CN108135856A - 具有活性成分的独立于介质的释放的片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有延长的活性成分释放的配制剂，其包含BCS I类活性成分，所述活性成分具有在含聚乙烯醇基质中的高溶解度和高渗透性，活性成分从所述配制剂在治疗有关的时间间隔内独立于释放介质组成地以受控速率释放。

Description

具有活性成分的独立于介质的释放的片剂
本发明涉及具有延长的活性成分释放的配制剂，包含BCS I类的在含聚乙烯醇基质中具有高溶解度和高渗透性的活性成分，活性成分自其在治疗有关的时间间隔内独立于释放介质组成地以受控速率释放。
现有技术
普萘洛尔属于β阻断剂活性成分类，具有抗高血压、抗绞痛和抗心律失常的特性。尽管该活性成分早已在1964年就作为第一β-受体阻断剂引入治疗，并且在此期间各种不同药物形式的多种不同的衍生物都已知，尤其是为了避免不希望的效果和为了实现作用的某些差异，普萘洛尔一直是频繁给予的β阻断剂。该物质展示良好溶解度并且在口服给药之后实质上被完全吸收，但是由于显著的"首过"代谢，其仅具有约25-30％的有限生物利用度。此外，2-6小时的消除半衰期是很短的。
由于其亲脂性，普萘洛尔实质上完全从肠被吸收。[Asmar R,Hugues Ch,PannierB,Daou J,Safar ME；Eur.Heart J.(1987)8(Suppl.M):115-120.]。
由于良好的水溶解度，口服给予普萘洛尔的常规给药形式导致全部剂量的活性成分在胃肠道中快速释放，意味着抗高血压作用快速地开始。同时由于普萘洛尔的短消除半衰期，希望的作用并不能容易地保证持续12小时或更长。在常规配制剂中，适宜的剂量必须因此而每日给予至少两次以便保持活性成分在患者血浆中的适当浓度超过所述时间段。然而，在一天以内多次给药的需求容易导致服药错误以及血浆浓度的不希望变化，其损害依从性和治疗益处。
相似情况也适用于其它易溶活性成分，其具有高渗透性和具有短消除半衰期(选自BCS I类物质的活性成分)，但是希望其在一整天持续作用。为了保持血浆水平一整天连续处于有效浓度水平，因此必需每天多次给药。
在药理学中本身已知的是提供给药形式，其具有延长或持续的所含活性成分的释放，以便确保活性成分在延长的时间段连续释放。
现有技术公开了许多活性成分、包括β-阻断剂比如普萘洛尔的延长释放配制剂。阻滞通常由适宜包衣和/或通过将活性成分包埋在控制释放的基质中而引起。
在通过包衣阻滞的情况下，提供含有活性成分的核心和延缓活性成分释放的亲水和/或疏水聚合物包衣。在通过基质阻滞的情况下，将活性成分包埋在控制活性成分释放的聚合物基质中。
制备该类型的延长释放配制剂通常包括特别的过程步骤，但是也酌情包括特别的手段、比如制备特定包衣，和酌情包括使用特别选择的化合物或聚合物，借助其诱导活性成分延缓释放。
发明目的
由于普萘洛尔或其它活性成分或BCS I类物质的不利动力学特性，通常必需每天给药，其频繁地导致不佳的患者依从性和因而令人不满意的治疗结果。从而本发明目的是，将给药频率降低至每天单次给药，例如以具有活性成分延长释放的片剂形式来给予活性成分比如普萘洛尔。
因此本发明目的还是，在实施简单的过程中提供延长释放配制剂，活性成分的释放自其在数小时内均匀地发生，不受溶液试剂的pH限制，从而例如在普萘洛尔释放期间，能够避免所谓的"剂量倾卸"风险。本发明目的还是，在药物与含醇饮料同时服用的情况下抑制剂量倾卸。
发明简述
实验现已令人惊讶地发现具有延长的活性成分释放的配制剂，包含药物活性成分和作为基质的聚乙烯醇(PVAs)，其中活性成分的释放在治疗有关的时间间隔内独立于释放介质组成地发生。相应的配制剂具有活性成分的释放，其独立于释放介质的pH和乙醇含量。尤其是在1至7的pH范围，但也在释放介质中的醇含量范围是5至40％体积的情况下，根据本发明的配制剂具有独立于介质类型的活性成分释放行为。
根据本发明的配制剂包含相应的药物活性成分和平均颗粒尺寸小于100μm的聚乙烯醇。在共混物中的相应颗粒尺寸的聚乙烯醇(PVAs)与微晶纤维素(MCCs)的组合在此用作配制剂中的基质。特别适宜的聚乙烯醇选自按照Ph.Eur.、USP或JPE药典的要求的等级18-88、26-88、40-88、48-88和其间的全部等级，包括按照JPE或Ph.Eur.的要求的等级28-99。
在此所用的微晶纤维素优选具有小于150μm的平均颗粒尺寸，优选100至140μm的平均颗粒尺寸。PVA和微晶纤维素以按重量计1：0.5至1：2的比率、优选1：1的比率在共混物中存在。将共混物与一种或多种药物活性成分混合，所述活性成分选自具有高溶解度和高渗透性的BCS I类物质，并进一步有利地处理以提供根据本发明的配制剂，其在1至7的pH范围具有希望的活性成分的延缓释放，但还如上文所述是耐酒精的。尤其是，这些特性在配制剂中已是明显的，所述配制剂包含活性成分普萘洛尔和/或其药学上耐受的盐、水合物或溶剂化物作为抗高血压β-阻断剂。这优选适用于活性成分普萘洛尔盐酸盐。
根据本发明的含活性成分的配制剂优选包含聚乙烯醇(PVA)和微晶纤维素(MCC)的共混物，其量使得最终片剂中的PVA/MCC含量是1至99％重量，优选5至95％重量，尤其是10至90％重量，按片剂总重量计。具有该特征的含活性成分的配制剂能够用低压缩力和低喷射力获得，其是具有高片剂硬度和低脆碎性的挤压制品或压制片剂。尤其是，用于制备片剂(包含普萘洛尔盐酸盐作为活性成分和由细粒PVA和细粒MCC组成的共混物)的可直接压缩的组合物能够通过用20kN压缩力压缩挤压以提供硬度大于/等于200N且脆碎度小于/等于0.1％重量的片剂。在非常特别优选的实施方式中，硬度大于/等于100N且脆碎度小于/等于0.15％重量的片剂能够通过用10kN压缩力压缩来获得。
