CN110381927A - 用于制备具有延长释放的活性药物成分的片剂的直接可压制骨架 - Google Patents

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CN110381927A CN201780076999.XA CN201780076999A CN110381927A CN 110381927 A CN110381927 A CN 110381927A CN 201780076999 A CN201780076999 A CN 201780076999A CN 110381927 A CN110381927 A CN 110381927A
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Abstract

本发明涉及具有极其延长释放的活性药物成分的片剂、其特定组合物及其制备。

Description

用于制备具有延长释放的活性药物成分的片剂的直接可压制 骨架
本发明涉及具有极其延长释放的活性药物成分的片剂、其组合物及其制备。
现有技术
聚乙烯醇(PVA)是以各种等级(特别是关于其聚合度和粘度)可获得的合成聚合物。使用相对高粘度以及还符合药典类型的PVA(比如PVA26-88，尤其是PVA 40-88)是配制和制备所谓的骨架延缓片剂特别感兴趣的。为了确保经过长时间使活性药物成分在血液中的水平非常恒定，从而改善治疗效果以及患者顺应性的目的，活性药物成分经数个小时以控制方式在胃肠道(GI道)中从这些片剂中延缓释放。该活性药物成分的控制释放是通过如下获得的：在与水性介质比如例如GI道中的生理溶液接触之后PVA溶胀，活性药物成分通过从形成的凝胶层中扩散以延缓方式释放到所述介质中。
发明目的
SRP 80，一种市售可获得的聚乙烯醇等级PVA 40-88，其为已经确定为关于压缩性和活性药物成分的释放是最优的，在各种体外模型中通常显示出约10至12小时的累积释放(活性药物成分的最终释放为90至100％)，取决于要延缓的活性药物成分。然而，某些使用者想要甚至更延缓的体外释放。迄今为止，一般采用PVA40-88类型的聚乙烯醇不可能获得活性药物成分的这种极其长的延缓释放，即使提高片剂处方中PVA的含量。因此，本发明的一个目的是通过合适的手段将活性药物成分从相应片剂制剂中的释放持续时间增加至超过12个小时。
一个进一步的目的在于提供用于制备含有活性药物成分的片剂的粉末状混合物，其包含活性药物成分与作为赋形剂物质的上述优化的PVA类型(PVA 40-88)，其进一步具有良好的流动性和压制性质，以便能够使其应用于具有"极其"延缓释放的活性药物成分的快速且简单的片剂制剂的直接压制过程。
在专利申请WO 2016/015812 A1、WO 2016/015813 A1和WO 2016/015814 A1中，发现特定粒径的研磨聚乙烯醇(PVA)与特定粒径的微晶纤维素(MCC)的共混物得到了具有良好压缩性的粉末状预混物。
另外，申请号PCT/EP2016/001430和PCT/EP2016/001431的两个专利申请描述了包含活性药物成分的骨架延缓片剂，其使用这些共混物制备，除了可以产生良好片剂制剂性质之外，还可以在12小时期间内释放活性成分，同时显示80至100％的活性成分的累积体外释放。另外，活性成分从这种制剂中的释放具有宽的范围，实际上与用于制备片剂所用的压制力和由此得到的不同片剂硬度无关。此外，本申请中显示出对于这些片剂，活性成分的释放与pH 1至7范围内的pH和释放介质的乙醇含量(按体积计，0至40％)基本上无关。这些是防止可能的“剂量-倾泻(dose-dumping)”效应前提的所有因素。
然而，特定的应用需要比上述提及的申请中发现的活性药物成分的体外释放具有甚至进一步推迟的更显著延缓。然而，在骨架延缓片剂的一些处方中，该目的不能通过简单地提高片剂中存在的PVA的量获得。这也取决于其他因素，比如例如每个片剂中活性药物成分的类型和数量。因此，期望能够提供也用于这种情形合适的解决办法。
