KR20190095373A

KR20190095373A - 연장된 활성 물질 전달을 갖는 정제를 제조하기 위한 직접 타정성 매트릭스

Info

Publication number: KR20190095373A
Application number: KR1020197020258A
Authority: KR
Inventors: 구드룬 비르크; 귄터 모델모크; 토르슈텐 베델
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2016-12-14
Filing date: 2017-12-11
Publication date: 2019-08-14
Also published as: WO2018108764A1; JP2020510626A; CA3046834A1; CN110381927A; AU2017375712A1; MX2019005546A; PH12019500992A1; AR110685A1; EP3554481A1; US20190307698A1; BR112019012104A2

Abstract

본 발명은 극도로 장기간의 활성 물질 방출을 갖는 정제, 이의 특정 조성 및 이의 제조에 관한 것이다.

Description

연장된 활성 물질 전달을 갖는 정제를 제조하기 위한 직접 타정성 매트릭스

본 발명은 활성 약학 성분의 극도로 긴 방출을 갖는 정제, 이의 조성 및 이의 제조에 관한 것이다.

폴리비닐 알코올 (PVA) 은 특히 중합도 및 점도에 관련하여 다양한 등급으로 이용가능한 합성 중합체이다. 상대적 고점도 및 또한 약전-준수 등급, 예컨대 PVA 26-88 및 특히 PVA 40-88 의 사용이 특히 소위 매트릭스 지연 정제 (retard tablet) 의 제형화 및 제조를 위한 관심 대상의 것이다. 활성 약학 성분은, 장기간에 걸쳐 혈액 중 활성 약학 성분의 매우 일정한 수준을 보장하고 그에 따라 치료 효과 및 또한 환자 순응도를 개선시키기 위한 목적으로, 수 시간에 걸쳐 제어된 방식으로 지연되면서 위장관 (GI 관) 에서 이들 정제로부터 방출된다. 활성 약학 성분의 이러한 제어된 방출은 수성 매질, 예를 들어 GI 관에서의 생리학적 유체와의 접촉 후 PVA 를 팽윤시킴으로써 달성되는데, 활성 약학 성분은 형성되는 겔 층으로부터 확산에 의해 지연된 방식으로 매질에 방출된다.

압축성 및 활성 약학 성분의 방출에 관해 최적화된 PVA 40-88 인 시판 폴리비닐 알코올인 Parteck^® SRP 80 은 일반적으로, 지연시킬 활성 약학 성분에 따라 및 다양한 시험관내 (in vitro) 모델에서 약 10 내지 12 시간 (활성 약학 성분의 90 내지 100% 최종 방출) 의 누적 방출을 나타낸다. 그러나, 일부 사용자는 심지어 더 지연된 시험관내 방출을 원할 수 있다. 정제 처방에서의 PVA 함량이 증가한다 하더라도, PVA 40-88 폴리비닐 알코올 등급을 갖는 활성 약학 성분 방출의 극도로 긴 지연을 달성하는 것은 지금까지 통상 가능하지 않았다. 따라서, 적합한 조치에 의해 12 시간 초과로 상응하는 정제 제형으로부터의 활성 약학 성분의 방출 지속기간을 증가시키는 것이 본 발명의 목적이다.

추가 목적은, "극도로" 지연된 활성 약학 성분의 방출을 갖는 정제의 신속하고 단순한 제형을 위한 직접-압축 공정에서 또한 이용할 수 있도록 양호한 유동 및 압축 특성을 갖는 활성 약학 성분 함유 정제의 제조를 위한 부형제 재료로서 상기 언급한, 최적화된 PVA 등급 (PVA 40-88) 을 갖는 활성 약학 성분을 함유하는 분말상 혼합물을 제공하는 것으로 이루어진다.

특허 출원 WO 2016/015812 A1, WO 2016/015813 A1 및 WO 2016/015814 A1 에서, 특정 입자 크기의 분쇄된 폴리비닐 알코올 (PVA) 과 특정 입자 크기의 미세결정질 셀룰로오스 (MCC) 의 공동-혼합물이, 양호한 압축성을 갖는 분말상 예비-혼합물을 초래한다는 것이 발견되었다.

또한, 출원 번호 PCT/EP2016/001430 및 PCT/EP2016/001431 의 2 개 특허 출원은 양호한 정제 제형 특성 외에, 80 내지 100% 의 활성 성분의 누적 시험관내 방출을 나타내면서 12 시간의 기간에 걸쳐 활성 성분을 방출하는 활성 약학 성분 함유 매트릭스 지연 정제가 이들 공동-혼합물을 사용하여 제조될 수 있다는 것을 기재하고 있다. 또한, 이러한 제형으로부터의 활성 성분 방출은 넓은 범위에 걸쳐, 정제의 제조에 사용한 가압력 및 그로 인해 발생하는 상이한 정제 경도와 사실상 관계가 없다. 더욱이 이들 출원에서는 이러한 정제에 대해, 활성 성분의 방출이 방출 매질의 알코올 함량 (0 내지 40 부피%) 및 pH 1 내지 7 의 범위에서의 pH 와 실질적으로 관계가 없다는 것이 나타난다. 이들은 모두 가능한 "용량-급방출 (dose-dumping)" 효과를 방지하기 위한 필수 조건인 인자이다.

