WO2018108764A1 - Direkt tablettierbare matrix zur herstellung von tabletten mit verlängerter wirkstoffabgabe - Google Patents

Direkt tablettierbare matrix zur herstellung von tabletten mit verlängerter wirkstoffabgabe Download PDF

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WO2018108764A1
WO2018108764A1 PCT/EP2017/082122 EP2017082122W WO2018108764A1 WO 2018108764 A1 WO2018108764 A1 WO 2018108764A1 EP 2017082122 W EP2017082122 W EP 2017082122W WO 2018108764 A1 WO2018108764 A1 WO 2018108764A1
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WO
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grained
fine
tablet
hpmc
release
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PCT/EP2017/082122
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Gudrun BIRK
Guenter Moddelmog
Thorsten Wedel
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Merck Patent Gmbh
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Definitions

  • the present invention relates to tablets of extremely long duration
  • Polyvinyl alcohols are synthetic polymers used in the following
  • Parteck ® SRP 80 a polyvinyl alcohol-quality, which is sold commercially, and which is a respect and compressibility
  • retarding agent usually a cumulative release of about 10 to 12 hours (90 to 100% final drug release). However, some users want an even more delayed in-vitro
  • a further object is to use a pulverulent, active ingredient-containing mixture with the above-mentioned, optimized PVA type (PVA 40-88) as carrier material for the production of active ingredient-containing tablets for
  • PCT / EP2016 / 001430 and PCT / EP2016 / 001431 disclose that drug-containing matrix retard tablets can be prepared using these co-mixtures which, in addition to good galenic tablet properties, have drug release over 12 hours with cumulative in vitro drug release from 80 to 100% show.
  • the co-mixtures which, in addition to good galenic tablet properties, have drug release over 12 hours with cumulative in vitro drug release from 80 to 100% show.
  • Tablet hardness Furthermore, it is shown in these applications that for these tablets, the drug release is largely independent of the pH in the range of pH 1 to 7 and the alcohol content (0 to 40% by volume) of the release media. These are all factors that Prerequisites for preventing possible "dose-dumping" effects.
  • Microcrystalline cellulose (MCC) and hydroxypropylmethylcelluloses (HPMCs) of different viscosities show good compression properties and greatly delayed in vitro drug release.
  • Dissolution rate of the matrix itself is further delayed, while at the same time, however, the diffusion of the drug from the tablet is slowed down.
  • microcrystalline celluloses with the addition of further hydrophilic polymers, in particular of hydroxypropylmethylcelluloses
  • the formulator is enabled in a simple process (direct tabletting) to influence the in vitro release profiles of prolonged-release tablets by a simple mixing of an active ingredient (API) with a PVA / HPMC / MCC premix, and the
  • Mixing ratios of the three components may be said to be "extreme" prolongation of drug release
  • Especially advantageous over formulas based on HPMC alone are the significantly higher bulk and tamping densities of the PVA / HPMC / MCC combinations that allow for smaller size tablets to get at the same weight.
  • Propranololtabletten show a particularly prolonged or particularly strongly retarded in vitro drug delivery.
  • the drug developer obtains a quick way to make drug tablets with an extremely delayed in vitro release profile, and an active ingredient in a low-mixing mixing method with the premix consisting of the above three components, and be able to formulate the desired tablets by direct compression.
  • Blending of these co-mixtures with the active ingredient here by way of example with propranolol HCl, and other additives and compression at 5, 10, 20 and 30 kN pressing force followed by galenic
  • Extended-release tablets are made by direct tableting.
  • very particularly preferably Co-mixtures consisting of the powdered PVA 40-88 (Parteck ® SRP 80, Merck KGaA, Germany) or 26-88 with HPMC Methocel ® K4M and K100M (both DOW), in combination with MCC Vivapur ® 102 (JRS), wherein the components PVA, HPMC and MCC preferably in the weight ratios of 50: 35 are used, and as preferred: 15: 45.5: 4.5 to 50
  • Retardation matrices are used.
  • compositions are kept in a closed 5 minutes
  • Average data (arithmetic mean values) from 20 tablet measurements per pressing force. The measurements are made one day after the tablet is made.
  • Tablet mass average (arithmetic mean) of the weighing of 20 tablets for each force: Multicheck ® 5.1 (Erweka, Germany.) With Balance Sartorius CPA 64 (from Sartorius, Germany.). The measurements are made one day after the tablet is made.
  • ERWEKA DT70 release device equipped with Apparatus 2 (Paddle Apparatus according to Ph.Eur.), ERWEKA, Germany
  • Samples are taken after 15, 30, 45, 60 minutes and then every hour up to 12 hours or additionally after 17, 22, 27, 32, 37 and 42
  • PVA 26-88 polyvinyl alcohol 26-88 suitable for use as excipient EMPROVE ® exp Ph Eur, USP, JPE, Article no.
  • PVA 40-88 polyvinyl alcohol 40-88, suitable for use as excipient EMPROVE ® exp Ph Eur, USP, JPE,
  • Tablettiermatrix can be used.
  • stamping dies and thus also no constant tablet weight at high rotational speeds of the (rotary) tableting machines.
  • fine-grained PVAs can ensure a homogeneous distribution of the active ingredient in the tablet without the occurrence of segregation effects. This is for the assurance of
  • Retardation matrices crushed i. be ground.
  • the desired particle size is generated empirically, in particular by varying the grinding temperature, i. By running in-process controls of the particle size, the milling conditions are varied until the desired grain size is obtained.
  • Microcrystalline cellulose (Vivapur ® Type MCP 102 Premium, microcrystalline cellulose, Ph Eur, NF, JP, JRS Pharma, Rosenberg, Germany Particle distribution determined by laser diffraction with dry dispersion (1 bar counterpressure):
  • HPMC K4M Methocel ® K4M Premium CR hydroxypropyl
  • Blends PVA 40-88, MCC and HPMC K100M Examples A to D and Comparisons 1 and 2, respectively
  • Blends PVA 40-88, MCC and HPMC K4M Examples E to H and Comparison 3, respectively
  • step 1 Preparation and galenic characterization of the co-mixtures Examples A to J and Comparisons 1 to 4:
  • Blends of the mixtures according to tables Table 1 a Blends PVA 40-88, MCC and HPMC K100M: Examples A to D and Comparisons 1 and 2, respectively
  • Table 1 b Blends PVA 40-88, MCC and HPMC K4M: Examples E to H and Comparisons 1 and 3, respectively
  • Table 2a Blends PVA 40-88, MCC and HPMC K1 OOM:
  • Table 2b Blends PVA 40-88, MCC and HPMC K4M:
  • step 2 composition, preparation and galenic
  • Table 3a Composition (in% by weight) of propranolol HCl
  • Table 3c Composition (in% by weight) of propranolol HCl
  • Tablet hardness, tablet mass, tablet height, tablet abrasion and necessary ejection force Tablet hardness, tablet mass, tablet height, tablet abrasion and necessary ejection force.
  • Table 4a Tablettier Scheme the propranolol HCl prolonged-release tablets under
  • FIG. 1 a graphically shows the press force tablet hardness profiles of the examples and comparisons for better illustration.
  • FIG. 1 a Press force tablet hardness profiles of propranolol HCl
  • Table 4b Tablettier Scheme the propranolol HCl prolonged-release tablets under
  • FIG. 1 b graphically illustrates the press force tablet hardness profiles of the examples and comparisons for better illustration.