发明概述
现在发现各种粘度的PVA与微晶纤维素(MCC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的组合显示良好的压制性质，且极大地延缓了活性药物成分的体外释放。
因此，在160mg普萘洛尔延缓片剂处方中活性药物成分的累积释放可以显著地延长超过12小时。令人惊奇地，在处方中仅用少量的HPMC可以获得该作用。实验表明该作用仅以有限的程度取决于使用的HPMC类型的粘度。显然涉及存在的PVA和HPMC之间的协同相互作用，因为即使加入少量的HPMC也会相当大地延缓体外释放。
如果，例如，作为赋形剂材料的 SRP 80(具有特定粒径分布的药物PVA 40-88)与5至10％的HPMC K4M(根据EP的表观粘度：2663-4970mPa.s)或K100M(根据EP的表观粘度：75000-140000mPa.s)组合，在延缓的160mg普萘洛尔延缓片剂中活性药物成分的累积(90至100％)体外释放可以扩展到约17至32个小时的范围。随着HPMC量的进一步提高，甚至有可能获得超过32个小时的累积API释放时间。这与在相同的时间点来自两个“纯”的(但是)32％HPMC处方(不含PVA)的普萘洛尔的释放相当，即使应当考虑由于“纯”HPMC处方的极低堆重量(bulk weight)/实重量(tapped weight)，不能获得500mg(对于相同尺寸)普萘洛尔片剂的目标重量，即在“相同”处方中获得较低活性药物成分含量。
发明详述
尝试通过提高制剂中PVA的含量来延长活性药物成分从其中PVA充当赋形剂的片剂释放的持续时间没有得到积极的结果。因此，尝试通过如下方式改良片剂骨架的性质：在水性介质的情况下，如同在GI道中一样，进一步延缓骨架本身的溶出速率，但是同时也相当大地减慢了活性药物成分从片剂中的扩散。
已经进行多个实验研究如果改变之前发现有效的赋形剂材料PVA和MCC彼此的百分比数量对于释放持续时间时间的影响。由于这些没有显示足够延长释放，尝试通过将其他合适的延缓组分加入到片剂骨架中延长活性药物成分的释放持续时间。
这些实验表明在加入其他亲水性聚合物(特别是各种粘度的羟丙基甲基纤维素)下使用聚乙烯醇(PVA)和特定微晶纤维素(MCC)的共混物能够更进一步延缓活性药物成分的体外释放。
另外，试验数据也能够表明包括三种组分PVA、MCC和HPMC的这种组合物的可压制性及由其得到的片剂的制剂性质没受到损害。特别地，已经发现通过简单直接压片法得到的该类型的骨架片具有甚至更大延缓活性药物成分的释放。
如此，制剂化学家能够以简单方法(直接压片)通过简单混合活性药物成分(API)与PVA/HPMC/MCC预混物影响延缓片剂的体外释放特征和相当大地延缓活性药物成分的释放。考虑到三种组分的合适混合比，可以使用术语“极大”延长活性药物成分的释放。与仅仅基于HPMC的处方相比，PVA/HPMC/MCC组合的显著更高的堆密度和实密度是特别有利的，其能够在获得相同重量下使片剂具有较小尺寸。
实验表明包括根据本发明的共混物，其由各种混合比的三种组分PVA、和HPMC组成，使能够获得延缓片剂，其：
1.是通过简单直接压片法特别快地获得的，而无需复杂的制粒过程，
2.可以甚至在低压制力下压制，得到高硬度和低脆碎度的片剂，并且其
3.可以以简单方法制备，并且(此处：普萘洛尔片剂)显示特别延长的或特别强延缓的活性药物成分的体外释放。
因此，PVA、MCC和HPMC的共组合提供给药物开发者以快速方式制备具有极其延缓体外释放特征的活性药物成分片剂和以简单混合方法配制活性药物成分与由上述三种组分组成的预混物，并且提供通过随后直接压片得到的期望片剂。
为了实施本文描述的本发明，下述步骤是必需的：
1.制备与如下给出的实施例A至J类似的共混物，所述共混物包括MCC与各种数量和类型的研磨PVA和HPMC，如在表中“使用原料的特性表征”下指出的，并测定粉末特性。
采用在表中“使用原料的特性表征”下指出的组合物进行不含PVA或不含HPMC的比较例混合物(比较例1至4)的制备和粉末特性的测定。