相应地，本发明也涉及从可直接压缩的组合物(包含普萘洛尔盐酸盐和由细粒PVA和细粒MCC组成的共混物)制备的片剂，其具有大于12小时的活性成分延长释放，其中在1小时之后已释放不大于22％的片剂中最初存在的活性成分，在3小时之后已释放约25-50％，在6小时之后已释放50-80％和在12小时之后已释放不小于80％。具有活性成分延长释放的相应片剂优选包含选自BCS I类物质的具有高溶解度和高渗透性的活性成分，以及由细粒PVA和细粒MCC组成的共混物，其中组合物包含30-40％重量的活性成分，15-50％重量的聚乙烯醇，15-50％重量的微晶纤维素，0-1％重量的流动助剂(Flieβmittel)和0-1％重量的润滑剂并且其中各成分总量加和至100％重量。
在特别的实施方式中，根据本发明的具有活性成分的延缓释放的片剂包含普萘洛尔盐酸盐作为活性成分。
按照本发明，本发明也涵盖制备片剂的简单实施过程，其特征在于预先将细磨PVA、微晶纤维素和活性成分过筛以便除去粗颗粒，并且在各情况下以希望的量并且与称出量的其它组分混合。随后直接挤压或压实如此获得的混合物以提供片剂。
发明详述
实验已显示的是，在开发具有延长的活性成分释放的口服配制剂中的上述问题能够令人惊讶地解决如下：将有关活性成分与由聚乙烯醇(PVA)和微晶纤维素(MCC)的组成共混物进行物理混合，加入很小量的溶剂和润滑剂，和随后于压片设备中在直接压缩过程中将混合物转化压制的产品。PVAs和微晶纤维素的共混物能够包含按重量计1：0.5至1：2比率、优选1：1比率的两种组分。现已进行的实验显示，尤其是在将普萘洛尔、优选其盐酸盐用作活性成分的情况下，普萘洛尔的有利释放能够在至少12小时内实现。在此方面，已将普萘洛尔用作代表性的BCS I类活性成分，其在含聚乙烯醇基质中具有高溶解度和高渗透性。
聚乙烯醇(PVA)是制备如下的合成聚合物：将乙酸乙烯酯聚合，并部分水解所得的酯化聚合物。PVA的化学和物理特性(比如粘度、溶解度、热特性等)高度取决于其聚合度(PVA聚合物的链长)和水解度。PVA适于种类非常广泛的治疗多种疾病的给药形式。因此其能够在种类非常广泛的药物剂型中使用，包括眼配制剂、透皮配制剂、局部配制剂和尤其是口服施用的配制剂。
尤其是，在此进行的实验已显示，BCS I类物质活性成分的特别有利的延缓释放能够由压片配制剂实现，所述配制剂中的聚乙烯醇选自按照Ph.Eur.、USP或JPE药典要求的等级18-88、26-88、40-88、48-88和其间的全部等级，包括按照JPE或Ph.Eur要求的等级28-99，其中等级命名的第一个数字是指在20℃于水溶液中的粘度，其是聚乙烯醇分子量的相对度量(测量如下：在4％溶液中于20℃，按照DIN 53 015，在蒸馏水中，在pH 4.5-7，针对部分以及完全水解的聚合物，按照DIN 19 260/61)。等级命名的第二个数字涉及母体聚乙酸乙烯酯的水解度(皂化度)。按照本发明所用的共混物能够用符合这些标准的全部可商购聚乙烯醇制备。聚乙烯醇(PVAs)和微晶纤维素的共混物用尤其是平均颗粒尺寸小于100μm的PVAs制备。
如下文描述的实验用上文表征的各种聚乙烯醇等级进行，其可以以各种制品编号从Merck KGaA，Darmstadt德国获得，用作赋形剂(exp Ph.Eur.，USP，JPE)。
按照本发明所用的共混物的第二组分是用于药物应用的微晶纤维素(MCC)并且在药典中类似地表征。其获得如下：用无机酸处理植物纤维浆(纤维素)[Ph.Eur.2001][USP2002][JP 2001]，其中聚合度大于2000的α-纤维素随后借助氢氧化钠溶液从纯化溶液沉淀出来。对获得的产品进行部分、酸性水解。水解导致解聚，纤维素纤维的聚合度因此降低并且结晶含量增加，原因是特别除去无定形区。随后干燥例如喷雾干燥或空气流干燥，提供粉状、自由流动的各种颗粒尺寸的MCC产品。
MCC用于制药工业的各种领域。其用作胶囊和片剂的填料，干燥粘合剂，崩解促进剂或崩解剂，凝胶形成剂和作为片剂-包衣悬浮液的添加剂。
为了实施本发明，将可商购自JRS Pharma(Rosenberg,德国)商品名类型102的MCC用于共混物中。该微晶纤维素本身平均颗粒尺寸是100μm且含水量小于7％。此外，可商购的其它产品名称的可比拟MCC等级能够以相同方式使用。通常，平均颗粒尺寸小于150μm的药物级微晶纤维素适于制备根据本发明的共混物。优选使用平均颗粒尺寸范围是100至140μm的微晶纤维素。
本文所用的MCC的颗粒尺寸分布的详细列表描述于"所用原料的表征"部分。该MCC具有很良好的流动性并且是可制粒的。在本文描述的共混物中，添加MCC同时支持配制剂的可制粒性以及在施用中活性成分从片剂的延缓释放。
将亲水聚合物聚乙烯醇(PVA)与微晶纤维素组合使用引起片剂膨胀和在胃肠道系统液体存在下形成凝胶，或者还引起在胃肠道中的停留过程中减缓的片剂侵蚀。其结果是发生活性成分从PVA基质的延缓释放。
用下文更确切指定的等级和混合比例的PVA和MCC的共混物制备的根据本发明的配制剂的辨识之处在于它们
1.的制备很简单和从而成本低，和实质上并不复杂(komplikationsfrei)，