  • FIG. 1 b Press force tablet hardness profiles of propranolol HCl
  • Table 4c Tabletting data of propranolol HCl prolonged-release tablets using the premixes of Examples I and J and Comparisons 2 and 4
  • FIG. 1 c graphically illustrates the compression force tablet hardness profiles of the examples and comparisons for ease of illustration.
  • Figure 1 c Press force tablet hardness profiles of propranolol HCl
  • FIG. 2a graphically depicts the releases at pH 6.8 from Table 5a for better illustration.
  • FIG. 2a In vitro release data of the tablets from the experiments
  • the cumulative amounts of released propranolol HCl (in%) from the tablets are given at 20 kN pressing force over 42 hours.
  • FIG. 2b In vitro release data of the tablets of Examples E to H and of Comparisons 1 and 3 at pH 6.8 over 42 hours
  • the cumulative amounts of released propranolol HCl (in%) from the tablets are given at 20 kN pressing force over 12 hours.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Tabletten mit extrem langer Wirkstofffreisetzung, deren besondere Zusammensetzung und deren Herstellung.

Description

Direkt tablettierbare Matrix zur Herstellung von Tabletten mit verlängerter Wirkstoff abgäbe
Die vorliegende Erfindung betrifft Tabletten mit extrem langer
Wirkstofffreisetzung, deren Zusammensetzung und deren Herstellung.
Stand der Technik
Polyvinylalkohole (PVAs) sind synthetische Polymere, welche in
verschiedenen Qualitäten, insbesondere hinsichtlich Polymerisationsgrad und Viskosität, zur Verfügung stehen. Besonders interessant ist die Verwendung der höherviskosen und auch arzneibuchkonformen Typen, wie das PVA 26-88 und vor allem das PVA 40-88, zur Formulierung und Herstellung von sogenannten Matrix-Retardtabletten. Aus diesen Tabletten wird der pharmazeutische Wirkstoff kontrolliert über mehrere Stunden im Gastrointestinaltrakt (Gl-Trakt) verzögert freigesetzt mit dem Ziel, einen über einen langen Zeitraum möglichst konstanten Wirkstoffspiegel im Blut zu gewährleisten und damit die therapeutische Wirkung und auch die Patientencompliance zu verbessern. Diese kontrollierte Wirkstoffabgabe wird durch die Quellung des PVAs nach Kontakt mit wässrigen Medien erzielt, wie zum Beispiel den physiologischen Flüssigkeiten im Gl-Trakt, wobei der Wirkstoff durch Diffusion aus der sich bildenden Gelschicht verzögert in das Medium abgegeben wird. Aufgabe der vorliegenden Erfindung
Parteck® SRP 80, eine Polyvinylalkohol-Qualität, die im Handel vertrieben wird, und bei dem es sich um ein hinsichtlich Kompressibilität und
Wirkstofffreisetzung optimiertes PVA 40-88 handelt, zeigt in den
verschiedenen in-vitro Modellen und in Abhängigkeit vom zu
retardierenden Wirkstoff in der Regel eine kumulierte Freisetzung von etwa 10 bis 12 Stunden (90 bis 100%ige finale Wirkstofffreisetzung). Manche Anwender wünschen jedoch eine noch weiter verzögerte in-vitro
Freisetzung. Eine solche extrem lange Retardierung der Wirkstoffabgabe ist üblicherweise mit Polyvinylalkohol der Type PVA 40-88 bisher nicht zu erzielen, auch wenn der PVA-Gehalt in den Tablettenrezepturen erhöht wird. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, durch geeignete Maßnahmen die Wirkstofffreisetzungsdauer aus entsprechenden
Tablettenformulierungen auf über mehr als 12 Stunden hinausgehend zu erhöhen.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, eine pulverförmige, wirkstoffhaltige Mischung mit der oben genannten, optimierten PVA Type (PVA 40-88) als Trägermaterial zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Tabletten zur
Verfügung zu stellen, welche weiterhin gute Fließ- und
Verpressungseigenschaften besitzt, um sie auch in
Direkttablettierungsprozessen zur schnellen und unkomplizierten
Formulierung von Tabletten mit einer„extrem" verzögerten
Wirkstofffreisetzung einsetzen zu können. In den Patentanmeldungen WO 2016/015812 A1 , WO 2016/015813 A1 und WO 2016/015814 A1 wurde gefunden, dass Co-Mischungen aus gemahlenen Polyvinylalkoholen (PVAs) spezieller Korngrößen mit mikrokristallinen Cellulosen (MCCs) spezieller Korngrößen zu
pulverförmigen Vormischungen führen, die eine gute Verpressbarkeit aufweisen.
Darüber hinaus wird in den beiden Patentanmeldungen mit den
Anmeldenummern PCT/EP2016/001430 und PCT/EP2016/001431 beschrieben, dass wirkstoffhaltige Matrixretardtabletten unter Verwendung dieser Co-Mischungen hergestellt werden können, die neben den guten galenischen Tabletteneigenschaften eine Wirkstofffreisetzung über die Dauer von 12 Stunden aufweisen und dabei eine kumulierte in-vitro Wirkstofffreisetzung von 80 bis 100 % zeigen. Zudem ist die
Wirkstofffreisetzung aus solchen Formulierungen über weite Bereiche praktisch unabhängig von den zur Herstellung der Tabletten angewandten Presskräften und den daraus resultierenden unterschiedlichen
Tablettenhärten. Weiterhin wird in diesen Anmeldungen gezeigt, dass für diese Tabletten die Wirkstofffreisetzung weitestgehend unabhängig ist vom pH-Wert im Bereich von pH 1 bis 7 und dem Alkoholgehalt (0 bis 40 Vol.- %) der Freisetzungsmedien. Dieses sind alles Faktoren, die Voraussetzungen zur Vorbeugung möglicher„dose-dumping"-Effekte darstellen.
Jedoch ist für spezielle Anwendungen eine noch ausgeprägtere
Retardierung mit einer noch weiter verzögerten in-vitro Wirkstofffreisetzung erforderlich als in den oben genannten Anmeldungen gefunden wurde. In einigen Rezepturen von Matrixretardtabletten kann dieses Ziel jedoch nicht durch eine einfache Erhöhung der in den Tabletten enthaltenen PVA- Mengen erreicht werden. Dieses ist auch abhängig von weiteren Faktoren wie z.B. der Art und Menge des Wirkstoffes pro Tablette. Es ist daher wünschenswert, auch für solche Fälle eine geeignete Lösung zur
Verfügung stellen zu können.
Kurze Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, dass Kombinationen aus PVAs mit
mikrokristalliner Cellulose (MCC) und Hydroxypropylmethylcellulosen (HPMCs) verschiedener Viskositäten gute Verpressungseigenschaften sowie stark verzögerte in-vitro Wirkstofffreisetzungen zeigen.
So kann in einer retardierten 160 mg Propranololtablettenrezeptur die kumulierte Wirkstofffreisetzung deutlich über 12 Stunden hinaus verlängert werden. Überraschenderweise ist dieser Effekt schon mit geringen HPMC- Mengen in der Rezeptur zu erzielen. Die Versuche haben gezeigt, dass dieser Effekt nur begrenzt abhängig ist von der Viskosität der verwendeten HPMC-Type. Offensichtlich handelt es sich um synergistische
Wechselwirkungen zwischen den enthaltenen PVAs und den HPMCs, da bereits der Zusatz von geringen Mengen an HPMC die in-vitro Freisetzung erheblich verzögert.