2.混合这些共混物与活性药物成分(此处举例，普萘洛尔盐酸盐)和其他添加剂，并在5、10、20和30kN的压制力下压制，随后进行得到的片剂的药物特性表征。
3.在磷酸盐缓冲液pH 6.8中普萘洛尔盐酸盐的体外释放测定经历12或42小时-测试在压制力20kN下得到的片剂。
如在给出的实施例中所述进行的实验的结果表明得到了具有显著延长释放的活性药物成分的片剂。
下述给出的实施例公开了用于制备根据本发明的具有极其延长释放的活性成分的包含活性药物成分的延缓制剂。对于本领域技术人员显而易见的是也可获得不同于此处描述的那些的制备所述预混物和片剂骨架的方法。
实施例显示这些PVA/MCC/HPMC组合的特定优点。
本发明的说明书能够使本领域技术人员全面地实施本发明。因此，即使没有进一步评述，推定本领域技术人员能够以最宽的范围利用上述说明。
如果有任何不清楚，则不言而喻应当参考所引用的出版物和专利文献。因此，这些文献被认为是本发明说明书的一部分。
为了更好地理解和示例说明本发明，下文给出都在本发明保护范围之内的实施例。这些实施例还用于说明可能的变体。然而，由于所描述发明原理的通用有效性，实施例不适于将本发明的保护范围仅减少至这些。
而且，对于本领域技术人员不言而喻的是，在给出的实施例以及说明书的其余部分中，组合物中存在的组分的量基于组合物整体计一直只能总计为100重量％或100摩尔％，并且即使从所给出的百分比范围可能产生更高的值，也不能超过该值。除非另有说明，否则数据％被认为是重量％或摩尔％，在体积数据中示出的比例除外。
在实施例和说明书以及权利要求中给出的温度以℃计。
实施例
在实施例中给出了用于制备和分析测试药物的条件。通过直接压片制备延缓片。在这一点上，非常特别优选地给出由粉末状的PVAs 40-88( SRP 80,MerckKGaA,Germany)或26-88与HPMCs K4M和K100M(都来自DOW)与MCC102(JRS)组合组成的共混物，其中所述组分PVA、MCC和HPMC的重量比优选地为50：45.5：4.5至50：15：35，并且用作优选的延缓骨架。
用于材料性质表征的仪器和方法
1.堆密度：根据DIN EN ISO 60：1999(德版)
-以“g/ml”提供。
2.实密度：根据DIN EN ISO 787-11：1995(德版)
-以“g/ml”提供。
3.休止角(使用的原料的)：根据DIN ISO 4324：1983(德版)
-以“度”提供。
4.通过BET法测定的表面积：根据S.Brunauer等人的文献"Adsorption of Gasesin Multimolecular Layers"(Journal of American Chemical Society,60,1938)评价和操作。
仪器：ASAP 2420Micromeritics Instrument Corporation(USA)；氮气；样品重量：约3.0000g；加热：50℃(5h)；加热速率3K/min；以自三个测定的算术平均值提供
5.通过具有干法分散的激光衍射测定粒径：具有Scirocco 2000色散装置的Mastersizer 2000(Malvern Instruments Ltd.,UK)，在1、2和3bar的反压力下测定；Fraunhofer评价；分散剂RI：1.000，模糊边界值(obscuration limits)：0.1-10.0％，盘类型：一般用途，背景时间：7500毫秒，测量时间：7500毫秒，根据ISO 13320-1的程序和技术手册和仪器厂家的说明书中的信息；以体积％提供
6.休止角、落角、差角和抹角
(PVA、HPMC和MCC的预混物的；实施例A至J或比较例1至4)：
在测量操作期间，根据仪器上的用户手册或菜单指南在Hosokawa粉末测试仪模型PT-X测量。
-所有图都以“度”提供。
PT-X的过筛：孔径：1.7mm，线径：0.8mm,S/N：XS1700-205
附有用于测定休止角和抹角的PT-X
7.压片试验：