2.令人惊讶地在1至7的pH范围展示普萘洛尔体外释放的pH独立性，其中普萘洛尔盐酸盐已用作代表性的具有高溶解度和高渗透性的BCS I类活性成分，
和
3.有利地具有实质上不受乙醇影响的活性成分释放，其中介质中的乙醇浓度能够多至40％体积，优选5至40％体积。
总体来说，通过简单的直接压缩过程可能获得片剂，其活性成分的释放实质上独立于释放介质中的pH值地发生。另外，在含醇的测试介质中经修饰尤其是加速的活性成分释放也并不明显。这两种特性是预防任何剂量倾卸效果的必需前提，剂量倾卸效果是指在通过胃肠道期间过量活性成分从给药形式中不希望和突然的释放。这两种效果支持产品安全性和从而增加患者安全性。
相应地，根据本发明的共混物特别适于制备含BCS I类物质活性成分的配制剂。这些活性成分具有高溶解度和同时具有高渗透性。假定的是，这些活性成分的吸收速率主要取决于胃排空速率。活性成分属于BCS I类的条件是：最高剂量的该药物完全溶解在最大250ml的pH范围1至7.5的含水溶解介质中，同时其具有高渗透性。药物渗透性高的条件是：至少90％的给予剂量在一定时间内被身体吸收。这必须通过适当数据来展示(例如来自物料平衡研究)。
本发明使得药物制剂科学家可以在很简单的过程中实现片剂配制剂有关安全的产品特性，所述片剂配制剂具有延长的活性成分释放：将预先确定量的活性成分(API)与PVA/MCC预混物简单混合。出于该意图，可能使用PVA/MCC预混物(共混物)，其中将药物级和上述平均颗粒尺寸的各PVA和微晶纤维素以按重量计1：0.5至1：2的比率密切地彼此混合。优选使用两种组分1：1重量比的共混物。
尤其是，这些预混物或共混物经证明适于以片剂形式提供BCS I类活性成分，其使得该延长的活性成分释放成为可能。然而，这些根据本发明的共混物还能够用来将其它BCS类别、尤其是BCS II类的活性成分掺入该类型的PVA/MCC基质中并且将它们压缩以提供片剂。
BCS I类活性成分包括例如阿米洛利，氯喹，环磷酰胺，地西泮，多西环素，美托洛尔，甲硝唑，苯巴比妥，泼尼松龙，伯氨喹，普萘洛尔，水杨酸，茶碱或齐多夫定等其它活性成分。
按照本发明，已描述的聚乙烯醇(PVA)和微晶纤维素(MCC)的共混物能够用来制备具有延长的活性成分释放的片剂配制剂，其中共混物存在于最终片剂中的量是1至99％重量，优选5至95％重量。特别优选的是配制剂，其具有按片剂总重量计10至90％重量的共混物含量。通过在片剂配制剂中使用描述的共混物，可能用低压缩力和低注射力产生含活性成分的挤压制品或压制片剂。以这种方式，获得具有高片剂硬度和低脆碎的片剂，也即用20kN的压缩力压缩获得片剂，其具有大于/等于200N的硬度、且具有小于/等于0.1％重量的脆碎度。另一方面，如果使用10kN的压缩力，则获得具有大于/等于100N的硬度和小于/等于0.15％重量的脆碎度的片剂。
脆碎度在文中意指，在固体的情况下、此处在片剂的情况下，由于机械能量作用，例如在运输、贮藏期间、但也在进一步处理或包装期间的机械能量作用而发生的磨损。脆碎度通过标准化方法确定。本文描述的实例中进行的测定使用TA420脆碎度测试仪(Erweka，德国)，借助其按照Ph.Eur.7th Edition"Friability of Uncoated Tablets"进行测量。该设备中加载片剂的测试腔室以25分钟-1的固定转速工作。测量在各情况下于制备片剂之后1天进行。
片剂硬度另一方面涉及在两个平行板或颚之间粉碎包含共混物的压制片剂所必需的力。片剂硬度能够测量如下：在第一步中，通过在压片机中用预定压缩力压缩一定量的混合物产生片剂。压片机压缩模具中的锤体以压缩力例如大约20kN的压缩力作用于称出的、引入量的混合物。以这种方式获得的片剂的硬度能够然后通过测量粉碎片剂所必需的力来确定，例如使用Erweka5.1片剂硬度测试仪(Erweka，德国)。片剂硬度的确定描述于下文。
上述细粒PVA和细粒MCC的共混物从而使得可以制备用普萘洛尔盐酸盐作为活性成分的片剂，其具有大于12小时的活性成分的释放，其中不大于22％的活性成分在1小时之后已释放，约25-50％在3小时之后已释放，50-80％在6小时之后已释放和不小于80％在12小时之后已释放。在该情况下，普萘洛尔盐酸盐仅充当模型活性成分。可比拟的结果能够用BCS I类的其它活性成分实现，原因是活性成分的释放主要取决于包含PVA和MCC的压制片剂基质的特性。为了制备所希望的片剂，能够向混合物提供与该混合物相容的其它助剂，比如溶剂或润滑剂。能够使用的润滑剂是本领域技术人员已知用于该意图的全部润滑剂，条件是它们与根据本发明的共混物和所用的活性成分相容，例如硬脂酸镁、滑石或聚乙二醇用作助流剂和润滑剂。这同样适用于加入溶剂和其它添加剂。
按照本发明，本发明相应地涉及具有活性成分延长释放的片剂，其包含具有高溶解度和高渗透性的选自BCS I类物质的活性成分，以及细粒PVA和细粒MCC的共混物，并且其中组合物包含30至40％重量的活性成分，15至50％重量的聚乙烯醇，15-50％重量的微晶纤维素，和任选的压片助剂。例如，其中可以存在0至1％重量的溶剂和0至1％重量的润滑剂。总共，各成分的总量在各情况下加和至100％重量。
该类型的片剂可以包含例如普萘洛尔盐酸盐作为BCS I类活性成分。