Wenn beispielsweise Parteck® SRP 80 (PVA 40-88 mit spezieller
Korngrößenverteilung) als Trägermaterial mit 5 bis 10% HPMC K4M
(Apparent viscosity nach EP: 2663-4970 mPa.s) oder K100M (Apparent viscosity nach EP: 75000-140000 mPa.s) kombiniert wird, kann in einer retardierten 160 mg Propranololretardtablette die kumulierte (90 bis
100%ige) in-vitro Wirkstofffreisetzung bis in einen Bereich von etwa 17 bis 32 Stunden verlängert werden. Mit einer weiteren Erhöhung der HPMC- Mengen können sogar kumulierte API-Freisetzungszeiten über 32 Stunden hinaus erzielt werden. Dies ist vergleichbar mit der Propranololfreisetzung aus den beiden„reinen" (aber) 32%igen HPMC-Rezepturen (ohne PVA) zum gleichen Zeitpunkt, wobei jedoch zu berücksichtigen ist, dass aufgrund des sehr geringen Schütt/Stampfgewichtes der„reinen" HPMC- Rezepturen nicht das Zielgewicht der Propranololtablette von 500mg (bei gleichen Dimensionen) zu erreichen ist, d.h. es resultierte bei„gleicher" Rezeptur ein Wirkstoffmindergehalt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Versuche, die Dauer der Wirkstofffreisetzung aus Tabletten, in denen PVA als Träger dient, zu verlängern, indem der Gehalt an PVA in der
Formulierung erhöht wird, haben nicht zu einem positiven Ergebnis geführt. Daher wurden Versuche unternommen, die Eigenschaften der Tablettenmatrix so zu verändern, dass in Gegenwart von wässrigen Medien, wie dieses im Gl-Trakt gegeben ist, sowohl die
Auflösegeschwindigkeit der Matrix selbst weiter verzögert wird, wobei gleichzeitig aber auch die Diffusion des Wirkstoffs aus der Tablette stark verlangsamt erfolgt.
In Versuchen wurde der Einfluss auf die Freisetzungsdauer untersucht, wenn die prozentualen Mengen der bisher als wirksam gefundenen Trägermaterialien PVA und MCC zueinander variiert werden. Da hierdurch keine ausreichende Verlängerung der Freisetzung gefunden wurde, wurde versucht, durch Zusatz einer weiteren geeigneten Retardkomponente in der zu tablettierenden Matrix die Dauer der Wirkstofffreisetzung zu verlängern.
Diese Versuche haben gezeigt, dass durch die Verwendung von Co- Mischungen aus Polyvinylalkoholen (PVAs) und speziellen
mikrokristallinen Cellulosen (MCCs) unter Zusatz weiterer hydrophiler Polymere, insbesondere von Hydroxypropylmethylcellulosen
unterschiedlicher Viskositäten, die in-vitro Wirkstofffreisetzung noch weiter retardiert werden kann. Zudem kann durch die Versuchsdaten auch gezeigt werden, dass die Kompressibilität solcher Mischungen, bestehend aus den drei
Komponenten PVA, MCC und HPMC, und die galenischen Eigenschaften der aus ihnen resultierenden Tabletten nicht verschlechtert werden.
Insbesondere wurde gefunden, dass solche Matrixtabletten, die durch einen einfachen Direktverpressungsprozess erhalten werden, eine noch weiter verstärkte Retardierung der Wirkstofffreisetzung aufweisen.
Dem Formulierer wird es auf diese Weise in einem einfachen Prozess (Direkttablettierung) ermöglicht, durch eine einfache Abmischung eines Wirkstoffs (APIs) mit einer PVA/HPMC/MCC-Vormischung die in-vitro Freisetzungsprofile von Retardtabletten zu beeinflussen und die
Freisetzung des Wirkstoffs erheblich zu verlängern. Bei geeigneten
Mischungsverhältnissen der drei Komponenten kann von einer „extremen" Verlängerung der Wirkstofffreisetzung gesprochen werden. Besonders vorteilhaft gegenüber den allein auf HPMC beruhenden Rezepturen sind die deutlich höheren Schütt- und Stampfdichten der PVA/HPMC/MCC- Kombinationen, die es ermöglichen, Tabletten mit kleineren Abmessungen bei gleichem Gewicht zu erhalten.
Durch die Versuche wurde gefunden, dass mit den erfindungsgemäßen Co-Mischungen, bestehend aus den drei Komponenten PVA, MCC und HPMC in verschiedenen Mengenverhältnissen, Retardtabletten erhalten werden können, die
1 . ohne aufwändige Granulierungsprozesse durch einen einfachen
Direktverpressungsprozess besonders schnell verfügbar sind,
2. schon bei geringen Presskräften zu Tabletten hoher Härten und geringer Friabilität komprimiert werden können, und die
3. in einem einfachen Verfahren herstellbar sind und (hier:
Propranololtabletten) eine besonders verlängerte bzw. besonders stark retardierte in-vitro Wirkstoffabgabe zeigen. Somit erhält der Arzneimittelentwickler durch diese Co-Kombination aus PVA, MCC und HPMC eine schnelle Möglichkeit, Wirkstofftabletten mit einem extrem retardierten in-vitro Freisetzungsprofil herstellen zu können, und einen Wirkstoff in einem komplikationsarmen Mischverfahren mit der Vormischung, bestehend aus den obigen drei Komponenten, und durch anschließende Direktverpressung die gewünschten Tabletten formulieren zu können.
Zur Durchführung der hier beschriebenen Erfindung sind folgende Schritte erforderlich:
1 . Herstellung der Co-Mischungen analog der im Folgenden gegebenen Beispiele A bis J, enthaltend MCC mit unterschiedlichen Mengen und Typen an gemahlenem PVA und HPMC, wie in den Tabellen unter „Charakterisierung der verwendeten Rohstoffe" angegeben, und Bestimmung der Pulverkennzahlen.
Die Herstellung der Vergleichsmischungen ohne PVA bzw. ohne HPMC (Vergleiche 1 bis 4) und die Bestimmung der Pulverkennzahlen erfolgt mit den Zusammensetzungen wie in den Tabellen unter „Charakterisierung der verwendeten Rohstoffe" angegeben.
2. Abmischung dieser Co-Mischungen mit dem Wirkstoff, hier beispielhaft mit Propranolol HCl, sowie weiteren Additiven und Verpressung bei 5, 10, 20 und 30 kN Presskraft mit anschließender galenischer
Charakterisierung der erhaltenen Presslinge.
3. Messung der in-vitro Propranolol HCl Freisetzung in Phosphat Puffer pH 6,8 über 12 oder 42 Stunden - Prüfung der Presslinge erhalten bei 20 kN Presskraft.
Die Ergebnisse der durchgeführten Versuche, wie in den aufgeführten Beispielen dargestellt, zeigen, dass Tabletten mit erheblich verlängerter Wirkstofffreisetzung erhalten werden. Die im Folgenden gegebenen Beispiele offenbaren Methoden und
Bedingungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen Retardformulierungen mit extrem verlängerter Wirkstofffreisetzung. Für den Fachmann auf dem Gebiet ist es selbsterklärend, dass auch andere Methoden der Herstellung der Vormischungen und der Tablettenmatrices zur Verfügung stehen als hier beschrieben sind.
Aus den Beispielen ergeben sich die besonderen Vorteile dieser PVA- MCC-HPMC Kombinationen.
Die vorliegende Beschreibung ermöglicht es dem Fachmann die Erfindung umfassend anzuwenden. Auch ohne weitere Ausführungen wird daher davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung im weitesten Umfang nutzen kann.