그러나, 특정 적용은 상기 언급한 출원에서 발견된 것보다 더 지체된 활성 약학 성분의 시험관내 방출을 갖는 보다 더욱 현저한 지연을 필요로 한다. 그러나 매트릭스 지연 정제의 일부 처방에서는, 이러한 목표는 정제에 존재하는 PVA 의 양의 단순 증가에 의해서는 달성될 수 없다. 이는 또한 예를 들어 정제 당 활성 약학 성분의 양 및 유형과 같은 추가 인자에 따라 좌우된다. 따라서, 이러한 경우에 대해 적합한 해결책을 제공할 수 있는 것이 또한 바람직하다.

다양한 점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 및 미세결정질 셀룰로오스 (MCC) 와 PVA 의 조합이 양호한 압축 특성 및 크게 지연된 활성 약학 성분의 시험관내 방출을 나타낸다는 것이 이제 발견되었다.

따라서, 지연된 160 mg 프로프라놀롤 정제 처방에서의 활성 약학 성분의 누적 방출은 12 시간을 넘어 상당히 연장될 수 있다. 놀랍게도, 이러한 효과는 처방에 있어서 단지 소량의 HPMC 로 달성될 수 있다. 실험은, 이러한 효과가 단지 사용한 HPMC 등급의 점도에 제한된 정도로 의존적이라는 것을 보여주었다. 소량의 HPMC 의 첨가로도 시험관내 방출이 상당히 지연되므로, 존재하는 PVA 와 HPMC 사이의 상승작용적 상호작용이 자명하게 포함된다.

예를 들어, 부형제 재료로서 Parteck^® SRP 80 (특정 입자 크기 분포를 갖는 PVA 40-88) 이 5 내지 10% 의 HPMC K4M (EP 에 따른 겉보기 밀도: 2663-4970 mPa.s) 또는 K100M (EP 에 따른 겉보기 밀도: 75000-140000 mPa.s) 와 조합되는 경우, 지연된 160 mg 프로프라놀롤 지연 정제에서의 활성 약학 성분의 누적 (90 내지 100%) 시험관내 방출은 약 17 내지 32 시간의 범위로 연장될 수 있다. HPMC 양의 추가 증가로, 32 시간 초과의 누적 API 방출 시간을 달성할 수 있다. "순수" HPMC 처방의 매우 낮은 용적 (bulk)/탭 (tapped) 중량으로 인해 500 mg 의 프로프라놀롤 정제의 표적 중량 (동일한 치수에 대함) 이 달성될 수 없다는 것을 고려해야 함에도 불구하고, 이는 동일한 시점에서 두 가지 "순수" (그러나) 32% HPMC 처방 (PVA 없음) 으로부터의 프로프라놀롤 방출과 비슷하다 (즉, 더 낮은 활성 약학 성분 함량이 "동일한" 처방에서 수득되었음).

발명의 상세한 설명

제형에서의 PVA 함량을 증가시킴으로써 PVA 가 부형제로서 역할하는 정제로부터 활성 약학 성분의 방출 지속기간을 연장시키려는 시도는 긍정적인 결과를 이끌어내지 못했다. 따라서, GI 관의 경우에서와 같이, 수성 매질의 존재 하, 매트릭스 자체의 용해 속도가 더 지연되나 동시에 정제 외부로의 활성 약학 성분의 확산도 상당히 느려지는 방식으로 정제 매트릭스의 특성을 변형하려는 시도가 있어왔다.

이전에 효과적인 것으로 발견되었던 부형제 재료 PVA 및 MCC 의 백분율 양이 서로에 대해 가변적인 경우 방출 지속기간에 대한 영향을 조사하기 위해 실험이 실행되었다. 이들이 방출의 적절한 연장을 나타내지 않았으므로, 매트릭스를 타정하는데 있어서 추가의 적합한 지연 성분을 추가함으로써 활성 약학 성분의 방출 지속기간을 연장시키는 것이 시도되었다.

이러한 실험은 추가의 친수성 중합체, 특히 다양한 점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 첨가하면서 폴리비닐 알코올 (PVA) 및 특정 미세결정질 셀룰로오스 (MCC) 의 공동-혼합물을 사용하여, 활성 약학 성분의 시험관내 방출이 보다 더 지연될 수 있다는 것을 보여주었다.

추가로, 실험 데이터는 또한 3 개 성분 PVA, MCC 및 HPMC 로 이루어지는 이러한 혼합물의 압축성 및 그로 인해 생성되는 정제의 제형 특성이 손상되지 않는다는 것을 보여줄 수 있었다. 특히, 단순 직접 압축 공정에 의해 수득한 이러한 유형의 매트릭스 정제가 활성 약학 성분 방출의 더 큰 지연을 갖는다는 것이 발견되었다.

이러한 방식으로, 제형 화학자는 지연 정제의 시험관내 방출 프로파일에 영향을 줄 수 있으며, 활성 약학 성분 (API) 과 PVA/HPMC/MCC 예비-혼합물의 단순 혼합에 의한 단순한 공정 (직접 압축) 에서 활성 약학 성분의 방출을 상당히 연장시킬 수 있다. 3 개 성분의 적합한 혼합비를 고려하여, 활성 약학 성분 방출의 "극도의" 연장이라는 용어를 사용할 수 있다. 동일한 중량으로 더 작은 치수를 갖는 정제가 수득될 수 있게 하는 PVA/HPMC/MCC 조합의 상당히 더 높은 용적 및 탭 밀도는, HPMC 단독을 기반으로 하는 처방과 비교하여 특히 유리한 것이다.

