압착력으로 압착에 의해 압축될 수 있다. 매우 특히 바람직한 실시형태에서, 100 N 이상의 경도를 갖는 한편, 0.15 중량% 이하의 취성을 갖는 정제는 10 kN의 압축력의 압축 작용으로 획득될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 프로프라놀롤 하이드로클로라이드 및 세립 PVA 및 세립 MCC로 이루어진 공혼합물을 포함하는 직접 압축성 조성물로부터 생성된 정제에 관한 것으로서, 이는 12시간이 넘는 활성 성분의 연장된 방출성을 갖고, 상기 정제에 본래 존재하는 활성 성분의 22% 이하가 1시간 후에 방출되고, 3시간 후에 약 25 내지 50%가 방출되며, 6시간 후에 50 내지 80%가 방출되고 12시간 후에 80% 이상이 방출되었다. 활성 성분의 연장된 방출성을 갖는, 해당 정제는 바람직하게 높은 가용성 및 높은 투과성을 갖는 BCS 클래스 I 유래의 물질군에서 선택된 활성 성분, 및 세립 PVA 및 세립 MCC로 이루어진 공혼합물을 포함하고, 상기 조성물은 30 내지 40 중량%의 활성 성분, 15 내지 50 중량%의 폴리비닐 알콜, 15 내지 50 중량%의 미세결정질 셀룰로스, 0 내지 1 중량%의 유동성 제어제 및 0 내지 1 중량%의 윤활제를 포함하고, 성분들의 총량은 합하여 100 중량%까지 첨가하였다.

구체적인 실시형태에서, 활성 성분의 지연 방출성을 갖는 본 발명에 따른 정제는 활성 성분으로서 프로프라놀롤 하이드로클로라이드를 포함한다.

본 발명에 따라서, 본 발명은 또한 세립 PVA, 미세결정질 셀룰로스 및 활성 성분을 조립자를 제거하기 위해 사전에 체질하고 각 경우에서 바람직한 양으로, 다른 성분의 칭량된 양과 혼합시키는 것을 특징으로 하는, 수행하기 단순한 정제의 생성을 위한 방법을 포함한다. 이러한 방식으로 획득된 혼합물은 이후에 직접적으로 압착 또는 압축되어 정제를 제공하게 된다.

활성 성분의 장기간 방출성을 갖는 경구 제제의 개발에서 상기 기술된 상기 문제들이 놀랍게도 폴리비닐 알콜(PVA) 및 미세결정질 셀룰로스(MCC)로 이루어진 공혼합물과 논의되는 활성 성분과 물리적으로 혼합하고, 매우 소량의 유동성 제어제 및 윤활제를 첨가한 후, 후속하여 타정 기계에서 직접 압축 공정으로 혼합물을 압축 생성물로 전환시켜서 해결될 수 있다는 것을 실험에서 확인하였다. PVA 및 미세결정질 셀룰로스의 공혼합물은 중량 기준으로 1 : 0.5 내지 1 : 2의 비율, 바람직하게 1 : 1의 비율로 2종의 성분을 포함할 수 있다. 수행된 실험으로 이제, 특히 활성 성분으로서 바람직하게 하이드로클로라이드로서의 프로프라놀롤을 사용한 경우, 적어도 12시간 동안 프로프라놀롤의 유리한 방출이 달성될 수 있다는 것이 확인되었다. 이와 관련하여 프로프라놀롤은 폴리비닐 알콜 함유 매트릭스 중 높은 가용성 및 높은 투과성을 갖는 BCS 클래스 I 유래의 활성 성분으로서 대표적으로 사용되었다.

폴리비닐 알콜(PVA)은 비닐 아세테이트의 중합반응 및 최종 에스테르화 중합체의 부분 가수분해에 의해 제조되는 합성 중합체이다. PVA의 화학적 및 물리적 특성(예컨대 점도, 가용성, 열적 특성 등)은 이의 중합도(PVA 중합체의 사슬 길이) 및 가수분해도에 고도로 의존적이다. PVA는 다수 질환의 치료에서 매우 광범위하게 다양한 투여 형태로 적합하다. 따라서, 안구, 경피, 국소 및 구체적으로 경구 적용을 위한 제제를 포함하여, 매우 다양하게 광범위한 약학 제형에 적용될 수 있다.

여기서 수행된 실험은 구체적으로 BCS 클래스 I 유래의 물질의 활성 성분의 특히 유리한 지연 방출성이 폴리비닐 알콜이 JPE 또는 유럽 약전의 요건에 따른 28-99 등급을 포함하여, 유럽 약전, USP 또는 JPE 약전의 요건에 따른 18-88 등급, 26-88 등급, 40-88 등급, 48-88 등급, 및 이 사이의 모든 등급의 군에서 선택된 정제된 제제에서 획득될 수 있다는 것을 확인하였으며, 여기서 등급 표시의 첫번째 숫자는 폴리비닐 알콜의 분자량의 상대적 측정으로서 20℃에서 수용액 중 발생한 점도를 의미한다(DIN 19 260/61에 따른, 부분 및 또한 완전 가수분해된 중합체에 대한 4.5 내지 7 범위의 pH에서 증류수 중 DIN 53 015에 따른 20℃의 4% 용액에서 측정). 등급 표시의 두번째 숫자는 모 폴리비닐 아세테이트의 가수분해도(비누화도)에 관한 것이다. 본 발명에 따라서 사용되는 공혼합물은 이들 기준을 충족하는 모든 시판되는 폴리비닐 알콜을 사용해 제조될 수 있다. 폴리비닐 알콜(PVA) 및 미세결정질 셀룰로스의 공혼합물은 구체적으로, 100 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 PVA를 사용해 제조된다.

하기에 기술하는 실험은 부형제(EMPROVE^® exp 유럽 약전, USP, JPE)로서 사용을 위해, 머크(Merck) KGaA(독일, 다름슈타트 소재)에서 다양한 제품 번호로 입수할 수 있는, 상기를 특징으로 하는 다양한 폴리비닐 알콜 등급으로 수행되었다.