为了制备根据本发明的片剂，将如上文描述的选择等级的细磨PVA和微晶纤维素以预先确定的比率彼此混合，其中两种组分已在混合之前过筛以便除去粗粒。将该混合物与类似预先过筛的活性成分以在各情况下称出的量彼此混合。如果必需，将压片助剂加入以这种方式获得的混合物，随后将其用适宜装置直接压缩或压实以提供片剂。
下文提供的实施例公开用于制备根据本发明的含延长的活性成分释放配制剂的方法和条件。本领域技术人员清楚的是，与此处描述的那些不同的用于制备预混物和片剂基质的方法也是可获得的。
实施例显示这些PVA/MCC组合的特别优势。
本说明书使得本领域技术人员可以全面地实施本发明。因此，即使不进一步评价，假定本领域技术人员能够以最宽的范围使用上述内容。
如果有不清楚之处，则默认应参考引用的出版物和专利文献。相应地，这些文献视为本说明书公开的一部分。
为了更佳的理解和示例本发明，下文提供本发明保护范围内的实施例。这些实施例也能说明可能的变型。然而，由于上述本发明原则的一般有效性，实施例并不适于将本发明的保护范围缩窄它们本身。
另外，对本领域技术人员不言而喻的是，在所提供的实施例中以及在说明书的其余部分中，就整个组合物而言，组合物中的组分量总是仅加和至100％重量或摩尔％，并且不能超过该值，即使更高的值能产生自所指出的各个范围。除非另有指定，％数据从而视为％重量或摩尔％，除以体积数值再现的比率以外。
实施例和说明书以及权利要求中提供的温度按℃计。
实施例
根据实施例明显的是，制备和分析和药物配制剂测试的条件。普萘洛尔延长释放片剂以直接压缩过程制备。举例来说，描述了磨碎的PVA 26-88或PVA 40-88与MCC102(JRS)的比率1:1的共混物用作阻滞基质。在12小时内的在体外释放特征从下述介质中记录：HCl 0.1M；HCl缓冲剂pH 1.2；磷酸缓冲剂pH 6.8；pH变化方法：2小时HCl0.1M和随后是磷酸缓冲剂pH 6.8，以及包含HCl 0.1M和在各情况下5％、20％和40％的乙醇(在各情况下％体积)的介质。
表征物质特性的设备/方法
1.堆密度：按照DIN EN ISO 60：1999(德国版)
-quoted in"g/ml"
2.振实密度：按照DIN EN ISO 787-11：1995(德国版)
-quoted in"g/ml"
3.休止角：按照DIN ISO 4324：1983(德国版)
-按"度"计
4.表面积通过BET方法确定：评价和程序按照S.Brunauer等人的文献"BETSurface Area by Nitrogen Absorption"(Journal of American Chemical Society，60，9，1983)。设备：ASAP 2420 Micromeritics Instrument Corporation(USA)；样品重量：约3.0000g；加热：50℃(5小时)；加热速率3K/min；记录3次测定的算术平均值。
5.颗粒尺寸通过干分散激光衍射确定：2000with2000分散单元(Malvern Instruments Ltd.，UK)，在1、2和3巴的反压力下测定；Fraunhofer评价；分散RI：1.000，模糊限制：0.1-10.0％，托盘类型：一般目的，背景时间：7500msec，测量时间：7500msec，程序按照ISO 13320-1和设备生产商的技术手册和说明书中的信息；按％体积计。
6.压片测试进行如下：
按照实验部分所指组成的混合物在密封不锈钢容器(容量：约2l，高度：约19.5cm，直径：外侧约12cm)中于实验室滚筒搅拌器(T2A,Willy A.Bachofen，瑞士)中混合5分钟。
所用硬脂酸镁是LUB MST(植物硬脂酸镁)expPh.Eur.，BP，JP，NF，FCC Article No.1.00663(Merck KGaA，德国)，其已过250μm筛。
在Korsch EK 0-DMS制造的偏心压片机(Korsch，德国)进行压缩以提供500mg片剂(11mm冲头，圆，平，具斜缘边)，其具有5.0评价系统(Hottinger BaldwinMesstechnik-HBM，德国)。
取决于压缩力测试(标称设置：～5、～10、～20和～30kN；实施例中指出有效测量的真实值)，制备至少100个片剂以评价压缩数据和确定药物特征。
片剂硬度、直径和高度：Erweka5.1(Erweka，德国)；在各情况下每1种压缩力测量20个片剂的平均数据(算术平均值)。测量在片剂制备1天之后进行。
片剂磨损：TA420脆碎度测试仪(Erweka，德国)；测量的设备和效能按照Ph.Eur.7th版"Friability of Uncoated Tablets"。测量在片剂制备1天之后进行。
片剂重量：每1种压缩力称量20个片剂的平均值(算术平均值)：5.1(Erweka，德国)+Sartorius CPA 64天平(Sartorius，德国)。测量在片剂制备1天之后进行。
7.普萘洛尔释放测试：含有普萘洛尔HCl(用10、20或30kN压缩力压缩)的压制片剂在ERWEKA(Heusenstamm，德国)的体外释放设备中用在Ph.Eur.8.4以2.9.3."Dissolutiontest for solid dosage forms"描述的"Apparatus 2(Paddle Apparatus)"及其中描述的条件下测量(Ph.Eur.＝欧洲药典)。采样经由胶管泵系统进行，随后在35光度计(Perkin Elmer，USA)和流动池中测量。
8.测量设备和测量参数：
-ERWEKA DT70释放设备，配有设备2(叶片按照Ph.Eur.)