Bei etwaigen Unklarheiten versteht es sich von selbst, die zitierten
Veröffentlichungen und Patentliteratur heranzuziehen. Dementsprechend gelten diese Dokumente als Teil der Offenbarung der vorliegenden Beschreibung.
Zum besseren Verständnis und zur Verdeutlichung der Erfindung werden im Folgenden Beispiele gegeben, die im Rahmen des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung liegen. Diese Beispiele dienen auch zur
Veranschaulichung möglicher Varianten. Aufgrund der allgemeinen Gültigkeit des beschriebenen Erfindungsprinzips sind die Beispiele jedoch nicht geeignet, den Schutzbereich der vorliegenden Anmeldung nur auf diese zu reduzieren.
Weiterhin versteht es sich für den Fachmann von selbst, dass sich sowohl in den gegebenen Beispielen als auch in der übrigen Beschreibung die in den Zusammensetzungen enthaltenen Komponentenmengen in der Summe immer nur zu 100 Gew.- bzw. mol-% bezogen auf die
Gesamtzusammensetzung aufaddieren und nicht darüber hinausgehen können, auch wenn sich aus den angegebenen Prozentbereichen höhere Werte ergeben könnten. Sofern nichts anderes angegeben ist, gelten daher %-Angaben als Gew.- oder mol-%, mit Ausnahme von Verhältnissen, die in Volumenangaben wiedergegeben sind.
Die in den Beispielen und der Beschreibung sowie in den Ansprüchen gegebenen Temperaturen gelten in °C.
Beispiele
Die Bedingungen zur Herstellung und zur analytischen und galenischen Prüfung ergeben sich aus den Beispielen. Die Herstellung der
Retardtabletten erfolgt durch Direkttablettierung. In diesem Zusammenhang sind ganz besonders bevorzugt Co-Mischungen, bestehend aus den pulverförmigen PVAs 40-88 (Parteck® SRP 80, Merck KGaA, Deutschland) oder 26-88 mit den HPMCs Methocel® K4M und K100M (beide DOW) in Kombination mit MCC Vivapur® 102 (JRS), wobei die Komponenten PVA, MCC und HPMC bevorzugt in den Gewichtsverhältnissen von 50 : 45,5 : 4,5 bis 50 : 15 : 35 verwendet werden und als bevorzugte
Retardierungsmatrices eingesetzt werden.
Geräte und Methoden zur Charakterisierung der Stoffeigenschaften
1 . Schüttdichte: gemäß DIN EN ISO 60: 1999 (Deutsche Fassung)
-Angabe in„g/ml"
2. Stampfdichte: gemäß DIN EN ISO 787-1 1 : 1995 (Deutsche Fassung) -Angabe in„g/ml"
3. Schüttwinkel (der eingesetzten Rohstoffe): gemäß DIN ISO 4324: 1983 (Deutsche Fassung)
-Angabe in„Grad"
4. Oberfläche bestimmt gemäß BET: Auswertung und Durchführung
gemäß Literatur„Adsorption of Gases in Multimolecular Layers" von S. Brunauer et al. (Journal of American Chemical Society, 60, 1938)
Gerät: ASAP 2420 Fa. Micromeritics Instrument Corporation (USA);
Stickstoff; Einwaage: ca. 3,0000g; Ausheizung: 50°C (5 h); Heizrate
3K/min; Angabe des arithmetischen Mittelwertes aus drei Bestimmungen
5. Partikelgrößenbestimmung über Laserbeugung mit Trockend isperg ierung :
Mastersizer 2000 mit Dispergiereinheit Scirocco 2000 (Fa. Malvern Instruments Ltd., UK), Bestimmungen bei 1 , 2 und 3 bar Gegendruck; Auswertung Fraunhofer; Dispersant Rl: 1 .000, Obscuration Limits: 0.1 - 10.0%, Tray Type: General Purpose, Background Time: 7500 msec, Measurement Time: 7500 msec, Durchführung gemäß ISO 13320-1 sowie den Angaben des technischen Handbuchs und den Spezifikationen des Geräteherstellers; Angaben in Vol-%. Schüttwinkel, Fallwinkel, Differenzwinkel und Spatelwinkel
(der Vormischungen aus PVA, HPMC und MCC; Beispiele A bis J bzw. der Vergleiche 1 bis 4):
Vermessung in einem Hosokawa Powder Tester Model PT-X (Fa.
HOSOKAWA Alpine, Augsburg, Deutschland) gemäß Benutzerhandbuch bzw. der Menüführung am Gerät während des Messvorganges
- alle Angaben in„Grad"
Sieb für PT-X: Aperture: 1 ,7mm, wire dia: 0,8mm, S/N: XS1700-205 Aufsatz PT-X für Schütt- und Spatelwinkelbestimmung Tablettierungsprüfungen:
Die Mischungen gemäß der im Versuchsteil angegebenen
Zusammensetzungen werden 5 Minuten in einem verschlossenen
Edelstahlbehälter (Fassungsvolumen: ca. 2 I, Höhe: ca. 19,5 cm,
Durchmesser: ca. 12 cm Außenmaß) auf einem Labor-Taumelmischer (Turbula® T2A, Fa. Willy A. Bachofen, Schweiz) gemischt. Als Magnesiumstearat wird Parteck® LUB MST (Magnesiumstearat pflanzlich) EMPROVE® exp Ph Eur, BP, JP, NF, FCC Artikel Nr. 1 .00663 (Merck KGaA, Deutschland) eingesetzt welches über ein 250 μιτι Sieb abgelegt wurde. Die Verpressung zu 500 mg bzw. 450 mg Tabletten (1 1 mm Stempel, rund, flach, mit Facette) erfolgt auf einer instrumentierten Exzenter- Tablettiermaschine Korsch EK 0-DMS (Fa. Korsch, Deutschland) mit dem Auswertesystem Catman 5.0 (Fa. Hottinger Baldwin Messtechnik - HBM, Deutschland). Je getesteter Presskraft (Soll-Einstellungen: ~5, -10, -20 und -30 kN; die effektiv gemessenen Ist-Werte sind in den Beispielen angegeben) werden mindestens 100 Tabletten zur Auswertung der Pressdaten und Bestimmung der galenischen Kennzahlen hergestellt.
Tablettenhärten, Durchmesser und Höhen: Erweka Multicheck® 5.1 (Fa.
Erweka, Deutschland); Durchschnittsdaten (arithmetische Mittelwerte) aus jeweils 20 Tablettenmessungen pro Presskraft. Die Messungen erfolgen einen Tag nach der Tablettenherstellung.
Tablettenabrieb: Friabilitätsprüfgerät TA420 (Fa. Erweka, Deutschland);
Geräteparameter und Ausführung der Messungen gemäß Ph.Eur.
7. Ausgabe„Friabilität von nicht überzogenen Tabletten". Die
Messungen erfolgen einen Tag nach der Tablettenherstellung.
Tablettenmasse: Durchschnittswert (arithmetischer Mittelwert) aus der Wägung von 20 Tabletten je Presskraft: Multicheck® 5.1 (Fa. Erweka, Deutschland) mit Waage Sartorius CPA 64 (Fa. Sartorius, Deutschland). Die Messungen erfolgen einen Tag nach der Tablettenherstellung.