본 발명에 따라서 사용되는 공혼합물의 제2 성분은 약학 용도를 위한 미세결정질 셀룰로스(MCC)이고 마찬가지로 약전에 특징이 표시되어 있다. 중합도가 2000이 넘는 α-셀룰로스와 식물 섬유의 펄프(셀룰로스) 유래의 무기산[유럽 2001] [USP 2002] [JP 2001]의 작용과, 후속하여 수산화나트륨 용액의 보조로 정제된 용액을 침전시켜 얻는다. 획득된 생성물에 대해서 부분, 산성 가수분해를 수행한다. 가수분해는 탈중합을 야기시키고, 그 결과로서 셀룰로스 섬유의 중합도가 떨어지고, 구체적으로 비정질 영역이 제거되기 때문에 결정질 함량이 증가된다. 후속 건조, 예를 들어 분무 건조 또는 공기 스트림 중 건조에 의해 다양한 입자 크기의 MCC의 분말상, 자유 유동성 생성물이 제공된다.

MCC는 약학 산업의 광범위한 분야에서 사용된다. 이는 캡슐 및 정제용 충전제, 건조 결합제, 붕해 촉진제 또는 붕해제, 겔 형성제 및 정제 코팅 현탁물에 대한 첨가제로서 적용된다.

본 발명을 수행하기 위해서, 상표명 Vivapur^® 타입 102 하에 제이알에스 파마(JRS Pharma)(독일, 로젠버그 소재)에서 시판되는 MCC가 공혼합물에 사용된다. 이러한 미세결정질 셀룰로스는 그 자체가 100 ㎛의 평균 입자 크기 및 7% 미만의 수분 함량을 갖는다. 또한, 동일한 방식으로 적용할 수 있는 비슷한 MCC 등급은 다른 제품명으로 상업적으로 입수할 수 있다. 대체로, 150 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 약학 등급 미세결정질 셀룰로스는 본 발명에 따른 공혼합물의 제조에 적합하다. 100 내지 140 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스의 사용이 바람직하다.

여기서 사용되는 MCC의 입자 크기 분포의 상세한 목록은 하기 "사용된 원료 물질의 특징" 부문에 제공된다. 이러한 MCC는 매우 양호한 유동성을 가지며 정제화가능하다. 여기서 기술되는 공혼합물에, MCC의 첨가는 제제의 정제화능뿐만 아니라 또한 적용시 정제로부터의 활성 성분의 지연 방출을 지원한다.

미세결정질 셀룰로스와 조합하여 친수성 중합체 폴리비닐 알콜(PVA)의 사용은 위장계 유래 액체의 존재에서 정제의 팽윤 및 겔 형성 또는 위장관 중 체류 시간 동안 정제의 서행된 부식을 초래한다. 이는 PVA 매트릭스로부터 활성 성분의 지연된 방출이 일어나는 결과를 갖는다.

하기에 보다 정확하게 명시된 등급 및 혼합 비율의 PVA 및 MCC의 공혼합물을 사용해 제조되는 본 발명에 따른 제제는 다음의 사실로 구별지어 진다;

1. 그들은 제조하는 것이 매우 단순하고 따라서 저렴하며, 실질적으로 복잡하지 않으며,

2. 놀랍게도 프로프라놀롤 하이드로클로라이드가 높은 가용성 및 높은 투과성을 갖는 BCS 클래스 I 유래의 활성 성분으로서 대표적으로 사용되는 경우, 1 내지 7의 pH 범위에서 프로프라놀롤의 시험관내 방출의 pH 독립성을 나타내며,

3. 유리하게 매질 중 에탄올 농도가 40 부피% 이하, 바람직하게 5 내지 40 부피%일 수 있는 경우에, 에탄올에 의해 실제로 영향받지 않는 활성 성분의 방출성을 갖는다.

따라서, 요약하면, 활성 성분의 방출이 방출 매질의 pH 값과 실질적으로 독립적으로 일어나는 정제를 획득하는 것이, 단순한 직접 압축 공정을 통해서 가능하다. 또한, 알콜성 시험 매질 중 활성 성분의 변형된, 구체적으로 가속화된 방출은 역시 눈에 띄지 않는다. 이들 2가지 특성은 임의의 용량 덤핑 효과, 즉 위장관을 통해 통과 동안 투여 형태로부터 과도한 양의 활성 성분의 의도치 않은 급작스러운 방출을 방지하기 위한 필수적인 전제조건이다. 2가지 효과는 생성물 안전성을 뒷받침하므로 환자에 대한 안전성이 증가된다.

따라서, 본 발명에 따른 공혼합물은 BCS 클래스 I 유래의 물질을 사용한 활성 성분 함유 제제의 제조에 특히 적합하다. 이들 활성 성분은 높은 가용성 및 그와 동시에 높은 투과성을 갖는다. 이들 활성 성분의 흡수율은 주로 위배출 속도에 의해 결정되는 것으로 간주된다. 활성 성분은 이 약물의 최고 용량이 1 내지 7.5 범위의 pH를 갖는 동시에 높은 투과성을 갖는 최대 250 mL의 수성 용해 매질에 완전하게 용해되면 BCS 클래스 I로 지정된다. 약물의 투과성은 투여된 용량의 적어도 90%가 일정 시간에 신체에 의해 흡수되면 높다. 이는 적합한 데이터에 의해 입증되어야만 한다(예를 들어, 물질 수지 실험).

본 발명은 약학 제제 과학자가, 매우 단순한 공정으로, PVA/MCC 사전 혼합물과 활성 성분(API)의 사전 정해진 양의 단순 혼합에 의해 활성 성분의 연장된 방출성을 갖는 정제 제제를 위한 안전성 관련 생성물 특성을 획득할 수 있게 한다. 이러한 목적을 위해서, 각각 약학 등급이고 상기 기술된 바와 같은 평균 입자 크기를 갖는 PVA 및 미세결정질 셀룰로스를 중량 기준으로 1 : 0.5 내지 1 : 2의 비율로 서로 집약적으로 혼합시킨 PVA/MCC 사전 혼합물(공혼합물)을 적용하는 것이 가능하다. 2종 성분의 중량비가 1 : 1인 공혼합물의 사용이 바람직히다.

구체적으로, 이들 사전 혼합물 또는 공혼합물은 이 활성 성분을 연장 방출시킬 수 있는 정제 형태로 BCS 클래스 I 유래 활성 성분을 제공하는데 적합한 것으로 입증되었다. 그러나, 본 발명에 따른 이들 공혼합물은 또한 다른 BCS 클래스, 구체적으로 BCS 클래스 II 유래의 활성 성분을 이러한 유형의 PVA/MCC 매트릭스에 혼입시키고 그들을 압축시켜 정제를 제공하기 위해 사용될 수도 있다.