-温度：37℃+/-0.5℃
-叶片转速：50rpm
-释放介质：900ml
(除了pH变化方法：介质体积在此按照Ph.Eur.方法A)
-总测量进行时间：12小时(在15、30、45、60分钟之后、随后每60分钟采样直至12小时的总进行时间结束(在本文的表和图中未显示15、30和45分钟的样品数据)
-胶管泵采样：Ismatec IPC，模型ISM 931；App.No.12369-00031
-35光度计，Perkin Elmer
-于214nm在0.5mm流动测量池中测量
-评价使用Dissolution Lab Software版1.1，Perkin Elmer Inc.(USA)
所用的释放介质：
-0.1N HCl，Art.No.109060(Merck KGaA，德国)
-HCl缓冲剂pH 1.2按照Ph.Eur.
-磷酸缓冲剂pH 6.8按照Ph.Eur.
-pH变化方法：2小时0.1N HCl，然后再缓冲至pH 6.8，如描述于PH.Eur.8.4在2.9.3.中的方法A
-40％体积(％v/v)乙醇：由6体积份0.1N HCl，Art.No.109060(Merck KGaA，德国)和4体积份绝对乙醇，Art.No.100983(Merck KGaA，德国)组成的混合物
-20％体积(％v/v)乙醇：由8体积份0.1N HCl，Art.No.109060(Merck KGaA，德国)和2体积份绝对乙醇，Art.No.100983(Merck KGaA，德国)组成的混合物
-5％体积(％v/v)乙醇：由9.5体积份0.1N HCl，Art.No.109060(Merck KGaA，德国)和0.5体积份绝对乙醇，Art.No.100983(Merck KGaA，德国)组成的混合物
所用原料的表征
1.PVA 40-88和PVA 26-88
1.1用于研磨的原料
1.1.1.PVA 26-88：适于用作赋形剂的聚乙烯醇26-88，expPh.Eur.，USP，JPE，Article No.1.41352，Merck KGaA，Darmstadt，德国
1.1.2.PVA 40-88：适于用作赋形剂的聚乙烯醇40-88，expPh.Eur.，USP，JPE，Article No.1.41353，Merck KGaA，Darmstadt，德国
这些PVA等级呈尺寸数毫米的粗颗形式，其不能以该形式用作直接可压缩的压片基质。
粗颗粒不允许可重现的填充模具和从而无法使得恒定的片剂重量可以实现，即使在(旋转式)压片机械的高转速也是如此。此外，仅细粒PVA能够确保活性成分在片剂中的均质分布而不存在分离效果。然而，该对于在所制备的各片剂中确保活性成分的单独剂量精确度正是关键(含量均匀性)。此外，仅细粒PVA能够确保在整个片剂体中的均质凝胶形成，这是可重现所必需的。
出于这些原因，在用作可直接压缩的阻滞基质之前，上述粗粒PVA等级必须被粉碎、也即磨碎。
1.2磨碎的PVA等级
1.2.1.磨碎的PVA 26-88，来自聚乙烯醇26-88(Article No.1.41352)，具有平均颗粒-尺寸级分Dv50(激光衍射；干分散)：
Dv50 84.88-87.60μm
1.2.2.磨碎的PVA 40-88，来自聚乙烯醇40-88(Article No.1.41353)，具有平均颗粒-尺寸级分Dv50(激光衍射；干分散)：
Dv50 85.84-87.37μm
研磨：
PVA等级的研磨在Hosokawa Alpine，Augsburg(德国)的200AS螺旋喷射研磨机中进行，在液氮下冷研磨，温度范围是0℃至-30℃。按经验制备所希望的颗粒尺寸，尤其是改变研磨温度，也即通过进行中的颗粒尺寸过程控制改变研磨条件直至获得所希望的颗粒尺寸级分。
磨碎的PVA等级的作为结果的产品特性，尤其是粉末特征，比如堆密度，振实密度，休止角，BET表面积，BET孔隙体积以及颗粒尺寸分布，参见下表：
堆密度，振实密度，休止角，BET表面积，BET孔隙体积：
(测量方法细节参见"方法"部分)
*磨碎的PVA
颗粒分布通过干分散激光衍射(1巴反压力)确定：
数值按μm计(测量方法细节参见"方法"部分)
*磨碎的PVA
颗粒分布通过干分散激光衍射(2巴反压力)确定：
数值按μm计(测量方法细节参见"方法"部分)
*磨碎的PVA
颗粒分布通过干分散激光衍射(3巴反压力)确定：
数值按μm计(测量方法细节参见"方法"部分)
*磨碎的PVA
2.微晶纤维素(MCC)
类型102Premium，微晶纤维素，Ph.Eur.，NF，JP，JRS Pharma，Rosenberg(德国)
颗粒分布通过干分散激光衍射(1巴反压力)确定：
数值按μm计(测量方法细节参见"方法"部分)
颗粒分布通过干分散激光衍射(2巴反压力)确定：
数值按μm计(测量方法细节参见"方法"部分)
颗粒分布通过干分散激光衍射(3巴反压力)确定：
数值按μm计(测量方法细节参见"方法"部分)
3.其它物质
3.1普萘洛尔HCl BP，EP，USP批次No.M130302(Changzhou YabangPharmaceutical Co.，LTD.，中国)