在实验室滚筒搅拌器( T2A,Willy A.Bachofen,Switzerland)中，在密封不锈钢容器(容量：约2l,高度：约19.5cm，直径：约12cm外形尺寸)中混合根据在试验部分中指出的组成的混合物。
使用的硬脂酸镁为 LUB MST(植物硬脂酸镁) expPh.Eur.,BP,JP,NF,FCC Article No.1.00663(Merck KGaA,Germany)，其已经穿过250μm筛。
在具有Catman 5.0评价系统(Hottinger Baldwin Messtechnik-HBM,Germany)的Korsch EK 0-DMS仪器化偏心压片机中进行压制，得到500mg或450mg片剂(11mm冲压，圆形，扁平，具有斜边)。
根据测试的压制力(额定设置：～5、～10、～20和～30kN；有效测量的实测值显在实施例中)，得到至少100个片剂，进行压制数据的评价和药物特性的测定。
片剂硬度，直径和高度：Erweka 5.1(Erweka,Germany)；来自在每种情况下，每个压制力下20片测量结果的平均数据(算术平均值)。在制备片剂之后一天进行测量。
片剂磨损：TA420脆碎性测试仪(Erweka,Germany)；测量的仪器参数和性能符合Ph.Eur.第7版"无包衣片剂的脆碎性"。在片剂制备后一天进行测量。
片剂重量：来自每个压制力下称重20个片剂的平均值(算术平均值)：具有Sartorius CPA 64平衡(Sartorius,Germany)的5.1(Erweka,Germany)。在制备片剂之后一天进行测量。
8.普萘洛尔释放试验：在来自ERWEKA(Heusenstamm,Germany)的体外释放装置中，使用Ph.Eur.8.4中在2.9.3.“固体剂量形式的溶出试验(Dissolution test for soliddosage forms)”下描述的“装置2(桨装置)”和其中描述的条件(Ph.Eur.＝欧洲药典)下测量包含普萘洛尔盐酸盐的片剂(用20kN的压制力压制的)。经由软管泵系统自动进行采样，随后在35光度计(Perkin Elmer,USA和流路池中测量。
测量装置和测量参数：
-装有装置2(根据Ph.Eur的桨装置)ERWEKA,Germany的ERWEKA DT70释放装置。
-温度：37℃+/-0.5℃
-桨转速：50rpm
-释放介质：根据Ph.Eur，900ml的磷酸盐缓冲液pH 6.8。
-测量的总运行时间；12或42小时(在15、30、45、60分钟或此后每小时直至12小时采样，或另外在17、22、27、32、37和42小时的总运行时间之后采样)(15、30和45分钟样品的数据在表和图中没有显示)-例外：在测量42小时的情况下，在释放7或9小时之后没有采集样品
-采样的软管泵：Ismatec IPC,模型ISM 931；App.No 12369-00031
-35光度计，Perkin Elmer,Germany
-在0.5mm流路池中以214nm测量
-经由Dissolution Lab Software Version 1.1,ERWEKA,Ger-many评价
使用原料的特性表征
1.PVA 40-88和PVA 26-88：
1.1要磨碎的原料
1.1.1.PVA 26-88：聚乙烯醇26-88，适用作赋形剂， exp Ph.Eur.,USP,JPE,Article No.1.41352,Merck KGaA,Darmstadt,Germany
1.1.2.PVA 40-88：聚乙烯醇40-88，适用作赋形剂， exp Ph.Eur.,USP,JPE,Article No.1.41353,Merck KGaA,Darmstadt,Germany
这些PVA类型是具有几毫米尺寸的粗颗粒形式，其不能以该形式用作直接压制片剂骨架。
大颗粒不允许可再现地填充模具，因此不能以(旋转)压片机的高转速得到恒定片剂重量。另外，仅仅细粒度的PVA能够确保片剂中活性药物成分的均匀分布，而不会出现分离作用。这是确保制备的每片中活性药物成分的个体剂量准确度(含量均匀性)绝对必需的。另外，仅仅细粒度的PVA也可以确保在可再现的延缓所必需的整个片剂体中形成均相凝胶。