BCS 클래스 I 유래의 활성 성분은 다른 활성 성분 이외에도, 예를 들어, 아밀로라이드, 클로로퀸, 사이클로포스파마이드, 디아제팜, 독시사이클린, 메토프롤롤, 메트로니다졸, 페노바비탈, 프레드니솔론, 프리마퀸, 프로프라놀롤, 살리실산, 테오필린 또는 지도부딘을 포함한다.

본 발명에 따라서, 기술된 폴리비닐 알콜(PVA) 및 미세결정질 셀룰로스(MCC)의 공혼합물은 이 공혼합물이 1 내지 99 중량%의 양, 바람직하게 5 내지 95 중량%의 양으로 최종 정제에 존재하는 활성 성분의 지연된 방출성을 갖는 정제 제제를 제조하는데 사용될 수 있다. 정제의 총 중량을 기준으로 10 내지 90 중량% 범위로 공혼합물의 함량을 갖는 제제가 특히 바람직하다. 정제 제제에 기술된 공혼합물을 사용함으로써, 낮은 압축력 및 낮은 사출력을 사용하여 활성 성분 함유 압착 생성물 또는 압축 정제를 생성시키는 것이 가능하다. 이러한 방식으로, 높은 정제 경도 및 낮은 취성을 갖는 정제, 즉 200 N 이상의 경도를 갖는 한편, 0.1 중량% 이하의 취성을 갖는 정제는 20 kN의 압축력에 의한 압축을 사용해 획득된다.

여기서 취성은 예를 들어 수송, 저장 동안과 또한 추가 가공 또는 포장 동안 기계적 에너지의 작용으로 인해, 고체의 경우, 여기서는 정제의 경우에 발생되는 마모를 의미하는 것이다. 취성은 표준화된 방법으로 결정된다. 여기서 기술된 실시예에서 수행되는 결정법은 유럽 약전, 7판 "비코팅 정제의 취성"에 따라 측정을 수행하는 것에 의해, TA420 취성 시험기(독일, 에르베카 소재)를 사용하였다. 장비는 정제가 적재된 시험 챔버의 25 min^-1의 고정 회전 속도로 작동된다. 각 경우에서 측정은 정제 생성 후 1일에 수행된다.

한편 정제 경도는 2개의 평행한 플레이트 또는 조(jaw) 사이에 공혼합물을 포함하는 압축 정제를 부수는데 필요한 힘과 관련된다. 정제 경도는 제1 단계에서, 사전 결정된 압축력으로 정제 프레스에서 일정량의 혼합물의 압축에 의해 정제를 생성시켜서 측정할 수 있다. 정제 프레스의 압축 몰드의 램(ram) 은 예를 들어 대략 20 kN의 압축력으로 칭량되어, 혼입된 혼합물의 양에 대해 작용된다. 이러한 방식으로 획득된 정제의 경도를 이후에 Erweka Multicheck^® 5.1 정제 경도 시험기(독일, 에르베카 소재)를 사용해 정제를 부수는데 필요한 힘을 측정하여 결정될 수 있다. 정제 경도의 결정은 하기에 기술되어 있다.

따라서 상기 기술된 세립 PVA 및 세립 MCC의 공혼합물의 사용은 12시간이 넘는 활성 성분의 방출성을 갖는 활성 성분으로서 프로프라놀롤 하이드로클로라이드를 갖는 정제를 생성시킬 수 있으며, 여기서 활성 성분의 22% 이하가 1시간 후에 방출되었고, 3시간 후에 약 25 내지 50%, 6시간 후에 50 내지 80%, 그리고 12시간 후에 80% 이상이 방출되었다. 이러한 경우에서, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드는 유일한 모델 활성 성분으로서 제공된다. 비슷한 결과가 BCS 클래스 I 유래의 다른 활성 성분에서 달성되었는데, 활성 성분의 방출이 PVA 및 MCC를 포함하는 압축된 정제 매트릭스의 특성에 의해 주로 결정되기 때문이다. 바람직한 정제의 생성을 위해서, 혼합물은 혼합물과 상용성인 추가의 보조제, 예컨대 유동성 제어제 또는 윤활제와 제공될 수 있다. 적용할 수 있는 윤활제는 그들이 본 발명에 따른 공혼합물 및 사용되는 활성 성분과 상용성인 한, 당업자에게 이러한 목적을 위해 공지된 모든 윤활제, 예를 들어 활택제 및 윤활제로서 스테아르산마그네슘, 탈크, 또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 유동성 제어제 및 다른 첨가제의 첨가에 동일한 것이 적용된다.

본 발명에 따라서, 그에 따라 본 발명은 높은 가용성 및 높은 투과성을 갖는 BCS 클래스 I 유래의 물질군에서 선택되는 활성 성분 및 세립 PVA 및 세립 MCC의 공혼합물을 포함하는 활성 성분의 연장된 방출성을 갖는 정제에 관한 것이고, 여기서 조성물은 30 내지 40 중량%의 활성 성분, 15 내지 50 중량%의 폴리비닐 알콜, 15 내지 50 중량%의 미세결정질 셀룰로스, 및 경우에 따라 타정 보조제를 포함한다. 예를 들어, 0 내지 1 중량%의 유동성 제어제 및 0 내지 1 중량%의 윤활제가 그 안에 존재할 수 있다. 전체로서, 성분의 총량은 각 경우에 100 중량%까지 첨가된다. 이러한 유형의 정제는 예를 들어 BCS 클래스 I 유래의 활성 성분으로서 프로프라놀롤 하이드로클로라이드를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 정제의 생성을 위해서, 상기 기술된 바와 같이, 선택된 등급의 세립 PVA, 및 미세결정질 셀룰로스를 사전결정된 비율로 서로 혼합하며, 상기 2종의 성분은 조립자들을 제거하기 위해 혼합 전에 체질시켰다. 이 혼합물은 각 경우에 서로 칭량된 양으로, 마찬가지로 사전 체질된, 활성 성분과 혼합된다. 필요하다면, 타정 보조제가 이러한 방식으로 획득된 혼합물에 첨가된 후, 정제를 제공하도록 적합한 장치를 사용해 직접 압축되거나 또는 압착된다.