실험은, 다양한 혼합비로의 3 개 성분 PVA, MCC 및 HPMC 로 이루어지는 본 발명에 따른 공동-혼합물을 사용하여, 하기와 같은 지연 정제의 제조가 가능하다는 것을 나타내었다:

1. 복잡한 과립화 공정 없이 단순 직접 압축 공정에 의해 특히 빠르게 수득될 수 있음,

2. 낮은 가압력에서도 압축되어 높은 경도 및 낮은 마손도의 정제를 제공할 수 있음, 및

3. 단순 공정으로 제조될 수 있고 (여기서: 프로프라놀롤 정제) 활성 약학 성분의 특히 연장되거나 특히 강하게 지연된 시험관내 방출을 나타낼 수 있음.

따라서 PVA, MCC 및 HPMC 의 이러한 공동-조합은 약물 개발자에게 극도로 지연된 시험관내 방출 프로파일을 갖는 활성 약학 성분 정제를 제조하고 상기 3 개 성분으로 이루어지는 예비-혼합물과의 복잡하지 않은 혼합 공정으로 활성 약학 성분, 및 후속 직접 압축에 의해 원하는 정제를 제형화하는 신속한 방법을 제공한다.

본원에 기재된 발명을 실행하기 위해, 하기 단계가 필요하다:

1. "사용한 원재료의 특징분석" 하에 표에서 나타낸 바와 같이 다양한 양 및 등급의 분쇄된 PVA 및 HPMC 를 갖는 MCC 를 포함하는 하기 제공된 실시예 A2J 와 유사한 공동-혼합물의 제조, 및 분말 특징의 측정.

PVA 또는 HPMC 가 없는 비교용 혼합물 (비교예 1 ~ 4) 의 제조 및 분말 특징의 측정은 "사용한 원재료의 특징분석" 하에 표에서 나타낸 바와 같은 조성으로 실행된다.

2. 이들 공동-혼합물과 활성 약학 성분, 여기서 예를 들어 프로프라놀롤 HCl, 및 추가 첨가제의 혼합 및 5, 10, 20 및 30 kN 의 가압력에서의 압축, 이후 수득한 정제의 약학적 특징분석.

3. 12 또는 42 시간에 걸친 포스페이트 완충제 pH 6.8 중 프로프라놀롤 HCl 의 시험관내 방출의 측정 - 20 kN 의 가압력에서 수득한 정제의 시험.

주어진 실시예에서 기재된 바와 같이 실행된 실험 결과는, 활성 약학 성분의 상당히 연장된 방출을 갖는 정제가 수득된다는 것을 보여준다.

하기 주어진 실시예는 활성 성분의 극도로 연장된 방출을 갖는 활성 약학 성분을 함유하는 본 발명에 따른 지연 제형의 제조를 위한 방법 및 조건을 개시한다. 당업자에게, 본원에 기재된 것 이외의 예비-혼합물 및 정제 매트릭스의 제조 방법이 또한 이용가능하다는 것은 자명하다.

실시예는 이들 PVA/MCC/HPMC 조합의 특정한 이점을 보여준다.

본 명세서는 당업자가 본 발명을 포괄적으로 적용할 수 있게 한다. 따라서, 추가의 설명이 없더라도, 당업자는 상기 설명을 가장 넓은 범주에서 이용할 수 있을 것임이 추정된다.

불명확한 점이 있는 경우, 인용된 간행물 및 특허 문헌을 참고해야 한다는 것은 말할 나위도 없다. 따라서, 이들 문헌은 본 명세서의 개시의 일부로서 간주된다.

본 발명의 더 나은 이해 및 예시를 위해, 본 발명의 보호 범주 내에 있는 실시예가 하기 제시된다. 이들 실시예는 또한 가능한 변형을 설명하는 역할을 한다. 그러나, 기재된 본 발명의 원리의 일반적 타당성으로 인해, 실시예는 본 출원의 보호 범주를 이들 단독으로 축소시키기에 부적합하다.

추가로, 제시된 실시예 및 또한 상세한 설명의 나머지 모두에서, 조성물에 존재하는 성분의 양은 항상 전체 조성물을 기준으로 총합하여 100 중량% 또는 몰% 이고, 나타낸 백분율 범위에서 보다 높은 값이 발생할 수 있다 하더라도, 이를 초과할 수 없다는 것은 당업자에게 자명하다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, % 데이터는, 부피 수치로 재현되는 비를 제외하고는, 중량% 또는 몰% 로서 간주된다.

실시예 및 상세한 설명 뿐만 아니라 청구범위에서 제시되는 온도는 ℃ 이다.

실시예

제조, 및 분석 및 약학적 시험을 위한 조건이 실시예에 제공된다. 지연 정제는 직접 압축에 의해 제조된다. 이와 관련하여, MCC Vivapur^® 102 (JRS) 와 조합하여 HPMC Methocel^® K4M 및 K100M (둘 모두 DOW) 과 분말상 PVA 40-88 (Parteck^® SRP 80, Merck KGaA, Germany) 또는 26-88 로 이루어지는 공동-혼합물이 매우 특히 바람직한데, 여기서 성분 PVA, MCC 및 HPMC 는 바람직하게는 50 : 45.5 : 4.5 내지 50 : 15 : 35 의 중량비로 사용되며 바람직한 지연 매트릭스로서 이용된다.