8. Propranolol Freisetzungsprüfung: Die Propranolol HCl enthaltenden Komprimate (Verpressungen mit 20 kN Presskraft) werden in einer in- vitro Freisetzungsapparatur der Firma ERWEKA (Heusenstamm, Deutschland) mit dem in der Ph.Eur. 8.4 unter 2.9.3.„Dissolution test for solid dosage forms" beschriebenen„Apparatus 2 (Paddle Apparatus)" und unter den dort beschriebenen Bedingungen vermessen (Ph.Eur. = European Pharmacopoeia). Die Probenziehung erfolgt automatisch über ein Schlauchpumpensystem mit anschl. Vermessung in einem
Photometer Lambda® 35 (Perkin Elmer, USA) und einer
Durchflussküvette.
Messapparaturen und Messparameter:
Freisetzungsapparatur ERWEKA DT70 ausgestattet mit Apparatus 2 (Paddle Apparatus gemäß Ph.Eur.), ERWEKA, Deutschland
Temperatur: 37°C +/- 0,5°C - Drehzahl der Paddle: 50 Upm
- Freisetzungsmedium: 900 ml Phosphat Puffer pH 6.8 gem. Ph.Eur.
- Gesamtlaufzeit der Messungen: 12 oder 42 Stunden (mit
Probenziehungen nach 15, 30, 45, 60 Minuten bzw. danach stündlich bis zu 12 Stunden bzw. zusätzlich nach 17, 22, 27, 32, 37 und 42
Stunden Gesamtlaufzeit (in den Tabellen und Graphen werden die Daten für die 15, 30 und 45 Minuten Proben nicht aufgeführt) - Ausnahme: bei den 42 Stunden Messungen erfolgt keine
Probenziehung nach 7 bzw. 9 Stunden Freisetzungsverlauf
- Schlauchpumpe zur Probenziehung: Ismatec IPC, Typ ISM 931 ; App. Nr.
12369-00031
- Photometer Lambda® 35, Perkin Elmer, Deutschland
- Messung bei 214 nm in einer 0,5 mm Durchflussmesszelle
- Auswertung über Dissolution Lab Software Version 1 .1 , ERWEKA,
Deutschland
Charakterisierung der verwendeten Rohstoffe
1 . PVA 40-88 und PVA 26-88:
1 .1 Rohstoffe zur Mahlung
1 .1 .1 . PVA 26-88: Polyvinylalkohol 26-88, geeignet für die Verwendung als Excipient EMPROVE® exp Ph Eur, USP, JPE, Artikel Nr.
1 .41352, Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland
1 .1 .2. PVA 40-88: Polyvinylalkohol 40-88, geeignet für die Verwendung als Excipient EMPROVE® exp Ph Eur, USP, JPE,
Artikel Nr. 1 .41353, Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland Diese PVA-Typen liegen als grobkörnige - mehrere Millimeter große - Partikel vor, die in dieser Form nicht als eine direkt verpressbare
Tablettiermatrix einsetzbar sind.
Die großen Partikel erlauben keine reproduzierbare Befüllung der
Stempelmatrizen und somit auch kein konstantes Tablettengewicht bei hohen Rotationsgeschwindigkeiten der (Rundlauf)-Tablettiermaschinen. Außerdem können nur feinkörnige PVAs eine homogene Verteilung des Wirkstoffes - ohne das Auftreten von Entmischungseffekten - in der Tablette gewährleisten. Dieses ist für die Sicherstellung der
Einzeldosiergenauigkeit des Wirkstoffes (content uniformity) in jeder produzierten Tablette unbedingt notwendig. Zusätzlich kann nur durch ein feinkörniges PVA auch die für die reproduzierbare Retardierung notwendige homogene Gelbildung im gesamten Tablettenkörper gewährleistet werden.
Aus diesen Gründen müssen die oben genannten grobkörnigen PVA- Typen vor ihrer Verwendung als direkt verpressbare
Retardierungsmatrices zerkleinert, d.h. gemahlen, werden.
1 .2 Gemahlene PVA-Typen 1 .2.1 Gemahlenes PVA 26-88, aus Polyvinylalkohol 26-88 Artikel Nr.
1 .41352, Charge F1842262 mit den mittleren Kornfraktionen Dv50 (Laserbeugung; Trockendispergierung): Dv50 80 - 90 μιτι
1 .2.2 Gemahlenes PVA 40-88, aus Polyvinylalkohol 40-88 Artikel Nr.
1 .41353, Charge F1885763 mit den mittleren Kornfraktionen Dv50
(Laserbeugung; Trockendispergierung): Dv50 70 - 80 μιτι
Vermahlung: Die Vermahlung der PVA-Typen erfolgt auf einer Aeroplex®
Spiralstrahlmühle Typ 200 AS der Firma Hosokawa Alpine, Augsburg, Deutschland unter flüssigem Stickstoff als Kaltvermahlung von 0°C bis minus 30°C. Die gewünschte Partikelgröße wird insbesondere durch Variation der Mahltemperatur empirisch erzeugt, d.h. durch laufende in- process-Kontrollen der Partikelgröße werden die Mahlbedingungen so variiert bis die gewünschte Körnung erhalten wird.
Die resultierenden Produkteigenschaften der gemahlenen PVA-Typen, insbesondere die Pulverkennzahlen wie Schüttdichte, Stampfdichte, Schüttwinkel, BET-Oberfläche, BET-Porenvolumen sowie die Partikelgrößenverteilungen, ergeben sich aus den nachfolgenden Tabellen:
Schüttdichte, Stampfdichte, Schüttwinkel, BET-Oberfläche, BET- Porenvolumen:
(Details zu den Messverfahren siehe unter Methoden)
Figure imgf000015_0001
Partikelverteilung bestimmt über Laserbeugung mit Trockendispergierung (1 bar Gegendruck):
Angaben in μιτι (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)
Figure imgf000015_0002
Partikelverteilung bestimmt über Laserbeugung mit Trockendispergierung (2 bar Gegendruck):
Angaben in μιτι (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)
Figure imgf000015_0003
Partikelverteilung bestimmt über Laserbeugung mit Trockendispergierung (3 bar Gegendruck):
Angaben in μιτι (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)
Figure imgf000015_0004
2. Mikrokristalline Cellulosen (MCP Vivapur® Type 102 Premium, mikrokristalline Cellulose, Ph Eur, NF, JP, JRS Pharma, Rosenberg, Deutschland Partikelverteilung bestimmt über Laserbeugung mit Trockendispergierung (1 bar Gegendruck):
Angaben in μιτι (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)
Figure imgf000016_0001
Partikelverteilung bestimmt über Laserbeugung mit Trockendispergierung (2 bar Gegendruck):
Angaben in μιτι (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)
Figure imgf000016_0002
Partikelverteilung bestimmt über Laserbeugung mit Trockendispergierung (3 bar Gegendruck):
Angaben in μιτι (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)
Figure imgf000016_0003
3. Hvdroxypropylmethylcellusosen (HPMC)
HPMC K100M: Methocel® K100M Premium CR Hydroxypropyl
methylcellulose USP, EP, JP; 75000 - 140000 mPa.s (Apparent viscosity: Brookfield, 2 % in Wasser, 20° C); DOW CHEMICAL COMPANY, U.S.A.