하기 제공되는 실시예는 본 발명에 따른 활성 성분 함유의 연장된 방출 제제의 제조를 위한 방법 및 조건을 개시한다. 여기 기술된 것 이외에 사전 혼합물 및 정제 매트릭스의 제조를 위한 방법이 또한 이용될 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다.

실시예들은 이들 PVA/MCC 조합물의 구체적인 장점을 보여준다.

본 설명은 당업자가 본 발명을 철저하게 적용할 수 있게 한다. 따라서 추가 언급이 없더라도, 당업자는 광범위한 범위로 상기 설명을 이용할 수 있을 것으로 추정된다.

불분명한 것이 있으면, 인용된 출판물 및 특허 문헌을 참고하면 된다. 따라서, 이들 문헌은 본 명세서의 개시의 일부로서 간주된다.

본 발명의 보다 나은 이해 및 예시를 위해서, 본 발명의 보호 범위에 속하는 실시예를 하기에 제공한다. 이들 실시예는 또한 가능한 변형을 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 기술된 발명 원리의 일반적인 타당성 때문에, 실시예는 이들 단독으로 본 출원의 보호 범위를 축소하는데는 적합하지 않다.

또한, 제공된 실시예와 또한 설명의 나머지에서, 조성물에 존재하는 성분량은 항상 전체로서 조성물을 기준으로 100 중량% 또는 몰%까지만 첨가되고, 더 높은 값이 표시된 백분율 범위에서 발생될 수 있더라도, 이를 넘을 수 없다는 것은 당업자에게 분명하다. 따라서, 달리 표시하지 않으면, % 데이터는 부피 수치로 재현되는, 비율을 제외하고, 중량% 또는 몰%로 간주된다.

실시예 및 설명을 비롯하여 청구항에 제공되는 온도는 ℃이다.

실시예

생성 및 분석을 위한 조건 및 약학 제제 검사는 실시예를 통해서 분명해진다. 프로프라놀롤 연장 방출 정제는 직접 압축 공정으로 생성된다. 예로서, 지연 매트릭스로서 1 : 1 비율의 분쇄 PVA 26-88 또는 PVA 40-88과 MCC Vivapur® 102(JRS)의 공혼합물의 사용을 설명한다. 12시간 동안 시험관내 방출 프로파일을 하기 매질로부터 기록하였다: HCl 0.1M; HCl 완충제 pH 1.2; 포스페이트 완충제 pH 6.8; pH 변화 방법: 2시간 HCl 0.1 M 및 이후에 포스페이트 완충제 pH 6.8, 및 각 경우에 5%, 20% 및 40%의 에탄올을 갖는 HCl 0.1 M을 포함하는 매질(각 경우에 부피%).

재료 특성의 특징규명을 위한 방법/장치

1. 벌크 밀도: DIN EN ISO 60: 1999(독일판)에 따름 - "g/mL"로 표시

2. 압축 밀도: DIN EN ISO 787-11: 1995(독일판)에 따름 - "g/mL"로 표시

3. 안식각: DIN ISO 4324: 1983(독일판)에 따름 - "도"로 표시

4. BET 방법으로 결정되는 표면적: 문헌 ["BET Surface Area by Nitrogen Absorption" by S. Brunauer et al. (Journal of American Chemical Society, 60, 9, 1983)]에 따른 평가 및 절차. 장비: ASAP 2420 마이크로메리틱스 인스트루먼트 코포레이션(Micromeritics Instrument Corporation)(미국 소재); 질소; 샘플 무게: 약 3.0000 g; 가열: 50℃(5시간); 가열 속도 3 K/분; 표시된 3회 결정치의 산술 평균

5. 레이저 회절에 의한 건조 분산의 입자 크기 결정: Scirocco 2000 분산 유닛이 구비된 Mastersizer 2000(Malvern Instruments Ltd., 영국 소재), 1, 2 및 3 bar의 역압에서 결정; 프라운호퍼(Fraunhofer) 평가; 분산제 RI: 1.000, 차광 한계: 0.1-10.0%, 트레이 유형: 일반 목적, 배경 시간: 7500 msec, 측정 시간: 7500 msec, ISO 13320-1 및 장비 제조사의 기술적 매뉴얼 및 사양의 정보에 따른 절차; 부피%로 표시.

6. 타정 시험은 다음과 같이 수행된다:

실험 부분에 표시된 조성물에 따른 혼합물을 실험실 텀블 믹서(Turbula T2A, Willy A. 스위스, 바호펜 소재)에서 밀봉된 스테인레스강 용기(용량: 약 2 L, 높이: 약 19.5 cm, 직경: 약 12 cm의 외부 치수) 중에서 5분간 혼합하였다.

적용된 스테아르산마그네슘은 250 ㎛ 체를 통과시킨 Parteck^® LUB MST(식물성 스테아르산마그네슘) EMPROVE^® exp 유럽 약전, BP, JP, NF, FCC 물품 번호 1.00663(Merck KGaA, 독일 소재)이다.

500 mg 정제를 제공하기 위한 압축(11 mm 펀치, 둥글고 편평, 모서리 있음)은 Catman^® 5.0 평가 시스템(Hottinger Baldwin Messtechnik - 독일, HBM 소재)을 구비한 Korsch EK 0-DMS 계장화 편심 타정기(Korsch, 독일 소재)에서 수행하였다.

시험된 압축력(공칭 설정: ∼5, ∼10, ∼20 및 ∼30 kN; 효과적으로 측정된 실제값은 실시예에 표시함)에 의존적으로, 적어도 100개 정제를 압축 데이터 평가 및 약학 특징의 결정을 위해 생성시켰다.

정제 경도, 직경 및 높이: Erweka Multicheck^® 5.1(독일, 에르베카 소재); 압축력 당 각 경우에 20개 정제 측정치의 평균 데이터(산술 평균). 측정은 정제 생성 후 1일에 수행하였다.

정제 마모: TA420 취성 검사기(독일, 에르베카 소재); 유럽 약전 제7판 "비코팅된 정제의 취성"에 따른 장비 변수 및 측정 수행. 측정은 정제 생성 후 1일에 수행하였다.