재료 특성의 특징분석을 위한 기구 및 방법

1. 용적 밀도: DIN EN ISO 60: 1999 (독일어 버전) 에 따름

- "g/㎖" 로 인용

2. 탭 밀도: DIN EN ISO 787-11: 1995 (독일어 버전) 에 따름

- "g/㎖" 로 인용

3. (이용한 원재료의) 안식각: DIN ISO 4324: 1983 (독일어 버전) 에 따름

- "도" 로 인용

4. BET 방법에 의해 측정된 표면적: 문헌 "Adsorption of Gases in Multimolecular Layers" by S. Brunauer et al. (Journal of American Chemical Society, 60, 1938) 에 따른 평가 및 절차

기구: ASAP 2420 Micromeritics Instrument Corporation (USA); 질소; 샘플 중량: 약 3.0000 g; 가열: 50℃ (5 시간); 가열 속도 3 K/분; 3 측정으로부터의 산술 평균 인용

5. 건식 분산으로의 레이저 회절에 의한 입자 크기 측정: Scirocco 2000 분산 유닛을 갖는 Mastersizer 2000 (Malvern Instruments Ltd., UK), 1, 2 및 3 bar 의 역압에서 측정; Fraunhofer 평가; 분산제 RI: 1.000, 차광 한계: 0.1-10.0%, 트레이 유형: 일반용, 백그라운드 시간: 7500 msec, 측정 시간: 7500 msec, ISO 13320-1 에 따른 절차 및 기술 매뉴얼과 기구 제조사로부터의 설명서에서의 정보; 부피% 로 인용

6. (PVA, HPMC 및 MCC 의 예비-혼합물; 실시예 A ~ J 또는 비교예 1 ~ 4 의) 안식각 , 낙각 , 차각 및 스패튤라각:

측정 작동 중 기구에 대한 사용자 매뉴얼 또는 메뉴 가이드에 따라 Hosokawa 분말 테스터 모델 PT-X (HOSOKAWA Alpine, Augsburg, Germany) 에서 측정

- 모든 수치는 "도" 로 인용

PT-X 에 대한 체 (sieve): 구멍: 1.7 mm, 와이어 직경: 0.8 mm, S/N: XS1700-205

안식각 및 스패튤라각의 측정을 위한 PT-X 부착물

7. 타정 시험:

실험 부분에서 나타낸 조성에 따른 혼합물을 실험실 텀블 믹서 (Turbula T2A, Willy A. Bachofen, Switzerland) 내의 밀봉된 스테인레스-스틸 용기 (용량: 약 2 ℓ, 높이: 약 19.5 cm, 직경: 약 12 cm 외부 치수) 에서 5 분 동안 혼합한다.

이용한 마그네슘 스테아레이트는 250 μm 체를 통과시킨 Parteck^® LUB MST (식물성 마그네슘 스테아레이트) EMPROVE^® exp Ph. Eur., BP, JP, NF, FCC 물품 번호 1.00663 (Merck KGaA, Germany) 이다.

500 mg 또는 450 mg 정제를 제공하기 위한 압축 (11 mm 펀치, 원형, 편평, 사면 있음) 을 Catman 5.0 평가 시스템 (Hottinger Baldwin Messtechnik - HBM, Germany) 을 갖는 Korsch EK 0-DMS 계장화 편심 타정기 (Korsch, Germany) 에서 실행한다.

시험한 가압력에 따라 (공칭 설정: ~5, ~10, ~20 및 ~30 kN; 효과적으로 측정한 실제 값을 실시예에 나타냄), 압착 데이터의 평가 및 약학적 특징의 측정을 위해 적어도 100 개의 정제를 제조한다.

정제 경도, 직경 및 높이: Erweka Multicheck^® 5.1 (Erweka, Germany); 각각의 경우 가압력 당 20 개 정제 측정으로부터의 평균 데이터 (산술 평균). 정제 제조 1 일 후에 측정을 실행한다.

정제 마모: TA420 마손도 테스터 (Erweka, Germany); Ph. Eur. 제7판 "Friability of Uncoated Tablets" 에 따른 기구 매개변수 및 측정 수행. 정제 제조 1 일 후에 측정을 실행한다.

정제 중량: 가압력 당 20 개 정제의 칭량으로부터의 평균 (산술 평균): Sartorius CPA 64 저울 (Sartorius, Germany) 을 갖는 Multicheck^® 5.1 (Erweka, Germany). 정제 제조 1 일 후에 측정을 실행한다.

8. 프로프라놀롤 방출 시험: 프로프라놀롤 HCl 함유 정제 (20 kN 의 가압력으로 압착) 를, 2.9.3. "Dissolution test for solid dosage forms" 및 이에 기재된 조건 하에 Ph. Eur. 8.4 에 기재된 "Apparatus 2 (Paddle Apparatus)" 를 사용하여 ERWEKA (Heusenstamm, Germany) 로부터의 시험관내 방출 장치에서 측정한다 (Ph. Eur. = 유럽 약전). Lambda^® 35 광도계 (Perkin Elmer, USA) 및 플로우 셀에서 후속 측정하면서 호스 펌프 시스템을 통해 자동적으로 샘플링을 실행한다.

측정 장치 및 측정 매개변수:

- Apparatus 2 (Ph. Eur. 에 따른 Paddle Apparatus) 가 장착된 ERWEKA DT70 방출 장치, ERWEKA, Germany

- 온도: 37℃ +/- 0.5℃

- 패들 회전 속도: 50 rpm

- 방출 매질: Ph. Eur. 에 따른 900 ㎖ 의 포스페이트 완충제 pH 6.8

- 측정 총 실행 시간: 12 또는 42 시간 (15, 30, 45, 60 분 후, 또는 그 후 12 시간까지 매 시간, 또는 추가적으로 17, 22, 27, 32, 37 및 42 시간의 총 실행 시간 후 샘플링) (표 및 그래프에서, 15, 30 및 45 분 샘플에 대한 데이터는 나타내지 않음) - 예외: 42 시간 측정의 경우, 7 또는 9 시간의 방출 시간 후에 샘플을 채취하지 않는다.