HPMC K4M: Methocel® K4M Premium CR Hydroxypropyl
methylcellulose USP, EP, JP; 2663 - 4970 mPa.s (Apparent viscosity: Brookfield, 2 % in Wasser, 20° C); DOW CHEMICAL COMPANY, U.S.A. Partikelverteilung bestimmt über Laserbeugung mit Trockendispergierung (1 bar Gegendruck):
Angaben in μιτι (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)
Figure imgf000017_0001
Partikelverteilung bestimmt über Laserbeugung mit Trockendispergierung (2 bar Gegendruck):
Angaben in μιτι (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)
Figure imgf000017_0002
Partikelverteilung bestimmt über Laserbeugung mit Trockendispergierung (3 bar Gegendruck):
Angaben in μιτι (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)
Figure imgf000017_0003
4. Übrige Materialien
Propranolol HCl BP, EP, USP Batch No. M150101 (Changzhou Yabang Pharmaceutical Co., LTD., China)
Parteck® LUB MST (Magnesiumstearat pflanzlich) EMPROVE® exp
Ph Eur, BP, JP, NF, FCC
Artikel Nr. 1 .00663 (Merck KGaA, Deutschland)
Siliciumdioxid kolloidal, hochdispers geeignet für die Verwendung als
Excipient EMPROVE® exp Ph Eur, NF, JP, E 551
Artikel Nr. 1 .13126 (Merck KGaA, Deutschland) 5. Zusammensetzungen und Herstellungen der Beispiele A bis J bzw. der Vergleiche 1 bis 4
(Angaben in„Gew.-%") a) Abmischungen PVA 40-88, MCC und HPMC K100M: Beispiele A bis D bzw. der Vergleiche 1 und 2
Figure imgf000018_0001
b) Abmischungen PVA 40-88, MCC und HPMC K4M: Beispiele E bis H bzw. des Vergleichs 3
Figure imgf000018_0002
c) Abmischungen PVA 26-88, MCC und HPMC K100M: Beispiele I und J bzw. des Vergleichs 4
Figure imgf000018_0003
Versuchsergebnisse:
Zu Schritt 1 .: Herstellung und galenische Charakterisierung der Co- Mischungen Beispiele A bis J und der Vergleiche 1 bis 4:
Herstellung von 1 kg der Co-Mischungen der Beispiele A bis J und der
Vergleiche 1 bis 4
(Zusammensetzungen der Mischungen gemäß Tabellen Tabelle 1 a: Abmischungen PVA 40-88, MCC und HPMC K100M: Beispiele A bis D bzw. der Vergleiche 1 und 2
Figure imgf000019_0001
Tabelle 1 b: Abmischungen PVA 40-88, MCC und HPMC K4M: Beispiele E bis H bzw. der Vergleiche 1 und 3
Figure imgf000019_0002
Tabelle 1 c: Abmischungen PVA 26-88, MCC und HPMC K100M: Beispiele
I und J bzw. der Vergleiche 2 und 4
Figure imgf000019_0003
Herstellung der Mischungen: Die in den Beispielen A bis J und den
Vergleichen 1 bis 4 genannten Komponenten werden ohne Vorbehandlung direkt in einem Rhönradmischgefäß (Edelstahltrommel mit einem
Durchmesser von ca. 25 cm, einer Höhe von ca. 13 cm und einem Volumen von ca. 6 I) eingewogen und 5 min. in einem Rhönradmischer (Elte 650, Engelsmann AG, Ludwigshafen, Deutschland) auf Stufe 6 mit einer
Drehzahl von ca. 28 Umdrehungen/Minute gemischt. Es werden jeweils 1 kg der genannten Mischungen A bis J und 1 bis 4 hergestellt. Pulverkennzahlen der Beispiele A bis J bzw. der Vergleiche 1 bis 4
Tabelle 2a: Abmischungen PVA 40-88, MCC und HPMC K1 OOM:
Beispiele A bis D bzw. der Vergleiche 1 und 2
Figure imgf000020_0002
Tabelle 2b: Abmischungen PVA 40-88, MCC und HPMC K4M:
Beispiele E bis H bzw. der Vergleiche 1 und 3
Figure imgf000020_0003
Tabelle 2c: Abmischungen PVA 26-88, MCC und HPMC K100M: Beispiele
I und J bzw. der Vergleiche 2 und 4
Figure imgf000020_0001
(HOSOKAWA PT-X)
Spatelwinkel (°) 49,5 52,7 52, 1 52,9 (HOSOKAWA PT-X)
Alle Mischungen zeigen ausreichende Pulvercharakteristika und machen sie geeignet für die Weiterverarbeitung in Tablettenrezepturen zur
Direkttablettierung.
Ausgenommen sind die Abmischungen aus MCC und HPMC (ohne PVA) in den Vergleichen 2 und 3, deren Schütt- und Stampfdichten deutlich
niedriger liegen als die PVA enthaltenden Co-Mischungen. Diese
Eigenschaft kann zu Dosierungsproblemen (zu geringe Masse bei gleichen Tablettenabmessungen) bzw. zu größeren Tablettenabmessungen (bei gleicher Masse) führen. zu Schritt 2.: Zusammensetzung, Herstellung und galenische
Charakterisierung der Propranolol Retardtabletten:
Herstellung von 500 g pressfertiger Mischung unter Verwendung der
Beispiele A bis J sowie der Vergleiche 1 bis 4
Tabelle 3a: Zusammensetzung (in Gew.-%) der Propranolol HCl
Retardtabletten unter Verwendung der Vormischungen der Beispiele A bis D (ergibt die Tabletten A bis D) und der
Vergleiche 1 und 2 (ergibt die Tabletten 1 und 2)
Tablette A Tablette Tablette Tablette Tablette 1 Tablette 2
B C D
Propranolol HCl 32,0 32,0 32,0 32,0 32,0 35,56
Beispiel A 67,0 — — — — —
Beispiel B — 67,0 — — — —
Beispiel C — — 67,0 — — —
Beispiel D — — — 67,0 — —
Vergleich 1 — — — — 67,0 —
Vergleich 2 — — — — — 63,44
Siliciumdioxid 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Magnesiumstearat 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Tabelle 3b: Zusammensetzung (in Gew.-%) der Propranolol HCl
Retardtabletten unter Verwendung der Vormischungen der Beispiele E bis H (ergibt die Tabletten E bis H) sowie der Vergleiche 1 und 3 (ergibt die Tabletten 1 und 3)
Figure imgf000022_0001
Tabelle 3c: Zusammensetzung (in Gew.-%) der Propranolol HCl
Retardtabletten unter Verwendung der Vormischungen der Beispiele I und J (ergibt die Tabletten I und J) sowie der Vergleiche 2 und 4 (ergibt die Tabletten 2 und 4)
Figure imgf000022_0002
Herstellung der Mischungen: je 335 g der Co-Mischungen A bis J sowie der Vergleichsmischungen 1 und 4 werden mit 160 g Propranolol HCl sowie 2,5 g hochdispersem Siliciumdioxid im Turbula® Mischer 5 Minuten gemischt. Danach wird die Mischung über ein 560μηη Handsieb abgelegt.
Nach Zusatz von je 2,5 g Parteck® LUB MST wird nochmals 5 Minuten gemischt und anschließend zu 500 mg schweren Tabletten auf einer Exzenterpresse Korsch EK 0-DMS (Korsch AG, Berlin, Deutschland) tablettiert; dies entspricht 160 mg Propranolol HCl pro Tablette. Ausnahme: Da die Vergleiche 2 und 3 ein für die Tablettierung zu geringes Schüttgewicht aufweisen um bei der verwendeten Tablettenmaschine 500 mg Tablettenmasse zu erhalten, werden für die Tabletten 2 und 3 nur je 285,5 g der Vergleichsmischungen 2 und 3 sowie 2,25 g hochdisperses Siliciumdioxid und 2,25 g Parteck® LUB MST zur Einwaage gebracht. Die Tablettierung erfolgt auf 450 mg Tablettengewicht; dies entspricht 160 mg Propranolol HCl pro Tablette.