정제 무게: 압축력 당 20개 정제의 칭량치의 평균(산술 평균): Sartorius CPA 64 저울(Sartorius, 독일 소재)이 구비된 Multicheck^® 5.1(독일, 에르베카 소재). 측정은 정제 생성 후 1일에 수행하였다.

7. 프로파놀롤 방출 시험: 프로프라놀롤 HCl을 함유하는 압축 정제(10, 20 또는 30 kN의 압축력으로 압축)는 2.9.3 "고형 제형에 대한 용해 시험" 및 그에 설명된 조건 하의 Ph. Eur. 8.4에 기술된 "장치 2(패들 장치)"를 사용해 에르베카(ERWEKA)(독일, 호이젠스탐 소재)의 시험관내 방출 장치에서 측정하였다(Ph. Eur. = 유럽 약전). 샘플채취는 호스 펌프 시스템을 통해 자동으로 수행하였고 Lambda^® 35 광도계(Perkin Elmer, 미국 소재) 및 플로우 셀에서 후속 측정하였다.

8. 측정 장치 및 측정 변수:

- 장치 2(유럽 약전에 따른 패들 장치)가 설치된 ERWEKA DT70 방출 장치

- 온도: 37℃ +/- 0.5℃

- 패들의 회전 속도: 50 rpm

- 방출 매질: 900 mL

(pH 변화 방법 제외: 여기서는 유럽 약전, 방법 A에 따른 매질 부피)

- 총 측정 운전 시간: 12시간(15, 30, 45, 60분 후에 샘플링한 후, 12시간의 총 운전 시간 만료까지 60분 마다(본원의 표 및 그래프에서, 15, 30 및 45분 샘플에 관한 데이터는 도시하지 않았음)

- 샘플링하는 호스 펌프: Ismatec IPC, 모델 ISM 931; 장치 번호 12369-00031

- Lambda^® 35 광도계, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)

- 0.5 mm 흐름 측정 셀 중 214 nm에서 측정

- 디솔루션 랩 소프트웨어 1.1판(Dissolution Lab Software Version 1.1)( Perkin Elmer Inc., 미국 소재)을 통한 평가

사용된 방출 매질:

- 0.1 N HCl, 제품 번호 109060 (Merck KGaA, Germany)

- 유럽 약전에 따른 HCl 완충제 pH 1.2

- 유럽 약전에 따른 포스페이트 완충제 pH 6.8

- pH 변화 방법: 방법 A에 관한 2.9.3 하의 유럽 약전 8.4에 기술된 바와 같이 2시간 0.1 N HCl, 이후 pH 6.8로 재완충

- 에탄올 40 부피%(% v/v): 부피 기준 6부의 0.1 N HCl, 제품 번호 109060(Merck KGaA, 독일 소재) 및 부피 기준 4부의 무수 에탄올, 제품 번호 100983(Merck KGaA, 독일 소재)으로 이루어진 혼합물

- 에탄올 20 부피%(% v/v): 부피 기준 8부의 0.1 N HCl, 제품 번호 109060(Merck KGaA, 독일 소재) 및 부피 기준 2부의 무수 에탄올, 제품 번호 100983(Merck KGaA, 독일 소재)으로 이루어진 혼합물

- 에탄올 5 부피%(% v/v): 부피 기준 9.5부의 0.1 N HCl, 제품 번호 109060(Merck KGaA, 독일 소재) 및 부피 기준 0.5부의 무수 에탄올, 제품 번호 100983(Merck KGaA, 독일 소재)으로 이루어진 혼합물

사용된 원료 물질의 특징

1. PVA 40-88 및 PVA 26-88

1.1 분쇄용 원료 물질

1.1.1. PVA 26-88: 폴리비닐 알콜 26-88, 부형제 EMPROVE^® exp 유럽 약전, USP, JPE, 제품 번호 1.41352(Merck KGaA, 독일, 다름슈타트 소재)로서 사용하기 적합

1.1.2. PVA 40-88: 폴리비닐 알콜 40-88, 부형제 EMPROVE^® exp 유럽 약전, USP, JPE, 제품 번호 1.41353(Merck KGaA, 독일, 다름슈타트 소재)로서 사용하기 적합

이들 PVA 등급은 직접적으로 압축성 타정 매트릭스로서 이 형태로 적용될 수 없는, 수 밀리미터 크기의 조립자 형태이다.

조립자는 (회전식) 타정 기계의 높은 회전 속도에서도, 다이의 재현가능한 충전을 할 수 없어서 일정한 정제 중량을 획득할 수 없다. 또한, 오직 세립 PVA가 분리 효과의 발생이 없는 정제에서 활성 성분의 균질한 분포를 보장할 수 있다. 그러나, 이는 생성된 각 정제에서 활성 성분의 개별 용량 정확성(함량 균일성)을 보장하는데 필수적이다. 또한, 오직 세립 PVA가 재현가능한 지연에 필수적인 정제 몸체 전반에서 균질한 겔 형성을 보장할 수 있다.

이들 이유때문에, 상기 언급된 조립상 PVA 등급은 직접 압축성 지연 매트릭스로서 사용하기 전에 세분, 즉 분쇄되어야만 한다.

1.2 분쇄 PVA 등급

1.2.1. 평균 입자 크기 분획 Dv50(레이저 회절; 건식 분산)을 갖는 폴리비닐 알콜 26-88(제품 번호 1.41352) 유래의 분쇄 PVA 26-88:

Dv50 84.88 - 87.60 ㎛

1.2.2. 평균 입자 크기 분획 Dv50(레이저 회절; 건식 분산)을 갖는 폴리비닐 알콜 40-88(제품 번호 1.41353) 유래의 분쇄 PVA 40-88:

Dv50 85.84 - 87.37 ㎛

분쇄:

PVA 등급의 분쇄는 0℃ 내지 -30℃ 범위의 온도에서 냉간 분쇄로서 액체 질소 하에서, 독일, 아우그스 부르그 소재의 호소카와 알파인(Hosokawa Alpine)의 Aeroplex^® 200 AS 스피랄 제트 밀에서 수행하였다. 바람직한 입자 크기는 구체적으로 분쇄 온도의 변동을 통해서 경험적으로 발생시켰는데, 다시 말해서 분쇄 조건은 원하는 입자 크기 분획이 획득될 때까지 입자 크기의 계속적인 공정 중 제어에 의해 가변적이었다.