为此，在用作直接可压制延缓骨架之前，上述粗粒度PVA类型必须被粉碎，即研磨。
1.2研磨的PVA类型
1.2.1研磨PVA 26-88，来自聚乙烯醇26-88，制品No.1.41352，批次F1842262，具有平均粒度级分Dv50(激光衍射；干法分散)：Dv5080-90μm
1.2.2
1.2.3研磨PVA 40-88，来自聚乙烯醇40-88，制品No.1.41353，批次F1885763，具有平均粒度级分Dv50(激光衍射；干法分散)：Dv5070-80μm
研磨：
在来自Hosokawa Alpine,Augsburg,Germany的200AS螺旋喷流研磨机中，在0℃至-30℃下，在用作冷研磨的液氮下，进行PVA类型的研磨。凭经验得到期望的粒径，特别地通过改变研磨温度，即通过粒径的持续过程控制改变研磨条件，直到得到期望的粒径级分。
研磨PVA类型的最终产品性质，特别是堆密度、实密度、休止角、BET表面积、BET孔体积以及粒径分布，是由下表显而易见的：
堆密度、实密度、休止角、BET表面积、BET孔体积：
(关于测定方法的详细内容，参见方法项下)
通过具有干法分散的激光衍射测定的粒度分布(1bar反压力)：
数据以μm计(关于测定方法的详细内容，参见方法项下)
样品 Dv5 Dv10 Dv20 Dv25 Dv30 Dv50 Dv75 Dv90 Dv95
PVA 26-88 17.39 24.78 38.52 45.59 52.97 87.60 161.70 285.80 526.73
PVA 40-88 16.07 22.39 35.62 42.01 48.44 76.82 129.95 203.89 324.47
通过具有干法分散的激光衍射测定的粒度分布(2bar反压力)
数据以μm计(关于测定方法的详细内容，参见方法项下)
样品 Dv5 Dv10 Dv20 Dv25 Dv30 Dv50 Dv75 Dv90 Dv95
PVA 26-88 16.15 23.53 37.22 44.26 51.56 85.05 151.3 240.02 305.79
PVA 40-88 15.35 22.91 36.08 42.38 48.71 76.62 129.10 197.91 253.89
通过具有干法分散的激光衍射测定的粒度分布(3bar反压力)
数据以μm计(关于测定方法的详细内容，参见方法项下)
样品 Dv5 Dv10 Dv20 Dv25 Dv30 Dv50 Dv75 Dv90 Dv95
PVA 26-88 15.99 23.44 37.29 44.35 51.65 84.88 150.53 237.38 299.34
PVA 40-88 15.12 22.65 35.82 42.11 48.42 76.09 127.20 192.84 240.56
2.微晶纤维素(MCC)
Type 102Premium，微晶纤维素，Ph.Eur.,NF,JP,JRS Pharma,Rosenberg,Germany
通过具有干法分散的激光衍射测定的粒度分布(1bar反压力)
数据以μm计(关于测定方法的详细内容，参见方法项下)
通过具有干法分散的激光衍射测定的粒度分布(2bar反压力)
数据以μm计(关于测定方法的详细内容，参见方法项下)
通过具有干法分散的激光衍射测定的粒度分布(3bar反压力)
数据以μm计(关于测定方法的详细内容，参见方法项下)
3.羟丙基甲基纤维素(HPMC)
HPMC K100M： K100M Premium CR羟丙基甲基纤维素USP,EP,JP；75000-140000mPa.s(表观粘度：Brookfield，2％于水中，20℃)；DOW CHEMICAL COMPANY,U.S.A.
HPMC K4M： K4M Premium CR羟丙基甲基纤维素USP,EP,JP；2663-4970mPa.s(表观粘度：Brookfield，2％于水中，20℃)；DOW CHEMICAL COMPANY,U.S.A.