Die Tablettencharakterisierung erfolgt hinsichtlich der Parameter
Tablettenhärte, Tablettenmasse, Tablettenhöhe, Tablettenabrieb sowie notwendiger Ausstoßkraft.
Tablettencharakterisierung
Tabelle 4a: Tablettierdaten der Propranolol HCl Retardtabletten unter
Verwendung der Vornnischungen der Beispiele A bis D und der Vergleiche 1 und 2
Parameter:
A: Presskraft [kN] B: Tablettenhärte nach 1 Tag [N]
C: Tablettennnasse [mg] D: Tablettenhöhe [mm]
E: Abrieb [%] F: Ausstoßkraft(N)
Parameter A B C D E F
Soll Ist
5 5,0 45 498,3 5,5 2,08 324
Tablette A
10 10,3 1 16 502,8 5,0 0,08 547
20 19,1 222 506,9 4,6 0,02 467
30 30,9 288 504,0 4,5 0,00 425
5 4,5 42 491 ,8 5,4 7,55 230
Tablette B
10 9,4 106 497,8 4,9 0,17 389
20 19,6 206 489,6 4,5 0,22 403
30 29,1 257 489,7 4,4 0,05 395
5 5,3 57 505,5 5,4 1 ,08 166
Tablette C
10 9,4 1 15 496,5 4,9 0,19 247
20 20,5 217 492,6 4,5 0,06 282
30 29,2 255 492,9 4,4 0,06 281
5 5,4 57 496,6 5,4 1 ,89 174
Tablette D
10 10,5 138 500,1 4,9 0,13 247
20 21 ,2 225 488,1 4,5 0,07 252
30 32,3 258 488,2 4,4 0,06 254
5 4,7 48 499,7 5,3 1 ,09 160
Tablette 1
10 10,1 125 504,3 4,8 0,01 267
20 19,8 220 501 ,5 4,4 0,00 31 1
30 28,8 270 506,2 4,4 0,01 322
5 5,1 71 449,2 4,8 0,28 298
Tablette 2
10 9,9 164 451 ,1 4,3 0,03 404
20 18,6 265 450,0 4,0 0,04 370
30 32,2 332 453,3 4,0 0,04 376 In der Figur 1 a sind die Presskraft-Tablettenhärte-Profile der Beispiele und Vergleiche zur besseren Veranschaulichung grafisch dargestellt.
Figur 1 a: Presskraft-Tablettenhärte-Profile der Propranolol HCl
Retardtabletten A bis D sowie 1 und 2
(*: Stb: Standardabweichung)
Tabelle 4b: Tablettierdaten der Propranolol HCl Retardtabletten unter
Verwendung der Vormischungen der Beispiele E bis H und der Vergleiche 1 und 3
Parameter:
A: Presskraft [kN] B: Tablettenhärte nach 1 Tag [N]
C: Tablettennnasse [mg ] D: Tablettenhöhe [mm]
E: Abrieb [%] F: Ausstoßkraft(N)
Parameter A B C D E F
Soll Ist
Tablette E 5 5,2 51 492,0 5,4 0,97 259
10 9,9 1 18 496,7 4,9 0,12 395
20 19,9 231 496,4 4,5 0,05 361
30 31 ,2 293 494,1 4,4 0,06 349
Tablette F 5 4,9 55 502,2 5,5 0,92 176
10 9,3 121 495,5 4,9 0,14 319
20 19,6 228 492,8 4,5 0,06 354
30 31 ,4 292 498,8 4,5 0,06 356
5 3,9 45 491 ,1 5,5 3,30 155
Tablette G
10 1 1 ,1 138 493,6 4,8 0,06 290
20 21 ,1 237 509,8 4,6 0,02 316
30 30,1 266 502,0 4,5 0,00 31 1
5 5,3 63 502,0 5,4 0,70 194
Tablette H
10 10,4 136 500,1 4,9 0,09 264
20 18,9 227 498,7 4,6 0,06 275 30 29,9 269 498,8 4,6 0,03 275
5 4,7 48 499,7 5,3 1 ,09 160
Tablette 1
10 10,1 125 504,3 4,8 0,01 267
20 19,8 220 501 ,5 4,4 0,00 31 1
30 28,8 270 506,2 4,4 0,01 322
5 5,4 82 448,2 4,7 0,15 507
Tablette 3
10 10,3 177 451 ,6 4,2 0,03 556
20 22,2 288 455,8 4,0 0,03 443
30 29,4 31 1 454,1 4,0 0,00 439
In der Figur 1 b sind die Presskraft-Tablettenhärte-Profile der Beispiele und Vergleiche zur besseren Veranschaulichung grafisch dargestellt.
Figur 1 b: Presskraft-Tablettenhärte-Profile der Propranolol HCl
Retardtabletten E bis H sowie 1 und 3
Tabelle 4c: Tablettierdaten der Propranolol HCl Retardtabletten unter Verwendung der Vormischungen der Beispiele I und J und der Vergleiche 2 und 4
Parameter:
A: Presskraft [kN] B: Tablettenhärte nach 1 Tag [N]
C: Tablettennnasse [mg] D: Tablettenhöhe [mm]
E: Abrieb [%] F: Ausstoßkraft(N)
Parameter A B C D E F
Soll Ist
5 5,6 64 496,9 5,2 0,45 238
Tablette I
10 9,8 1 15 500,2 4,9 0,09 334
20 19,5 218 502,4 4,6 0,06 344
30 28,9 258 500,7 4,5 0,05 340
5 5,4 59 506,9 5,4 0,94 209
Tablette J
10 10,6 126 506,6 5,0 0,18 312
20 20,7 226 505,9 4,7 0,08 307 30 31 ,2 262 507,6 4,6 0,08 302
5 5,1 71 449,2 4,8 0,28 298
Tablette 2
10 9,9 164 451 ,1 4,3 0,03 404
20 18,6 265 450,0 4,0 0,04 370
30 32,2 332 453,3 4,0 0,04 376
5 4,5 42 493,1 5,4 1 ,57 187
Tablette 4
10 9,9 1 1 1 501 ,6 4,9 0,12 388
20 19,3 213 500,7 4,5 0,05 390
30 29,1 254 496,4 4,4 0,05 381
In der Figur 1 c sind die Presskraft-Tablettenhärte-Profile der Beispiele und Vergleiche zur besseren Veranschaulichung grafisch dargestellt.
Figur 1 c: Presskraft-Tablettenhärte-Profile der Propranolol HCl
Retardtabletten I und J sowie 2 und 4
Alle Co-Mischungen zeigen eine gute Kompressibilität, wobei die erhaltenen Tabletten, gepresst bei 10 bis 30 kN, hohe Tablettenhärten verbunden mit einem sehr geringen Abrieb nach mechanischer Belastung (geringe
Friabilität) aufweisen.
Es bestehen praktisch keine Unterschiede der Tablettierungsdaten zwischen den Tabletten basierend auf den Matrices PVA 26-88 oder PVA 40-88 bzw. in deren Kombinationen mit HPMC K100M bzw. K4M. Insbesondere sind die Tablettenhärten bei gleichen Presskräften praktisch identisch.