분쇄 PVA 등급의 최종 생성물 특성, 구체적으로 분말 특징, 예컨대 벌크 밀도, 압축 밀도, 안식각, BET 표면적, BET 공극 부피를 비롯하여 입자 크기 분포는 하기 표에 분명히 나타내었다:

2. 미세결정질 셀룰로스(MCC)

Vivapur^® 타입 102 프리미엄, 미세결정질 셀룰로스, 유럽 약전, NF, JP(JRS Pharma, 독일, 로젠버그 소재)

3. 다른 재료

3.1 프로프라놀롤 HCl BP, EP, USP 뱃치 번호 M130302(Changzhou Yabang Pharmaceutical Co., LTD., 중국 소재)

3.2 Parteck^® LUB MST(식물성 등급 스테아르산마그네슘) EMPROVE^® exp 유럽 약전, BP, JP, NF, FCC 제품 번호 1.00663(Merck KGaA, 독일 소재)

3.3 콜로이드 이산화규소, 고분산, 부형제로서 사용하기 적합; EMPROVE® exp 유럽 약전, NF, JP, E 551 제품 번호 1.13126(Merck KGaA, 독일 소재)

실험 결과

A) 실험의 목적:

연장된 방출 경구 활성 성분 제제는 종종 복잡한 구조를 갖는다. 이는 지연 중합체 매트릭스로서 친수성 PVA 등급의 사용은 가장 단순한 가능한 경로를 통해 활성 성분의 연장된 방출성(12시간 후 활성 성분의 누계 > 80% 방출)을 갖는 프로프라놀롤 정제의 생성을 할 수 있다는 것을 보여준다. 실험은 이들 정제의 시험관내 방출 거동이 방출 매질의 pH 값에 대해 어떤 의존성을 갖고, 알콜에 의해 어떻게 영향을 받는지, 가능하게는 역시 가속화되는지를 조사하였다. 의도하는 용도에 적합한 조성물은 알콜이 방출 거동에 영향이 없고 방출 거동이 pH에 독립적인 것이다.

이들 2가지 특성은 연장된 방출 제제로부터 임의의 용량 덤핑 효과를 방지하는데 주요한 전제조건이다.

이미 출원된 국제 특허 출원 PCT/EP2015/001355, (I14/067), PCT/EP2015/001356(I 14/110) 및 PCT/EP2015/001357(I 14/173)은 특정 입자 크기의 미세결정질 셀룰로스(MCC)와 특정 입자 크기의 분쇄된 폴리비닐 알콜(PVA)의 공혼합물만이 양호한 압축능을 야기시킨다는 것을 보여주었다.

B) 결과의 요약:

다음의 데이터에서, 놀랍게도 활성 성분의 연장된 방출성을 갖는 프로프라놀롤 정제가 직접 압축성 지연 매트릭스로서 본 명세서에 기술된 공혼합물을 사용하여 특히 단순하게 생성될 수 있다는 것을 확인할 수 있고, 여기서 놀랍게도,

1. 높은 경도 및 낮은 취성을 갖는 정제가 낮은 압축력에서도 획득되었고,

2. 활성 성분의 방출이 사용된 방출 매질의 pH와 독립적이며,

3. 에탄올이 활성 성분의 방출에서 임의의 변화, 구체적으로 가속을 야기하지 않는다는 것을 발견하였다.

이들은 모두 이러한 유형의 연장된 방출 제제의 개발 및 생성을 단순화시키지만, 구체적으로 또한 약물 안전성을 개선시키는 장점이다.

C) 절차:

1. 2종 공혼합물 PVA 26-88/MCC 및 PVA 40-88/MCC의 제조, 활성 성분 및 추가 첨가제와 혼합 및 5, 10, 20 및 30 kN의 압축력에서 압축, 및 획득된 압착된 생성물의 후속 약학 제제 특징규명.

2. 12시간의 기간 동안 다양한 pH 값을 갖는 매질 중 연장된 방출 정제로부터 프로프라놀롤의 시험관내 방출의 측정.

10, 20 및 30 kN의 압축력에서 획득된, 실시예 A 및 B의 정제에 대한 방출 데이터를 예로서 표 및 그래프로 표시하였다.

3. 다양한 양의 에탄올을 함유하는 0.1 N HCl 중 연장된 방출 정제로부터 프로프라놀롤의 시험관내 방출의 측정.

10, 20 및 30 kN의 압축력에서 획득된, 실시예 A 및 B의 정제에 대한 방출 데이터를 예로서 표 및 그래프로 표시하였다.

D) 상세한 실험 결과:

Re 1.: 프로프라놀롤 연장 방출 정제의 제조 및 약학 제제 특징규명:

a. 1 : 1의 혼합 비율로 미세결정질 셀룰로스(MCC)와 2종의 분쇄 PVA 등급 26-88 및 40-88의 공혼합물의 제조. 하기 실시예에서, 국제 특허 출원 PCT/EP2015/001355, PCT/EP2015/001356 및 PCT/EP2015/001357에 기술된 바와 같은 공혼합물이 적용되었다. 이들은 특정 입자 크기의 미세결정질 셀룰로스(MCC)와 분쇄 폴리비닐 알콜(PVA)의 공혼합물이고, PVA의 입자 크기는 분쇄를 통해 설정되었다.

b. 337.5 g의 이들 공혼합물을 160 g의 프로프라놀롤 HCl 및 1.25 g의 고분산 이산화규소와 5분간 Turbula® 혼합기에서 혼합하였다. 다음으로, 혼합물을 800 ㎛ 수동 체를 통해 통과시켰다.

c. 1.25 g의 Parteck® LUB MST 첨가 후, 다시 5분간 혼합을 수행하였다. 획득된 혼합물을 후속하여 Korsch EK 0-DMS 편심 프레스에서 타정하여 500 mg으로 칭량된 정제가 제공되었다. 이러한 방식으로 생성된 정제는 각각 정제 당 160 mg의 프로프라놀롤 HCl을 포함하였다.

d. 정제 특징 규명은 변수 정제 경도, 정제 무게, 정제 두께, 정제 마모 및 필요한 사출력에 대해 수행하였다.

정제 특징규명

도 1은 보다 나은 예시를 위해 2개 실시예의 압축력/정제 경도 프로파일의 그래프를 도시한다.