通过具有干法分散的激光衍射测定的粒度分布(1bar反压力)
数据以μm计(关于测定方法的详细内容，参见方法项下)
样品 Dv5 Dv10 Dv20 Dv25 Dv30 Dv50 Dv75 Dv90 Dv95
HPMC K100M 17.32 25.51 37.76 43.46 49.21 75.43 128.50 197.53 244.88
HPMC K4M 15.94 24.88 40.15 47.71 55.54 92.57 166.70 257.99 319.34
通过具有干法分散的激光衍射测定的粒度分布(2bar反压力)：
数据以μm计(关于测定方法的详细内容，参见方法项下)
样品 Dv5 Dv10 Dv20 Dv25 Dv30 Dv50 Dv75 Dv90 Dv95
HPMC K100M 16.00 24.32 36.49 42.07 47.67 73.05 124.57 192.55 239.26
HPMC K4M 14.57 23.35 38.09 45.26 52.63 87.32 157.32 243.26 299.93
通过具有干法分散的激光衍射测定的粒度分布(3bar反压力)
数据以μm计(关于测定方法的详细内容，参见方法项下)
4.其他材料
4.1普萘洛尔盐酸盐BP,EP,USP批号M150101(常州亚邦制药有限公司，中国)
4.2 LUB MST(植物性硬脂酸镁) exp Ph.Eur.,BP,JP,NF,FCC
Article No.1.00663(默克集团，德国)
4.3胶态二氧化硅，高度分散，适用作赋形剂 exp Ph.Eur.,NF,JP,E551
Article No.1.13126(默克集团，德国)
5.实施例A至J或比较例1至4的组合物和制备
(数据以“重量％”计)
a)PVA 40-88、MCC和HPMC K100M的混合物：实施例A至D和比较例1和2
b)PVA 40-88、MCC和HPMC K4M的混合物：实施例E至H和比较例3
c)PVA 26-88、MCC和HPMC K100M的混合物：实施例I和J和比较例4
实施例I 实施例J 比较例2 比较例4
PVA 26-88 50 50 --- 50
MCC 35 15 50 50
HPMC K100M 15 35 50 ---
试验结果：
步骤1：共混物实施例A至J和比较例1至4的制备和药物特性表征：
1kg的共混物实施例A至J和比较例1至4的制备
(该混合物的组成在表中以“g”计)
表1a：PVA 40-88、MCC和HPMC K100M的混合物：实施例A至D和比较例1和2
表1b：PVA 40-88、MCC和HPMC K4M的混合物：实施例E至H和比较例1和3
表1c：PVA 26-88、MCC和HPMC K100M混合物：实施例I和J和比较例2和4
实施例I 实施例J 比较例2 比较例4
PVA 26-88 500 500 --- 500
MCC 350 150 500 500
HPMC K100M 150 350 500 ---
所述混合物的制备：在没有预处理下，将实施例A至J和比较例1至4中提及的组分称重到滚筒圈搅拌器(drum hoop mixer)(具有直径约25cm、高度约13cm和体积约6l的不锈刚滚筒)中，并在滚筒圈搅拌器(Elte 650,Engelsmann AG,Ludwigshafen,Germany)中在设定6下以约28转/分钟的速度下混合5分钟。在每种情况下，制备1kg的所述混合物A至J和1至4。
实施例A至J和比较例1至4的粉末特征
表2a：PVA 40-88、MCC和HPMC K100M的混合物：
实施例A至D和比较例1和2
表2b：PVA 40-88、MCC和HPMC K4M的混合物：
实施例E至H和比较例1和3
表2c：PVA 26-88、MCC和HPMC K100M的混合物：
实施例I和J和比较例2和4
所有组合物都显示出足够的粉末特征，使得它们适于进一步加工成片剂处方进行直接压片。
比较例2和3种的MCC和HPMC(不含PVA)的混合物除外，其堆密度和实密度显著低于含PVA的共混物。该性质可产生计量问题(相同片剂尺寸，重量极低)或片剂尺寸极大(相同重量)。
步骤2：普萘洛尔延缓片剂的组合物、制备和药物特性表征：
使用实施例A至J和比较例1至4制备500g准备压制(ready-to-press)混合物
表3a：使用实施例A至D的预混物(得到片剂A至D)和比较例1和2(得到片剂1和2)的普萘洛尔盐酸盐延缓片剂的组合物(以重量％计)
片剂A 片剂B 片剂C 片剂D 片剂1 片剂2
普萘洛尔盐酸盐 32.0 32.0 32.0 32.0 32.0 35.56