- 샘플링용 호스 펌프: Ismatec IPC, 모델 ISM 931; App. No. 12369-00031

- Lambda^® 35 광도계, Perkin Elmer, Germany

- 0.5 mm 플로우 셀에서의 214 nm 에서의 측정

- Dissolution Lab Software Version 1.1, ERWEKA, Germany 를 통한 평가

사용한 원재료의 특징분석

1. PVA 40-88 및 PVA 26-88:

1.1 분쇄용 원재료

1.1.1. PVA 26-88: 폴리비닐 알코올 26-88, 부형제로서 사용하기에 적합함, EMPROVE^® exp Ph. Eur., USP, JPE, 물품 번호 1.41352, Merck KGaA, Darmstadt, Germany

1.1.2. PVA 40-88: 폴리비닐 알코올 40-88, 부형제로서 사용하기에 적합함, EMPROVE^® exp Ph. Eur., USP, JPE, 물품 번호 1.41353, Merck KGaA, Darmstadt, Germany

이러한 PVA 등급은 직접 압축 타정 매트릭스로서 이러한 형태로 이용될 수 없는 수 밀리미터 크기를 갖는 조립자 형태이다.

조립자는 다이의 재현가능한 충전을 허용하지 않으며, 따라서 (회전식) 타정기의 높은 회전 속도에서 일정한 정제 중량을 허용하지 않는다. 또한, 오직 세립 PVA 가 분리 효과의 발생이 없이 정제에서 활성 약학 성분의 균질한 분포를 보장할 수 있다. 이는, 제조되는 각 정제에서의 활성 약학 성분의 개별 투약량 정확성 (함량 균일성) 을 보장하기 위해 전적으로 필요하다. 추가로, 오직 세립 PVA 만이 또한 정제 본체 전체에 걸쳐 균질한 겔 형성을 보장할 수 있는데, 이는 재현가능한 지연에 필요하다.

이러한 이유로, 상기 언급한 조립 PVA 등급은 직접 압축성 지연 매트릭스로서 사용하기 전에 연마, 즉, 분쇄되어야만 한다.

1.2 분쇄된 PVA 등급

1.2.1 평균 입자-크기 분획 Dv50 (레이저 회절; 건식 분산) 을 갖는 폴리비닐 알코올 26-88, 물품 번호 1.41352, 뱃치 F1842262 로부터의 분쇄된 PVA 26-88:

Dv50 80 - 90 μm

1.2.2 평균 입자-크기 분획 Dv50 (레이저 회절; 건식 분산) 을 갖는 폴리비닐 알코올 40-88 물품 번호 1.41353, 뱃치 F1885763 으로부터의 분쇄된 PVA 40-88:

Dv50 70 - 80 μm

분쇄:

PVA 등급의 분쇄는 0℃ 에서 -30℃ 까지 냉각 분쇄로서 액체 질소 하에 Aeroplex^® 200 AS 나선형 제트 밀 (Hosokawa Alpine, Augsburg, Germany) 에서 실행한다. 원하는 입자 크기가 경험적으로, 특히 분쇄 온도의 변화에 의해 제조되는데, 즉, 분쇄 조건은 원하는 입자 크기 분획이 수득될 때까지 입자 크기의 진행중인 공정중 (in-process) 제어에 의해 변화된다.

분쇄된 PVA 등급의 발생한 생성물 특성, 특히 분말 특징, 예컨대 용적 밀도, 탭 밀도, 안식각, BET 표면적, BET 기공 부피 뿐만 아니라 입자 크기 분포는 하기 표로부터 명백하다:

용적 밀도, 탭 밀도, 안식각, BET 표면적, BET 기공 부피:

(측정 방법에 대한 세부 내용, 아래의 방법 참조)

건식 분산으로의 레이저 회절에 의해 측정한 입자 분포 (1 bar 역압 ):

수치는 μm 임 (측정 방법에 대한 세부 내용, 아래의 방법 참조)

건식 분산으로의 레이저 회절에 의해 측정한 입자 분포 (2 bar 역압 ):

건식 분산으로의 레이저 회절에 의해 측정한 입자 분포 (3 bar 역압 ):

2. 미세결정질 셀룰로오스 ( MCC )

Vivapur^® Type 102 Premium, 미세결정질 셀룰로오스, Ph. Eur., NF, JP, JRS Pharma, Rosenberg, Germany

3. 히드록시프로필메틸셀룰로오스 ( HPMC )

HPMC K100M: Methocel^®K100M Premium CR 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 USP, EP, JP; 75000 - 140000 mPa.s (겉보기 밀도: Brookfield, 물 중 2%, 20℃); DOW CHEMICAL COMPANY, U.S.A.

HPMC K4M: Methocel^®K4M Premium CR 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 USP, EP, JP; 2663 - 4970 mPa.s (겉보기 밀도: Brookfield, 물 중 2%, 20℃); DOW CHEMICAL COMPANY, U.S.A.