모든 정제는 기계적 적재 이후 적은 마모(낮은 취성)와 함께 10 kN 이상의 모든 압축력에서 흔치 않게 높은 정제 경도 및 비교적 낮은 사출력을 나타내었다.

실제로 PVA 26-88 및 PVA 40-88 매트릭스 기반의 정제 사이에서 타정 데이터의 차이가 존재하지 않았다. 구체적으로, 정제 경도는 실제로 동일한 압축력에서 2종 PVA 등급이 동일하였다.

Re 2.: 다양한 pH 값을 갖는 매질 중 실시예 A 및 B의 프로프라놀롤 연장된 방출 정제로부터 시험관내 방출:

a) 12시간의 기간 동안 포스페이트 완충제 pH 6.8에서 시험관내 방출의 측정:

10, 20 및 30 kN의 압축력에서 획득된 압착된 생성물의 검사

b) 12시간의 기간 동안 0.1 N HCl에서 시험관내 방출의 측정:

10, 20 및 30 kN의 압축력에서 획득된 압착된 생성물의 검사

c) 12시간의 기간 동안 HCl 완충제 pH 1.2에서 시험관내 방출의 측정:

10, 20 및 30 kN의 압축력에서 획득된 압착된 생성물의 검사

d) 2시간 동안 0.1 N HCl에서 시험관내 방출과 이후 10시간 동안 pH 6.8에서 재완충의 측정:

10, 20 및 30 kN의 압축력에서 획득된 압착된 생성물의 검사

도 2a는 더 나은 예시를 위해 다양한 매질 중 실시예 A(10 kN의 압축력에서 생성된 정제)로부터의 방출 데이터의 그래프를 도시한다.

도 2b는 더 나은 예시를 위해 다양한 매질에서 실시예 A(20 kN의 압축력에서 생성된 정제)로부터의 방출 데이터의 그래프를 도시한다.

도 2c는 더 나은 예시를 위해 다양한 매질에서 실시예 A(30 kN의 압축력에서 생성된 정제)로부터 방출 데이터의 그래프를 도시한다.

도 2d는 더 나은 예시를 위해 다양한 매질 중 실시예 B(10 kN의 압축력에서 생성된 정제)로부터 방출 데이터의 그래프를 도시한다.

도 2e는 더 나은 예시를 위해 다양한 매질에서 실시예 B(20 kN의 압축력에서 생성된 정제)로부터 방출 데이터의 그래프를 도시한다.

도 2f는 더 나은 예시를 위해 다양한 매질에서 실시예 B(30 kN의 압축력에서 생성된 정제)로부터 방출 데이터의 그래프를 도시한다.

표 2a 내지 2f의 데이터는 실시예 A 및 B 둘 모두에서 프로프라놀롤의 시험관내 방출이 실제로 방출 매질과 독립적이며, 구체적으로 방출 매질의 pH와 독립적임을 보여준다.

Re 3.: 다양한 양의 알콜을 함유하는 배지 중 실시예 A 및 B의 프로프라놀롤 연장된 방출 정제로부터의 시험관내 방출.

a) 12시간 동안 0.1 N HCl 중 시험관내 방출의 측정:

10, 20 및 30 kN의 압축력에서 획득된 압착된 생성물의 검사

b) 12시간 동안 40 부피%의 에탄올이 있는 0.1 N HCl 중 시험관내 방출의 측정:

10, 20 및 30 kN의 압축력에서 획득된 압착된 생성물의 검사

c) 12시간 동안 20 부피%의 에탄올이 있는 0.1 N HCl 중 시험관내 방출의 측정:

10, 20 및 30 kN의 압축력에서 획득된 압착된 생성물의 검사

d) 12시간 동안 5 부피%의 에탄올이 있는 0.1 N HCl 중 시험관내 방출의 측정:

10, 20 및 30 kN의 압축력에서 획득된 압착된 생성물의 검사

도 3a는 에탄올 함유 매질과 비교한 0.1 N HCl 중 실시예 A(10 kN의 압축력에서 생성된 정제)로부터 방출 데이터의 그래프를 도시한다.

도 3b는 에탄올 함유 매질과 비교하여 0.1 N HCl 중 실시예 A(20 kN의 압축력에서 생성된 정제)로부터 방출 데이터의 그래프를 도시한다.

도 3c는 에탄올 함유 매질과 비교하여 0.1 N HCl 중 실시예 A(30 kN의 압축력에서 생성된 정제)로부터 방출 데이터의 그래프를 도시한다.

도 3d는 에탄올 함유 매질과 비교하여 0.1 N HCl 중 실시예 B(10 kN의 압축력에서 생성된 정제)로부터 방출 데이터의 그래프를 도시한다.

도 3e는 에탄올 함유 매질과 비교하여 0.1 N HCl 중 실시예 B(20 kN의 압축력에서 생성된 정제)로부터 방출 데이터의 그래프를 도시한다.

도 3f는 에탄올 함유 매질과 비교하여 0.1 N HCl 중 실시예 B(30 kN의 압축력에서 생성된 정제)로부터 방출 데이터의 그래프를 도시한다.

표 3a 내지 3f의 데이터는 2종의 실시예 A 및 B 중 프로프라놀롤의 시험관내 방출이 또한, 역시 12시간 동안에도, 5 내지 40 부피% 범위의 알콜 첨가에 의해 유의하게 변화되지 않았다는 것을 보여준다. 구체적으로, 아마도 예상했던 바와 같이, 활성 성분의 유의하게 가속화된 방출이 일어나지 않았다.