实施例A 67.0 --- --- --- --- ---
实施例B --- 67.0 --- --- --- ---
实施例C --- --- 67.0 --- --- ---
实施例D --- --- --- 67.0 --- ---
比较例1 --- --- --- --- 67.0 ---
比较例2 --- --- --- --- --- 63.44
二氧化硅 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
硬脂酸镁 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
表3b：使用实施例E至H的预混物(得到片剂E至H)和比较例1和3(得到片剂1和3)的普萘洛尔盐酸盐延缓片剂的组合物(以重量％计)
表3c：使用实施例I至J的预混物(得到片剂I至J)和比较例2和4(得到片剂2和4)的普萘洛尔盐酸盐延缓片剂的组合物(以重量％计)
片剂I 片剂J 片剂2 片剂4
普萘洛尔盐酸盐 32.0 32.0 35.56 32.0
实施例I 67.0 --- --- ---
实施例J --- 67.0 --- ---
比较例2 --- --- 63.44 ---
比较例4 --- --- --- 67.0
二氧化硅 0.5 0.5 0.5 0.5
硬脂酸镁 0.5 0.5 0.5 0.5
所述混合物的制备：在每种情况下，将335g的共混物A至J和比较例混合物1和4与160g的普萘洛尔盐酸盐和2.5g高度分散的二氧化硅在搅拌器中混合5分钟。然后，使该混合物穿过560μm手动筛。
在每种情况下，在加入2.5g的 LUB MST之后，再继续混合5分钟，接着，在Korsch EK 0-DMS eccentric press(Korsch AG,Berlin,Germany)中压制该混合物，得到称重500mg的片剂；相当于每片160mg的普萘洛尔盐酸盐。例外：因为对于在使用的压片机中压制得到500mg的片剂重量而言，比较例2和3具有太低的堆密度，所以对于片剂2和3，仅称重285.5g的比较例混合物2和3和2.25g的高度分散二氧化硅和2.25g的LUB MST。进行压片，得到450mg的片剂重量；这相当于每片160mg的普萘洛尔盐酸盐。
针对参数片剂硬度、片剂重量、片剂高度、片剂磨损度和所需挤出力，进行片剂特性表征。
片剂特性表征
表4a：使用实施例A至D和比较例1和2的预混物的普萘洛尔盐酸盐延缓片剂的压片数据
参数：
A：压制力[kN] B：在1天以后的片剂硬度[N]
C：片剂重量[mg] D：片剂高度[mm]
E：磨损度[％] F：挤出力(N)
图1a显示实施例和比较例的压制力/片剂硬度特性的图，用于更好地示例说明。
图1a：普萘洛尔盐酸盐延缓片剂A至D和1和2的压制力/片剂硬度特性
(*：SD：标准偏差)
表4b：使用实施例E至H和比较例1和3的预混物的普萘洛尔盐酸盐延缓片剂的压片数据
参数：
A：压制力[kN] B：在1天以后的片剂硬度[N]
C：片剂重量[mg] D：片剂高度[mm]
E：磨损度[％] F：挤出力(N)
图1b显示实施例和比较例的压制力/片剂硬度特性的图，用于更好地示例说明。
图1b：普萘洛尔盐酸盐延缓片剂E至H和1和3的压制力/片剂硬度特性
表4c：使用实施例I和J和比较例2和4的预混物的普萘洛尔盐酸盐延缓片剂的压片数据
参数：
A：压制力[kN] B：在1天以后的片剂硬度[N]
C：片剂重量[mg] D：片剂高度[mm]
E：磨损度[％] F：挤出力(N)
图1c显示实施例和比较例的压制力/片剂硬度特性的图，用于更好地示例说明。
图1c：普萘洛尔盐酸盐延缓片剂I和J和2和4的压制力/片剂硬度特性
所有共混物显示良好压制性，其中在10至30kN下压制得到的片剂具有高片剂硬度和在机械负荷之后极低磨损度(低脆碎度)。
在各片剂之间，基于骨架PVA 26-88或PVA 40-88或在其与HPMC K100M或K4M的组合的压片数据实际上没有任何差异。特别地，在相同的压制力下，片剂硬度实际上相同。
由于比较例2和3(不含PVA)的低堆密度和实密度，比较例2和3的片剂只能压制成450mg的最终重量。
步骤3：在压制力20kN下压制的延缓片剂在磷酸盐缓冲液pH 6.8中经12或42小时 的普萘洛尔盐酸盐的体外释放：
(*：SD：标准偏差；**：Av：平均值)
表5a：实施例A至D和比较例1和2在pH 6.8下的体外释放数据
该表显示在压制力20kN下得到的片剂经42小时释放的普萘洛尔盐酸盐的累积量(以％计)。
图2a显示来自表5a的在pH 6.8下释放的图，用于更好地示例说明。