Aufgrund der geringen Schütt- und Stampfdichten der Vergleiche 2 und 3 (ohne PVA) können die Tabletten der Vergleiche 2 und 3 nur auf 450 mg Endgewicht verpresst werden. Zu Schritt 3.: In-vitro Propranolol HCl Freisetzung aus den Retardtabletten gepresst mit 20 kN Presskraft in Phosphatpuffer pH 6,8 über 12 oder 42 Stunden: (*: Stb: Standardabweichung; **: MW: Mittelwert)
Tabelle 5a: In-vitro Freisetzungsdaten der Beispiele A bis D
und der Vergleiche 1 und 2 bei pH 6,8 Angegeben sind die kumulierten Mengen an freigesetztem Propranolol HCl (in %) aus den Tabletten erhalten bei 20 kN Presskraft über 42 Stunden.
Figure imgf000028_0001
In der Figur 2a sind die Freisetzungen bei pH 6,8 aus der Tabelle 5a zur besseren Veranschaulichung grafisch dargestellt.
Figur 2a: In-vitro Freisetzungsdaten der Tabletten aus den Versuchen
A bis D sowie 1 und 2 bei pH 6,8 über 42 Stunden Tabelle 5b: ln-vitro Freisetzungsdaten der Beispiele E bis H
und der Vergleiche 1 und 3 bei pH 6,8
Angegeben sind die kumulierten Mengen an freigesetztem Propranolol HCl (in %) aus den Tabletten erhalten bei 20 kN Presskraft über 42 Stunden.
Figure imgf000029_0001
In der Figur 2b sind die Freisetzungsdaten bei pH 6,8 aus der Tabelle 5b zur besseren Veranschaulichung grafisch dargestellt.
Figur 2b: ln-vitro Freisetzungsdaten der Tabletten der Beispiele E bis H sowie der Vergleiche 1 und 3 bei pH 6,8 über 42 Stunden
Tabelle 5c: ln-vitro Freisetzungsdaten der Beispiele I und J
und der Vergleiche 2 und 4 bei pH 6,8
Angegeben sind die kumulierten Mengen an freigesetztem Propranolol HCl (in %) aus den Tabletten erhalten bei 20 kN Presskraft über 12 Stunden.
Figure imgf000030_0001
In der Figur 2c sind die Freisetzungsdaten bei pH 6,8 aus der Tabelle 5c zur besseren Veranschaulichung grafisch dargestellt.
Figur 2c: ln-vitro Freisetzungsdaten der Tabletten I bis J
sowie 2 und 4 bei pH 6,8 über 12 Stunden Fazit:
1 . Alle Beispiele A bis J der Retardierungsmatrices auf Basis PVA (egal ob PVA 26-88 oder PVA 40-88 mit HPMC K100M oder HPMC K4M) zeigen deutlich höhere Schütt-und Stampfdichten als die Matrices, enthaltend HPMC K100M oder HPMC K4M ohne PVA. Diese
Eigenschaft erlaubt die Formulierung von Retardtabletten mit kleineren Abmessungen bei gleichem Tablettengewicht.
2. Die zugesetzten Mengen HPMC führen zu keiner Verschlechterung der Kompressibilität - alle Mischungen sind zur Verwendung in
Direktverpressungsprozessen geeignet. Mit geringen Mengen an zugesetztem HPMC zu den PVA-enthaltenden Mischungen kann das in-vitro Freisetzungsverhalten des Propranolols deutlich verlangsamt bzw. verlängert werden. Schon mit 4,5 bis 15 Gew.-% der eingesetzten HPMC Typen unterschiedlicher Viskosität in den Co-Mischungen können in-vitro Freisetzungsprofile
verschiedenster Ausprägungen, je nach vorliegendem Bedarf des Entwicklers, moduliert und auch deutlich über 12 Stunden hinaus verlängert werden.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
Direkt verpressbare Co-Mischungen zur Herstellung von
pharmazeutischen Formulierungen, enthaltend feinkörnige
Polyvinylalkohole (PVAs) und feinkörnige, mikrokristalline Cellulosen (MCCs) in Kombination mit feinkörnigen
Hydroxypropylmethylcellulosen (HPMCs).
Direkt verpressbare Co-Mischungen gemäß Anspruch 1 , welche Schüttdichten im Bereich von 0,35 bis 0,45 g/ml aufweisen.
Direkt verpressbare Co-Mischungen gemäß Anspruch 1 oder 2, aufweisend eine Stampfdichte im Bereich von 0,53 bis 0,63 g/ml.
Direkt verpressbare Co-Mischungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend feinkörnige Polyvinylalkohole (PVAs), feinkörnigen mikrokristallinen Cellulosen (MCCs) und feinkörnige Hydroxypropylmethylcellulosen (HPMCs), welche in der Mischung ein Gewichtverhältnis im Bereich von 50 : 45,5 : 4,5 bis 50 : 15 : 35 zueinander aufweisen.
Direkt verpressbare Co-Mischungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Formulierungen mit einer besonders verlängerten Wirkstofffreisetzung eines pharmazeutischen Wirkstoffes, worin die Freisetzungsdauer des Wirkstoffs durch das Verhältnis der Komponenten zueinander in der Co-Mischung gesteuert wird.
Direkt verpressbare Co-Mischungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, worin die Freisetzungsdauer des Wirkstoffs gesteuert wird durch die in der Co-Mischung enthaltene Menge an HPMC.
7. Herstellung von Co-Mischungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass gemahlene PVAs in pharmazeutischer Qualität, insbesondere in einer
Arzneibuchqualität verwendet werden.
8. Herstellung von Co-Mischungen gemäß Anspruch 7, dadurch
gekennzeichnet, dass gemahlene, feinkörnige PVAs mittlerer
Korngrößen im Bereich von 40 bis 120 μιτι, insbesondere im Bereich von 70 bis 90 μιτι, verwendet werden.
9. Herstellung von Co-Mischungen gemäß einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass gemahlene, feinkörnige PVAs verwendet werden, ausgewählt aus der Gruppe der Typen 18-88, 26- 88, 40-88 und 28-99, vorzugsweise aus der Gruppe 26-88 und 40-88.
10. Herstellung von Co-Mischungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein HPMC in pharmazeutischer Qualität, insbesondere in einer Arzneibuchqualität verwendet wird.
1 1 . Herstellung von Co-Mischungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein HPMC verwendet wird, ausgewählt aus der Gruppe der Typen K100M und K4M, oder eine HPMC-Qualität, die hinsichtlich ihrer Viskosität zwischen diesen beiden Typen liegt. 12. Verwendung einer direkt verpressbaren Co-Mischung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, welche hergestellt ist nach einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 1 1 , zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Tabletten mit einer verlängerten Wirkstofffreisetzung von mehr als 12 Stunden.
13. Wirkstoffhaltigen Tabletten mit einer verlängerten
Wirkstofffreisetzung von mehr als 12 Stunden, enthaltend eine Co- Mischung aus feinkörnigem PVA, feinkörniger MCC und feinkörniger HPMC gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6. Wirkstoffhaltige Tabletten gemäß Anspruch 13, enthaltend eine direkt verpressbare Co-Mischung gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 6 in einer Menge im Bereich von 1 - 99 Gew.-%, bevorzugt in einer Menge von 5 - 95 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt in einer Menge von 10 - 90 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
Wirkstoffhaltige Tabletten gemäß der Ansprüche 13 und 14, welche hergestellt sind unter Einsatz von niedrigen Presskräften, und besonders hohe Tablettenhärten bei geringen Friabilitäten von =/< 0,2 Gew.-% aufweisen.
Wirkstoffhaltige Tabletten gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 13 bis 15 mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, enthaltend Wirkstoffe der BCS Klasse I entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen.
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