도면 목록:

도 1: 실시예 A 및 B의 압축력/정제 경도 프로파일(표 1에 의함)

도 2a: 상이한 pH 값을 갖는 매질 중 실시예 A의 방출 데이터(압축력 10 kN)(표 2a에 의함)

도 2b: 상이한 pH 값을 갖는 매질 중 실시예 A의 방출 데이터(압축력 20 kN)(표 2b에 의함)

도 2c: 상이한 pH 값을 갖는 매질 중 실시예 A의 방출 데이터(압축력 30 kN)(표 2c에 의함)

도 2d: 상이한 pH 값을 갖는 매질 중 실시예 B의 방출 데이터(압축력 10 kN)(표 2d에 의함)

도 2e: 상이한 pH 값을 갖는 매질 중 실시예 B의 방출 데이터(압축력 20 kN)(표 2e에 의함)

도 2f: 상이한 pH 값을 갖는 매질 중 실시예 B의 방출 데이터(압축력 30 kN)(표 2f에 의함)

도 3a: 다양한 양의 에탄올을 첨가한 0.1 N HCl 중 실시예 A의 방출 데이터(압축력 10 kN)(표 3a에 의함)

도 3b: 다양한 양의 에탄올을 첨가한 0.1 N HCl 중 실시예 A의 방출 데이터(압축력 20 kN)(표 3b에 의함)

도 3c: 다양한 양의 에탄올을 첨가한 0.1 N HCl 중 실시예 A의 방출 데이터(압축력 30 kN)(표 3c에 의함)

도 3d: 다양한 양의 에탄올을 첨가한 0.1 N HCl 중 실시예 B의 방출 데이터(압축력 10 kN)(표 3d에 의함)

도 3e: 다양한 양의 에탄올을 첨가한 0.1 N HCl 중 실시예 B의 방출 데이터(압축력 20 kN)(표 3e에 의함)

도 3f: 다양한 양의 에탄올을 첨가한 0.1 N HCl 중 실시예 B의 방출 데이터(압축력 30 kN)(표 3f에 의함)

Claims (21)

1. 약학적 활성 성분 및 매트릭스로서 폴리비닐 알콜(PVA)을 포함하는, 활성 성분의 연장된 방출성을 갖는 제제로서, 활성 성분의 방출이 방출 매질의 조성과 독립적으로 치료적 관련 시기 동안 발생되는 제제.
2. 제1항에 있어서, 방출 매질의 pH 및 에탄올 함량과 독립적인 활성 성분의 방출성을 갖는 제제.
3. 제1항에 있어서, 방출 매질 중 1 내지 7 범위의 pH에서 독립적인 활성 성분 방출 거동을 갖는 제제.
4. 제1항에 있어서, 방출 매질 중 5 내지 40 부피% 범위의 알콜 함량에서 독립적인 활성 성분 방출 거동을 갖는 제제.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 활성 성분 및 < 100 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 PVA를 포함하는 제제.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 활성 성분 및 미세결정질 셀룰로스와 PVA의 조합물(공혼합물)을 포함하는 제제.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, < 150 ㎛의 평균 입자 크기를 갖고, 바람직하게는 100 내지 140 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제제.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 중량 기준으로 1 : 0.5 내지 1 : 2의 비율, 바람직하게 1 : 1의 비율의 PVA 및 미세결정질 셀룰로스의 공혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 높은 가용성 및 높은 투과성을 갖는 BCS 클래스 I 유래의 물질 군에서 선택되는 1 이상의 약학적 활성 성분(들)을 포함하는 활성 성분 함유 제제.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항고혈압성 β-차단제로서 활성 성분 프로프라놀롤 및/또는 이의 약학적 내성 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는 활성 성분 함유 제제.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분 프로프라놀롤 하이드로클로라이드를 포함하는 활성 성분 함유 제제.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, JPE 또는 유럽 약전의 요건에 따른 28-99 등급을 포함한, 유럽 약전, USP 또는 JPE 약전의 요건에 따른 18-88, 26-88, 40-88 등급, 및 그 사이의 모든 등급에서 선택되는 폴리비닐 알콜(들)을 포함하는 활성 성분 함유 제제.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 18-88, 26-88 및 40-88 등급, 구체적으로 26-88 및 40-88 등급에서 선택되는 폴리비닐 알콜(들)을 포함하는 활성 성분 함유 제제.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 총 중량을 기준으로, 최종 정제 중 PVA/MCC 함량이 1 내지 99 중량%, 바람직하게 5 내지 95 중량%의 범위, 구체적으로 10 내지 90 중량%의 범위가 되도록 하는 양으로 PVA 및 미세결정질 셀룰로스의 공혼합물을 포함하는 활성 성분 함유 제제.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 저압축력 및 저사출력을 사용해 획득된 높은 정제 경도 및 낮은 취성을 갖는 압착 생성물 또는 압축 정제로서의 활성 성분 함유 제제.
16. 20 kN의 압축력으로 압축하여, 200 N 이상의 강도를 갖는 한편, 0.1 중량% 이하의 취성을 갖는 정제를 유도하는, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드 및 세립 PVA 및 세립 MCC로 이루어진 공혼합물을 포함하는 직접 압축성 조성물.
17. 10 kN의 압축력으로 압축하여, 100 N 이상의 경도를 갖는 한편, 0.15 중량% 이하의 취성을 갖는 정제를 유도하는, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드 및 세립 PVA 및 세립 MCC로 이루어진 공혼합물을 포함하는 직접 압축성 조성물.
18. 프로프라놀롤 하이드로클로라이드 및 세립 PVA 및 세립 MCC로 이루어진 공혼합물을 포함하는, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 직접 압축성 조성물로 제조된 정제로서, 12시간이 넘는 활성 성분의 연장된 방출성을 갖고, 활성 성분의 22% 이하가 1시간 후에 방출되고, 약 25 내지 50%가 3시간 후에 방출되고, 50 내지 80%가 6시간 후에 방출되고 80% 이상이 12시간 후에 방출되는 정제.
19. 높은 가용성 및 높은 투과성을 갖는 BCS 클래스 I 유래의 물질 군에서 선택되는 활성 성분, 및 세립 PVA 및 세립 MCC로 이루어진 공혼합물을 포함하는, 활성 성분의 연장된 방출성을 갖는 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 직접 압축성 조성물로부터 제조된 정제로서, 상기 조성물은
    30 내지 40 중량%의 활성 성분,
    15 내지 50 중량%의 폴리비닐 알콜,
    15 내지 50 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
    0 내지 1 중량%의 유동성 제어제,
    0 내지 1 중량%의 윤활제
    를 포함하고, 성분들의 총량은 합하여 100 중량% 인 정제.
20. 제19항에 있어서, 활성 성분으로서 프로프라놀롤 하이드로클로라이드를 포함하는 정제.
21. 세립 PVA, 미세결정질 셀룰로스 및 활성 성분은 조립자를 제거하기 위해 각각 체질되어 바람직한 양으로, 경우에 따라 칭량된 양의 다른 성분과 혼합되고, 획득된 혼합물은 이후에 정제를 얻도록 압착 또는 압축되는 것을 특징으로 하는, 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 정제의 제조 방법.

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