图2a：来自实施例A至D和1和2的片剂在pH 6.8下经42小时的体外释放数据
表5b：实施例E至H和比较例1和3在pH 6.8下的体外释放数据
该表显示在压制力20kN下得到的片剂经42小时释放的普萘洛尔盐酸盐的累积量(以％计)。
图2b显示在pH 6.8下来自表5b的释放数据图，用于更好地示例说明。
图2b：实施例E至H和比较例1和3在pH 6.8下经42小时的体外释放数据
表5c：实施例I和J和比较例2和4在pH 6.8下的体外释放数据
该表显示在压制力20kN下得到的片剂经12小时释放的普萘洛尔盐酸盐的累积量(以％计)。
图2c显示在pH 6.8下来自表5c的释放数据图，用于更好地示例说明。
图2c：片剂I至J和2和4在pH 6.8下经12小时的体外释放数据
结论：
1.所有基于PVA(无论是PVA 26-88或PVA 40-88与HPMC K100M或HPMC K4M)的延缓骨架的实施例A至J都清楚地显示出比不含PVA的包括HPMC K100M或HPMC K4M的骨架更高的堆密度和实密度。该性质允许相同片剂重量的延缓片剂制剂具有更小的尺寸。
2.HPMC的加入量不会导致破坏可压制性-所有混合物都适合用于直接压片法。
3.将少量的HPMC加入到包含PVA的混合物中，普萘洛尔的体外释放行为可以显著减慢或延长。即使在该共混物中仅应用4.5至15％重量的不同粘度的HPMC类型，根据开发者的当前需要，可以调节体外释放特性在很大程度上变化，并且可以显著延长超过12小时。

Claims (16)

1.用于制备药物制剂的直接可压制共混物，包括细分散的聚乙烯醇(PVA)和细分散的微晶纤维素(MCC)与细分散的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的组合。
2.根据权利要求1的直接可压制共混物，其具有在0.35至0.45g/ml范围内的堆密度。
3.根据权利要求1或2的直接可压制共混物，具有在0.53至0.63g/ml范围内的实密度。
4.根据权利要求1至3中一项或多项的直接可压制共混物，包括细分散的聚乙烯醇(PVA)、细分散的微晶纤维素(MCC)和细分散的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其在所述混合物中具有相对于彼此的重量比范围为50：45.5：4.5至50：15：35。
5.根据权利要求1至4中一项或多项的直接可压制共混物，用于制备具有特别延长释放的活性药物成分的制剂，其中所述活性药物成分的释放持续时间受到所述共混物中各组分相对于彼此的比例控制。
6.根据权利要求1至5的一项或多项的直接可压制共混物，其中所述活性药物成分的释放持续时间受到所述共混物中存在的HPMC的量控制。
7.根据权利要求1至6中一项或多项的共混物的制备，特征在于使用药物等级的、特别是药典等级的研磨PVA。
8.根据权利要求7的共混物的制备，特征在于使用具有的平均粒径范围为40至120μm，特别是在范围70至90μm的研磨的、细分散的PVA。
9.根据权利要求7或8中一项的共混物的制备，特征在于使用的研磨的、细分散的PVA选自类型18-88、26-88、40-88和28-99，优选26-88和40-88。
10.根据权利要求7至9中一项或多项的共混物的制备，特征在于使用药物等级的、特别是药典等级的HPMC。
11.根据权利要求7至10中一项或多项的共混物的制备，特征在于使用的HPMC选自类型K100M和K4M或其粘度在这两种类型之间的HPMC等级。
12.根据权利要求1至6中一项或多项的直接可压制共混物的用途，所述直接可压制共混物是根据权利要求7至11中一项或多项制备的，用于制备具有超过12小时的延长释放的活性药物成分的、包含活性药物成分的片剂。
13.包含活性药物成分的片剂，其具有超过12小时的延长释放的活性药物成分，包括根据权利要求1至6中一项或多项的细分散的PVA、细分散的MCC和细分散的HPMC的共混物。
14.根据权利要求13的包含活性药物成分的片剂，包括基于片剂的总重量计在1-99％重量范围内的量、优选地在5-95％重量的量、非常特别优选地在10-90％重量的量的根据权利要求1至6中一项或多项的直接可压制共混物。
15.根据权利要求13和14的包含活性药物成分的片剂，其是用低压制力制备的且具有非常高的片剂硬度，同时具有≤0.2％重量的低脆碎度。
16.根据权利要求13至15中一项或多项的包含活性药物成分的片剂，其具有延长释放的活性药物成分，包括单独的来自I类BCS的活性药物成分，或其与其他活性药物成分的组合。
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