4. 기타 재료

4.1 프로프라놀롤 HCl BP, EP, USP 뱃치 번호 M150101 (Changzhou Yabang Pharmaceutical Co., LTD., China)

4.2 Parteck^® LUB MST (식물성 마그네슘 스테아레이트) EMPROVE^® exp Ph. Eur., BP, JP, NF, FCC 물품 번호 1.00663 (Merck KGaA, Germany)

4.3 콜로이드성 이산화규소, 매우 분산성, 부형제로서 사용하기에 적합함, EMPROVE^® exp Ph. Eur., NF, JP, E 551 물품 번호 1.13126 (Merck KGaA, Germany)

5. 실시예 A ~ J 또는 비교예 1 ~ 4 의 조성 및 제조

(수치는 "중량%" 임)

a) PVA 40-88, MCC 및 HPMC K100M 혼합물: 실시예 A ~ D, 및 비교예 1 및 2

b) PVA 40-88, MCC 및 HPMC K4M 혼합물: 실시예 E ~ H 및 비교예 3

c) PVA 26-88, MCC 및 HPMC K100M 혼합물: 실시예 I 및 J 및 비교예 4

실험 결과:

단계 1 에 대해: 공동-혼합물 실시예 A ~ J 및 비교예 1 ~ 4 의 제조 및 약학적 특징분석:

실시예 A ~ J 및 비교예 1 ~ 4 의 공동-혼합물 1 kg 의 제조

(표에서의 혼합물의 조성은 "g" 임)

표 1a: PVA 40-88, MCC 및 HPMC K100M 혼합물: 실시예 A ~ D, 및 비교예 1 및 2

표 1b: PVA 40-88, MCC 및 HPMC K4M 혼합물: 실시예 E ~ H, 및 비교예 1 및 3

표 1c: PVA 26-88, MCC 및 HPMC K100M 혼합물: 실시예 I 및 J, 및 비교예 2 및 4

혼합물의 제조: 실시예 A ~ J 및 비교예 1 ~ 4 에 언급된 성분을 전처리 없이 드럼 후프 믹서 (약 25 cm 의 직경, 약 13 cm 의 높이 및 약 6 ℓ 의 부피를 갖는 스테인레스-스틸 드럼) 에 직접 칭량하고, 약 28 회전/분의 속도로 설정 6 에서 드럼 후프 믹서 (Elte 650, Engelsmann AG, Ludwigshafen, Germany) 에서 5 분 동안 혼합한다. 각각의 경우 1 kg 의 상기 혼합물 A ~ J 및 1 ~ 4 를 제조한다.

실시예 A ~ J 및 비교예 1 ~ 4 의 분말 특징

표 2a: PVA 40-88, MCC 및 HPMC K100M 혼합물:

실시예 A ~ D, 및 비교예 1 및 2

표 2b: PVA 40-88, MCC 및 HPMC K4M 혼합물:

실시예 E ~ H, 및 비교예 1 및 3

표 2c: PVA 26-88, MCC 및 HPMC K100M 혼합물:

실시예 I 및 J, 및 비교예 2 및 4

모든 혼합물은 적절한 분말 특징을 나타내며 이들이 직접 압축을 위한 정제 처방에서의 추가 가공에 적합하게 한다.

비교예 2 및 3 에서의 MCC 및 HPMC 의 혼합물 (PVA 없음) 은 예외인데, 이들의 용적 및 탭 밀도는 PVA-함유 공동-혼합물보다 상당히 더 낮다. 이러한 특성은 계량 문제점 (동일한 정제 치수에 대해 과다하게 낮은 중량) 또는 과다하게 큰 정제 치수 (동일한 중량에 대해) 를 초래할 수 있다.

단계 2 에 대해: 프로프라놀롤 지연 정제의 조성, 제조 및 약학적 특징분석:

실시예 A ~ J 및 비교예 1 ~ 4 를 사용하는 500 g 의 즉시-압착가능 (ready-to-press) 혼합물의 제조

표 3a: 실시예 A ~ D (정제 A ~ D 산출), 및 비교예 1 및 2 (정제 1 및 2 산출) 의 예비-혼합물을 사용하는 프로프라놀롤 HCl 지연 정제의 조성 (중량%)

표 3b: 실시예 E ~ H (정제 E ~ H 산출), 및 비교예 1 및 3 (정제 1 및 3 산출) 의 예비-혼합물을 사용하는 프로프라놀롤 HCl 지연 정제의 조성 (중량%)

표 3c: 실시예 I 및 J (정제 I 및 J 산출), 및 비교예 2 및 4 (정제 2 및 4 산출) 의 예비-혼합물을 사용하는 프로프라놀롤 HCl 지연 정제의 조성 (중량%)

혼합물의 제조: 각각의 경우 Turbula^® 믹서에서 5 분 동안 335 g 의 공동-혼합물 A ~ J, 및 비교용 혼합물 1 및 4 를 160 g 의 프로프라놀롤 HCl 및 2.5 g 의 매우 분산성 이산화규소와 혼합한다. 그런 다음, 혼합물을 560 μm 수동식 체 (hand sieve) 를 통과시킨다.

각각의 경우 2.5 g 의 Parteck^® LUB MST 를 첨가한 후, 혼합을 추가 5 분 동안 지속하고, 혼합물을 이후 Korsch EK 0-DMS eccentric press (Korsch AG, Berlin, Germany) 에서 압축하여 500 mg 로 칭량되는 정제를 수득하며; 이는 정제 당 160 mg 의 프로프라놀롤 HCl 에 상응한다.