3.2LUB MST(植物级硬脂酸镁)exp Ph.Eur.，BP，JP，NF，FCC Article No.1.00663(Merck KGaA，德国)
3.3胶体二氧化硅，高度分散，适于用作赋形剂；exp Ph.Eur.，NF，JP，E 551Article No.1.13126(Merck KGaA，德国)
实验结果
A)实验目的：
延长释放口服活性成分配制剂常常具有复杂的结构。期望的显示的是，将亲水PVA等级用作阻滞聚合物基质使得可以通过最简单的可能途径来制备具有活性成分延长释放的普萘洛尔片剂(在12小时之后累积>80％的活性成分释放)。实验研究这些片剂的体外释放行为如何取决于释放介质的pH值，和如何受醇影响(可能加速)。用于期望用途的适宜组合物是那些，其中醇对释放行为没有影响并且释放行为独立于pH。
这两种特性是延长释放配制剂预防任何剂量倾卸效果的主要前提。
已经提交的申请PCT/EP2015/001355，(I14/067)，PCT/EP2015/001356(I 14/110)和PCT/EP2015/001357(I 14/173)已显示，仅特定颗粒尺寸的磨碎的聚乙烯醇(PVAs)与特定颗粒尺寸的微晶纤维素(MCCs)的共混物导致良好的可压缩性。
B)结果总结：
参见下述数据，能够令人惊讶地显示具有活性成分延长释放的普萘洛尔片剂能够特别简单地用本文描述的共混物作为可直接压缩的阻滞基质来制备，其中已令人惊讶地发现
1.即使在低压缩力的情况下，获得具有高硬度和低脆碎性的片剂，
2.活性成分的释放独立于所用释放介质的pH和
3.乙醇不导致活性成分的释放的任何变化、尤其是加速。
这些都是优势，其简化该类型延长释放配制剂的开发和制备，但尤其是也改善药物安全。
C)程序：
1.制备两种共混物PVA 26-88/MCC和PVA 40-88/MCC，与活性成分混合，和与其它添加剂混合，和在5、10、20和30kN的压缩力压缩，和随后进行所获得的挤压制品的药物配制剂表征。
2.在具有各种pH值的介质中于12小时期间内测量普萘洛尔从延长释放片剂的体外释放。
在10、20和30kN压缩力获得的实施例A和B片剂的释放数据在表和图中举例显示。
3.在含有各种量乙醇的0.1N HCl中测量普萘洛尔从延长释放片剂的体外释放。
在10、20和30kN压缩力获得的实施例A和B片剂的释放数据在表和图中举例显示。
D)详细实验结果：
结果1.：普萘洛尔延长释放片剂的制备和药物配制剂表征：
a.制备两种磨碎的PVA等级26-88和40-88与微晶纤维素(MCC)的1：1混合比例的共混物。在下述实施例中，使用已描述于专利申请PCT/EP2015/001355，PCT/EP2015/001356和PCT/EP2015/001357中的共混物。这些是磨碎的聚乙烯醇(PVAs)与特定颗粒尺寸的微晶纤维素(MCC)的共混物，其中PVAs的颗粒尺寸已通过研磨设定。
b.将337.5g这些共混物与160g普萘洛尔HCl和1.25g高分散二氧化硅在搅拌器中混合5分钟。混合物然后通过800μm人工筛。
c.在加入1.25gLUB MST之后，混合再进行5分钟。获得的混合物随后在Korsch EK 0-DMS偏心压机中压片，提供称量500mg的片剂。以这种方式制备的片剂各包含160mg普萘洛尔HCl每片。
d.片剂按照片剂硬度，片剂重量，片剂厚度，片剂磨损和需要的喷射力参数进行表征。
组合物(％重量)实施例A：PVA 26-88作为阻滞基质
PVA 26-88* MCC 普萘洛尔HCl 二氧化硅 硬脂酸镁
33.75％ 33.75％ 32.0％ 0.25％ 0.25％
*：磨碎的PVA
组合物(％重量)实施例B：PVA 40-88作为阻滞基质
PVA 40-88* MCC 普萘洛尔HCl 二氧化硅 硬脂酸镁
33.75％ 33.75％ 32.0％ 0.25％ 0.25％
*：磨碎的PVA
片剂表征
表1：实施例A和实施例B的压片数据
关键：
A：压缩力[kN]B：在1天之后的片剂硬度[N]
C：片剂重量[mg]D：片剂厚度[mm]
E：磨损[％]F：喷射力(N)
图1显示两种实施例的压缩力/片剂硬度曲线图，以更佳示例。
全部片剂展示在大于/等于10kN的全部压缩力下异乎寻常地高的片剂硬度以及在机械负载之后的低磨损(低脆碎度)和相对低的喷射力。
在基于基质PVA 26-88和PVA 40-88的片剂之间并不存在压片数据的实质差异。尤其是，两种PVA等级的片剂硬度在相同压缩力下实质上等同。
结果2.：在具有各种pH值的介质中，实施例A和B普萘洛尔延长释放片剂的体外释放：
a)测量在磷酸缓冲剂pH 6.8中于12小时期间内的体外释放：
测试在10、20和30kN压缩力获得的挤压制品
b)测量在0.1N HCl中于12小时期间内的体外释放：
测试在10、20和30kN压缩力获得的挤压制品
c)测量在HCl缓冲剂pH 1.2中于12小时期间内的体外释放：
测试在10、20和30kN压缩力获得的挤压制品