예외: 비교예 2 및 3 은 사용한 타정기에서 500 mg 의 정제 중량이 산출되도록 타정하기에 지나치게 낮은 용적 밀도를 가지므로, 단지 285.5 g 의 비교용 혼합물 2 및 3, 및 2.25 g 의 매우 분산성 이산화규소 및 2.25 g 의 Parteck^® LUB MST 를 정제 2 및 3 에 대해 칭량한다. 타정을 450 mg 의 정제 중량으로 실행하며; 이는 정제 당 160 mg 의 프로프라놀롤 HCl 에 상응한다.

매개변수 정제 경도, 정제 중량, 정제 높이, 정제 마모 및 요구되는 분출력에 관하여, 정제 특징분석을 실행한다.

정제 특징분석

표 4a: 실시예 A ~ D, 및 비교예 1 및 2 의 예비-혼합물을 사용하는 프로프라놀롤 HCl 지연 정제의 타정 데이터

매개변수:

A: 가압력 [kN] B: 1 일 후 정제 경도 [N]

C: 정제 중량 [mg] D: 정제 높이 [mm]

E: 마모 [%] F: 분출력 (N)

도 1a 는 더 양호한 설명을 위한 실시예 및 비교예의 가압력/정제 경도 프로파일의 그래프를 나타낸다.

도 1a: 프로프라놀롤 HCl 지연 정제 A ~ D, 및 1 및 2 의 가압력/정제 경도 프로파일

(*: SD: 표준 편차)

표 4b: 실시예 E ~ H, 및 비교예 1 및 3 의 예비-혼합물을 사용하는 프로프라놀롤 HCl 지연 정제의 타정 데이터

매개변수:

A: 가압력 [kN] B: 1 일 후 정제 경도 [N]

C: 정제 중량 [mg] D: 정제 높이 [mm]

E: 마모 [%] F: 분출력 (N)

도 1b 는 더 양호한 설명을 위한 실시예 및 비교예의 가압력/정제 경도 프로파일의 그래프를 나타낸다.

도 1b: 프로프라놀롤 HCl 지연 정제 E ~ H 및 1 및 3 의 가압력/정제 경도 프로파일

표 4c: 실시예 I 및 J, 및 비교예 2 및 4 의 예비-혼합물을 사용하는 프로프라놀롤 HCl 지연 정제의 타정 데이터

매개변수:

A: 가압력 [Kn] B: 1 일 후 정제 경도 [N]

C: 정제 중량 [mg] D: 정제 높이 [mm]

E: 마모 [%] F: 분출력 (N)

도 1c 는 더 양호한 설명을 위한 실시예 및 비교예의 가압력/정제 경도 프로파일의 그래프를 나타낸다.

도 1c: 프로프라놀롤 HCl 지연 정제 I 및 J 및 2 및 4 의 가압력/정제 경도 프로파일

모든 공동-혼합물은 양호한 압축성을 나타내어, 10 내지 30 kN 에서 압착된, 수득한 정제는 기계적 적재 후에 매우 낮은 마모 (낮은 마손도) 와 함께 높은 정제 경도를 갖는다.

매트릭스 PVA 26-88 또는 PVA 40-88 또는 이의 HPMC K100M 또는 K4M 와의 조합을 기반으로 하는 정제 간의 타정 데이터에는 사실상 차이가 없다. 특히, 정제 경도는 동일한 가압력에서 사실상 동일하다.

비교예 2 및 3 (PVA 없음) 의 낮은 용적 및 탭 밀도로 인해, 비교예 2 및 3 의 정제는 단지 450 mg 의 최종 중량으로만 압착될 수 있다.

단계 3 에 대해: 12 또는 42 시간에 걸쳐 포스페이트 완충제 pH 6.8 중 20 kN 의 가압력에서 압착된 지연 정제로부터의 프로프라놀롤 HCl 의 시험관내 방출:

(*: SD: 표준 편차; **: Av: 평균)

표 5a: pH 6.8 에서의 실시예 A ~ D, 및 비교예 1 및 2 의 시험관내 방출 데이터

표는 42 시간에 걸쳐 20 kN 의 가압력에서 수득한 정제로부터 방출된 프로프라놀롤 HCl 의 누적량 (%) 을 나타낸다.

도 2a 는 보다 양호한 설명을 위한 표 5a 로부터의 pH 6.8 에서의 방출 그래프를 나타낸다.

도 2a: 42 시간에 걸쳐 pH 6.8 에서의 실험 A ~ D, 및 1 및 2 로부터의 정제의 시험관내 방출 데이터

표 5b: pH 6.8 에서의 실시예 E ~ H, 및 비교예 1 및 3 의 시험관내 방출 데이터

도 2b 는 보다 양호한 설명을 위한 표 5b 로부터의 pH 6.8 에서의 방출 데이터 그래프를 나타낸다.

도 2b: 42 시간에 걸쳐 pH 6.8 에서의 실시예 E ~ H, 및 비교예 1 및 3 의 정제의 시험관내 방출 데이터

표 5c: pH 6.8 에서의 실시예 RA 및 J, 및 비교예 2 및 4 의 시험관내 방출 데이터

표는 12 시간에 걸쳐 20 kN 의 가압력에서 수득한 정제로부터 방출된 프로프라놀롤 HCl 의 누적량 (%) 을 나타낸다.

도 2c 는 보다 양호한 설명을 위한 표 5c 로부터의 pH 6.8 에서의 방출 데이터 그래프를 나타낸다.