d)测量在0.1N HCl中2小时、随后在pH 6.8再缓冲10小时的体外释放：
测试在10、20和30kN压缩力获得的挤压制品
表2a：实施例A(压缩力10kN)在各种介质中的体外释放数据
显示的是，在10kN压缩力获得的片剂的累积量的普萘洛尔HCl(％)释放。
图2a显示实施例A(在10kN压缩力制备的片剂)在各种介质中的释放数据图，以更佳示例。
表2b：实施例A(压缩力20kN)在各种介质中的体外释放数据
显示的是，在20kN压缩力获得的片剂的累积量的普萘洛尔HCl(％)释放。
图2b显示实施例A(在20kN压缩力制备的片剂)在各种介质中的释放数据图，以更佳示例。
表2c：实施例A(压缩力30kN)在各种介质中的体外释放数据
显示的是，在30kN压缩力获得的片剂的累积量的普萘洛尔HCl(％)释放。
图2c显示实施例A(在30kN压缩力制备的片剂)在各种介质中的释放数据图，以更佳示例。
表2d：实施例B(压缩力10kN)在各种介质中的体外释放数据
显示的是，在10kN压缩力获得的片剂的累积量的普萘洛尔HCl(％)释放。
图2d显示实施例B(在10kN压缩力制备的片剂)在各种介质中的释放数据图，以更佳示例。
表2e：实施例B(压缩力20kN)在各种介质中的体外释放数据
显示的是，在20kN压缩力获得的片剂的累积量的普萘洛尔HCl(％)释放。
图2e显示实施例B(在20kN压缩力制备的片剂)在各种介质中的释放数据图，以更佳示例。
表2f：实施例B(压缩力30kN)在各种介质中的体外释放数据
显示的是，在30kN压缩力获得的片剂的累积量的普萘洛尔HCl(％)释放。
图2f显示实施例B(在30kN压缩力制备的片剂)在各种介质中的释放数据图，以更佳示例。
表2a至2f的数据显示，实施例A和B中的普萘洛尔体外释放实质上独立于释放介质，尤其是独立于释放介质的pH。
结果3.：实施例A和B普萘洛尔延长释放片剂在含有各种量的醇的介质中的体外释放。
a)测量在0.1N HCl中于12小时内的体外释放：
测试在10、20和30kN压缩力获得的挤压制品
b)测量在含40％体积乙醇的0.1N HCl中于12小时内的体外释放：
测试在10、20和30kN压缩力获得的挤压制品
c)测量在含20％体积乙醇的0.1N HCl中于12小时内的体外释放：
测试在10、20和30kN压缩力获得的挤压制品
d)测量在含5％体积乙醇的0.1N HCl中于12小时内的体外释放：
测试在10、20和30kN压缩力获得的挤压制品
表3a：实施例A(压缩力10kN)在加入各种量乙醇的0.1N HCl中的体外释放数据
显示的是，在10kN压缩力获得的片剂的累积量的普萘洛尔HCl(％)释放。
图3a显示实施例A(在10kN压缩力制备的片剂)在0.1N HCl中与含乙醇介质相比的释放数据图。
表3b：实施例A(压缩力20kN)在加入各种量乙醇的0.1N HCl中的体外释放数据
显示的是，在20kN压缩力获得的片剂的累积量的普萘洛尔HCl(％)释放。
图3b显示实施例A(在20kN压缩力制备的片剂)在0.1N HCl中与含乙醇介质相比的释放数据图。
表3c：实施例A(压缩力30kN)在加入各种量乙醇的0.1N HCl中的体外释放数据
显示的是，在30kN压缩力获得的片剂的累积量的普萘洛尔HCl(％)释放。
图3c显示实施例A(在30kN压缩力制备的片剂)在0.1N HCl中与含乙醇介质相比的释放数据图。
表3d：实施例B(压缩力10kN)在加入各种量乙醇的0.1N HCl中的体外释放数据
显示的是，在10kN压缩力获得的片剂的累积量的普萘洛尔HCl(％)释放。
图3d显示实施例B(在10kN压缩力制备的片剂)在0.1N HCl中与含乙醇介质相比的释放数据图。
表3e：实施例B(压缩力20kN)在加入各种量乙醇的0.1N HCl中的体外释放数据
显示的是，在20kN压缩力获得的片剂的累积量的普萘洛尔HCl(％)释放。
图3e显示实施例B(在20kN压缩力制备的片剂)在0.1N HCl中与含乙醇介质相比的释放数据图。
表3f：实施例B(压缩力30kN)在加入各种量乙醇的0.1N HCl中的体外释放数据
显示的是，在30kN压缩力获得的片剂的累积量的普萘洛尔HCl(％)释放。
图3f显示实施例B(在30kN压缩力制备的片剂)在0.1N HCl中与含乙醇介质相比的释放数据图。
表3a至3f的数据显示，在加入5至40％体积的醇的情况下，甚至于12小时内，两种实施例A和B中的普萘洛尔体外释放并不显著变化。尤其是，并未发生活性成分的(可能会期望的)显著加速释放。
图列表：
图1：实施例A和B的压缩力/片剂硬度曲线(来自表1)
图2a：实施例A(压缩力10kN)在具有不同pH值的介质中的释放数据(来自表2a)
图2b：实施例A(压缩力20kN)在具有不同pH值的介质中的释放数据(来自表2b)
图2c：实施例A(压缩力30kN)在具有不同pH值的介质中的释放数据(来自表2c)
图2d：实施例B(压缩力10kN)在具有不同pH值的介质中的释放数据(来自表2d)
图2e：实施例B(压缩力20kN)在具有不同pH值的介质中的释放数据(来自表2e)
图2f：实施例B(压缩力30kN)在具有不同pH值的介质中的释放数据(来自表2f)
图3a：实施例A(压缩力10kN)在加入各种量乙醇的0.1N HCl中的释放数据(来自表3a)
图3b：实施例A(压缩力20kN)在加入各种量乙醇的0.1N HCl中的释放数据(来自表3b)
图3c：实施例A(压缩力30kN)在加入各种量乙醇的0.1N HCl中的释放数据(来自表3c)
图3d：实施例B(压缩力10kN)在加入各种量乙醇的0.1N HCl中的释放数据(来自表3d)
图3e：实施例B(压缩力20kN)在加入各种量乙醇的0.1N HCl中的释放数据(来自表3e)
图3f：实施例B(压缩力30kN)在加入各种量乙醇的0.1N HCl中的释放数据(来自表3f)。

Claims (21)

1.具有延长的活性成分释放的配制剂，包含药物活性成分和作为基质的聚乙烯醇(PVAs)，其中活性成分的释放在治疗有关的时间间隔内独立于释放介质组成地发生。
2.根据权利要求1的配制剂，其具有独立于pH和释放介质的乙醇含量的活性成分释放。
3.根据权利要求1的配制剂，其在释放介质中于1至7的pH范围具有独立的活性成分释放行为。
4.根据权利要求1的配制剂，其在释放介质中于5至40％体积范围的醇含量具有独立的活性成分释放行为。
5.根据权利要求1至4中一项或多项的配制剂，包含药物活性成分和PVAs，其具有<100μm的平均颗粒尺寸。
6.根据权利要求1至5中一项或多项的配制剂，包含PVAs与微晶纤维素的组合(共混物)和药物活性成分。
7.根据权利要求1至6中一项或多项的配制剂，包含微晶纤维素，其具有<150μm的平均颗粒尺寸，优选具有100至140μm范围的平均颗粒尺寸。
8.根据权利要求1至7中一项或多项的配制剂，其特征在于其包含PVA和微晶纤维素的按重量计比率1：0.5至1：2、优选比率1：1的共混物。
9.根据权利要求1至8中一项或多项的含活性成分的配制剂，包含一种或多种药物活性成分，所述药物活性成分选自具有高溶解度和高渗透性的BCS I类物质。
10.根据权利要求1至9中一项或多项的含活性成分的配制剂，包含活性成分普萘洛尔和/或其药学上耐受的盐、水合物或溶剂化物作为抗高血压β-阻断剂。
11.根据权利要求1至10中一项或多项的含活性成分的配制剂，包含活性成分普萘洛尔盐酸盐。
12.根据权利要求1至11中一项或多项的含活性成分的配制剂，包含一种或多种聚乙烯醇，所述聚乙烯醇选自按照Ph.Eur.、USP或JPE药典要求的等级18-88、26-88、40-88和其间的全部等级，包括按照JPE或Ph.Eur.要求的等级28-99。
13.根据权利要求1至12中一项或多项的含活性成分的配制剂，包含一种或多种聚乙烯醇，所述聚乙烯醇选自等级18-88、26-88和40-88，尤其选自等级26-88和40-88。
14.根据权利要求1至13中一项或多项的含活性成分的配制剂，包含PVA和微晶纤维素的共混物，所述共混物的量使得最终片剂中的PVA/MCC含量是1至99％重量、优选5至95％重量、尤其是10至90％重量，按片剂总重量计。
15.根据权利要求1至14中一项或多项的含活性成分的配制剂，其是已用低压缩力和低注射力获得的具有高片剂硬度和低脆碎性的挤压制品或压制片剂。
16.可直接压缩的组合物，包含普萘洛尔盐酸盐和由细粒PVA和细粒MCC组成的共混物，其通过用20kN压缩力压缩获得片剂，所述片剂具有大于/等于200N的硬度、又具有小于/等于0.1％重量的脆碎度。
17.可直接压缩的组合物，包含普萘洛尔盐酸盐和由细粒PVA和细粒MCC组成的共混物，其通过用10kN的压缩力压缩获得片剂，所述片剂具有大于/等于100N的硬度、又具有小于/等于0.15％重量的脆碎度。
18.从根据权利要求1至17中一项或多项的可直接压缩的组合物制得的片剂，包含普萘洛尔盐酸盐和由细粒PVA和细粒MCC组成的共混物，其具有大于12小时的延长的活性成分释放，其中不大于22％的活性成分在1小时之后已释放，约25-50％的活性成分在3小时之后已释放，50-80％的活性成分在6小时之后已释放和不小于80％的活性成分在12小时之后已释放。
19.从根据权利要求1至17中一项或多项的可直接压缩的组合物制得的片剂，其具有延长的活性成分释放，包含选自BCS I类物质的具有高溶解度和高渗透性的活性成分和由细粒PVA和细粒MCC组成的共混物，其中所述组合物包含：
30-40％重量的活性成分，
15-50％重量的聚乙烯醇，
15-50％重量的微晶纤维素，
0-1％重量的流动助剂，
0-1％重量的润滑剂，
并且其中各成分总量加和至100％重量。
20.根据权利要求19的片剂，包含普萘洛尔盐酸盐作为活性成分。
21.制备根据权利要求18至20中一项或多项的片剂的方法，其特征在于将细磨的PVA、微晶纤维素和活性成分各自过筛除去粗颗粒并以希望的量、且任选与称出量的其它组分混合，随后将所获得的混合物挤压或压实成片剂。
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