도 2c: 12 시간에 걸쳐 pH 6.8 에서의 정제 I ~ J 및 2 및 4 의 시험관내 방출 데이터

결론:

1. PVA (HPMC K100M 또는 HPMC K4M 을 사용한 PVA 26-88 또는 PVA 40-88 과 관계없이) 를 기반으로 하는 지연 매트릭스의 모든 실시예 A ~ J 는 PVA 가 없이 HPMC K100M 또는 HPMC K4M 을 포함하는 매트릭스보다 더 높은 용적 및 탭 밀도를 명백히 나타낸다. 이러한 특성은 동일한 정제 중량에 대해 더 작은 치수를 갖는 지연 정제의 제형을 허용한다.

2. HPMC 의 첨가량은 압축성의 손상을 초래하지 않는다 - 모든 혼합물은 직접 압축 공정에서 사용하기에 적합하다.

3. 소량의 HPMC 를 PVA-함유 혼합물에 첨가하여, 프로프라놀롤의 시험관내 방출 거동이 상당히 둔화되거나 연장될 수 있다. 공동-혼합물에서 이용한 상이한 점도의 HPMC 등급의 단지 4.5 내지 15 중량% 로도, 시험관내 방출 프로파일에 있어서의 광범위한 차이가 개발자의 현재 필요성에 따라 조정되고 또한 12 시간을 넘어 상당히 연장될 수 있다.

Claims

미세분할된 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 와 조합으로 미세분할된 미세결정질 셀룰로오스 (MCC) 및 미세분할된 폴리비닐 알코올 (PVA) 을 포함하는, 약학적 제형의 제조를 위한 직접 압축성 공동-혼합물.
제 1 항에 있어서, 0.35 내지 0.45 g/㎖ 범위의 용적 밀도 (bulk density) 를 갖는 직접 압축성 공동-혼합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 0.53 내지 0.63 g/㎖ 범위의 탭 밀도 (tapped density) 를 갖는 직접 압축성 공동-혼합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 미세분할된 폴리비닐 알코올 (PVA), 미세분할된 미세결정질 셀룰로오스 (MCC) 및 미세분할된 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 를 포함하는 직접 압축성 공동-혼합물로서, 혼합물 중 서로에 대한 중량비가 50 : 45.5 : 4.5 내지 50 : 15 : 35 범위인 직접 압축성 공동-혼합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 활성 약학 성분의 특히 연장된 방출을 갖는 제형의 제조를 위한 직접 압축성 공동-혼합물로서, 활성 약학 성분의 방출 지속기간이 공동-혼합물에서의 서로에 대한 성분의 비에 의해 제어되는 직접 압축성 공동-혼합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 활성 약학 성분의 방출 지속기간이 공동-혼합물에 존재하는 HPMC 의 양에 의해 제어되는 직접 압축성 공동-혼합물.
약학 등급, 특히 약전 등급의 분쇄된 PVA 가 사용되는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 6 항 중 하나 이상의 항에 따른 공동-혼합물의 제조.
제 7 항에 있어서, 40 내지 120 μm 범위, 특히 70 내지 90 μm 범위의 평균 입자 크기를 갖는 분쇄된, 미세분할된 PVA 가 사용되는 것을 특징으로 하는, 공동-혼합물의 제조.
제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 등급 18-88, 26-88, 40-88 및 28-99 의 군, 바람직하게는 26-88 및 40-88 의 군에서 선택되는 분쇄된, 미세분할된 PVA 가 사용되는 것을 특징으로 하는, 공동-혼합물의 제조.
제 7 항 내지 제 9 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 약학 등급, 특히 약전 등급의 HPMC 가 사용되는 것을 특징으로 하는, 공동-혼합물의 제조.
제 7 항 내지 제 10 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 등급 K100M 및 K4M 의 군에서 선택되는 HPMC, 또는 그의 점도에 관하여 이들 두 등급 사이의 HPMC 등급이 사용되는 것을 특징으로 하는, 공동-혼합물의 제조.
12 시간 초과의 활성 약학 성분의 연장된 방출을 갖는 활성 약학 성분 함유 정제의 제조를 위한, 제 7 항 내지 제 11 항 중 하나 이상의 항에 따라 제조된, 제 1 항 내지 제 6 항 중 하나 이상의 항에 따른 직접 압축성 공동-혼합물의 용도.
제 1 항 내지 제 6 항 중 하나 이상의 항에 따른 미세분할된 PVA, 미세분할된 MCC 및 미세분할된 HPMC 의 공동-혼합물을 포함하는, 12 시간 초과의 활성 약학 성분의 연장된 방출을 갖는 활성 약학 성분 함유 정제.
제 13 항에 있어서, 정제의 총 중량을 기준으로 1 - 99 중량% 범위의 양, 바람직하게는 5 - 95 중량% 의 양, 매우 특히 바람직하게는 10 - 90 중량% 의 양으로 제 1 항 내지 제 6 항 중 하나 이상의 항에 따른 직접 압축성 공동-혼합물을 포함하는, 활성 약학 성분 함유 정제.
제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 낮은 가압력을 사용하여 제조되며 =/< 0.2 중량% 의 낮은 마손도와 동시에 특히 높은 정제 경도를 갖는 활성 약학 성분 함유 정제.
제 13 항 내지 제 15 항 중 하나 이상의 항에 있어서, BCS 클래스 I 의 활성 약학 성분을 단독으로 또는 다른 활성 약학 성분과 조합으로 포함하는, 활성 약학 성분의 연장된 방출을 갖는 활성 약학 성분 함유 정제.