WO2023171730A1 - 医薬用組成物、医薬錠剤およびその製造方法 - Google Patents

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WO2023171730A1
WO2023171730A1 PCT/JP2023/008939 JP2023008939W WO2023171730A1 WO 2023171730 A1 WO2023171730 A1 WO 2023171730A1 JP 2023008939 W JP2023008939 W JP 2023008939W WO 2023171730 A1 WO2023171730 A1 WO 2023171730A1
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polyvinyl alcohol
mass
less
pva
alcohol resin
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PCT/JP2023/008939
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文香 小林
延能 吉村
俊文 森岡
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三菱ケミカル株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a polyvinyl alcohol resin, a pharmaceutical tablet, and a method for producing a pharmaceutical tablet.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, and powders are commonly used as pharmaceutical dosage forms. Tablets, one of them, are generally manufactured by compression molding.
  • a mixed powder containing a medicinal active ingredient (medicinal ingredient) and various additive components is granulated, and the resulting granules are filled into a mortar, or the mixed powder is directly processed.
  • the mixture is filled into a mortar and pressed with a pestle to form a desired size and shape into a pharmaceutical tablet.
  • the molded tablet may be coated if necessary.
  • Sustained-release tablets whose release behavior is controlled to release medicinal ingredients over a long period of time can maintain a constant concentration of medicinal ingredients over a long period of time by reducing the number of times they are taken, making it possible to avoid side effects.
  • Methods for controlling the release behavior of medicinal ingredients include methods of coating tablets with resin, etc., and methods of dispersing medicinal ingredients in a matrix base material such as resin.
  • Polyvinyl alcohol (PVA)-based resin is a water-soluble polymer, and its use as a matrix base material when dispersing medicinal ingredients and slowing the elution of medicinal ingredients is being studied.
  • Patent Document 1 discloses a sustained-release pharmaceutical tablet that uses a polyvinyl alcohol resin with a degree of saponification of 65 to 85 mol% and is capable of controlling the elution of medicinal ingredients over a long period of time.
  • US Pat. No. 5,020,001 discloses a co-mixture for pharmaceutical formulations comprising micronized polyvinyl alcohol (PVA) and micronized microcrystalline cellulose (MCC) in combination with micronized hydroxypropyl methylcellulose (HPMC).
  • PVA micronized polyvinyl alcohol
  • MMC micronized microcrystalline cellulose
  • HPMC micronized hydroxypropyl methylcellulose
  • PVA-based resin has poor compression moldability
  • the pharmaceutical tablet using PVA-based resin described in Patent Document 1 had insufficient tablet hardness.
  • the co-mixture described in Patent Document 2 enables sustained release by using HPMC in combination, but HPMC is difficult to handle because of its high viscosity.
  • HPMC is known to have a high charge rate and poor fluidity during supply.
  • by increasing the content of PVA-based resin in a pharmaceutical tablet the release of the medicinal ingredient can be delayed, but when the content of PVA-based resin is increased, the hardness of the tablet deteriorates. Therefore, there has been a need for pharmaceutical tablets that have both sustained release properties and tablet hardness. Further, from the viewpoint of production time and cost, it is preferable that fewer components be blended.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical tablet composition, a pharmaceutical tablet, and a method for manufacturing the same, which have high tablet hardness and excellent sustained release properties.
  • the present inventors have conducted extensive research and found that by using PVA with non-uniform particle sizes and combining it with specific medicinal ingredients, tablet hardness does not worsen even when the PVA content is increased. discovered that both tablet hardness and sustained release properties could be achieved, and completed the present invention.
  • the gist of the present invention relates to the following items ⁇ 1> to ⁇ 9>.
  • ⁇ 2> Contains a polyvinyl alcohol resin, a medicinal ingredient classified as BCS class III, and cellulose, the content of the polyvinyl alcohol resin is 40% by mass or more, and the laser diffraction particle size distribution of the polyvinyl alcohol resin A pharmaceutical composition having a ratio D50/D90 of D50 and D90 measured using a measuring device of 0.5 or less.
  • ⁇ 3> The polyvinyl alcohol resin according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein the ratio D10/D90 of D10 and D90 measured using a laser diffraction particle size distribution analyzer is 0.25 or less.
  • ⁇ 4> The pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, wherein the content of the medicinal ingredient is 20% by mass or more.
  • ⁇ 6> The pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>, wherein the polyvinyl alcohol resin has an average degree of polymerization of 200 to 4,000.
  • ⁇ 7> The pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>, wherein the polyvinyl alcohol resin has an average saponification degree of 70 to 100 mol%.
  • a pharmaceutical tablet comprising the pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7> above.
  • a method for producing a pharmaceutical tablet, comprising compressing the pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7> above to obtain a tablet.
  • Pharmaceutical tablets made from the pharmaceutical composition of the present invention have excellent tablet hardness, making them difficult to break during molding or transportation, and also have good sustained release properties, so they have excellent dissolution control during administration.
  • D50/D90 and D10/D90 are mainly used to indicate the spread of particle size.
  • D10 means a particle diameter value at which the cumulative value is 10% by volume as measured by a laser analysis particle size distribution meter (dispersion pressure 4 bar)
  • D50 means a particle size distribution using a laser analysis particle size distribution meter (dispersion pressure 4 bar)
  • D90 means the value of the particle diameter at which the cumulative value is 50% by volume as measured by a particle size analyzer (dispersion pressure 4 bar). It means the value of the particle size that corresponds to 90% by volume. Also, in this specification, all percentages and parts expressed by mass are the same as percentages and parts expressed by weight.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains a polyvinyl alcohol resin, a medicinal ingredient classified as BCS class III, and cellulose.
  • the pharmaceutical composition of the second embodiment has a polyvinyl alcohol resin content of 40% by mass or more, and the ratio of D50 and D90 of the polyvinyl alcohol resin measured using a laser diffraction particle size distribution analyzer. A pharmaceutical composition having a D50/D90 of 0.5 or less.
  • the polyvinyl alcohol (PVA) resin used in the present invention is a resin mainly composed of vinyl alcohol structural units obtained by saponifying a polyvinyl ester resin obtained by polymerizing vinyl ester monomers, and has a degree of saponification. It has a corresponding vinyl alcohol structural unit and an unsaponified vinyl ester structural unit.
  • Modified polyvinyl alcohol obtained by saponifying a polyvinyl ester resin obtained by polymerizing a monomer copolymerizable with the vinyl ester monomer (copolymerizable monomer), as long as it does not impede the effects of the present invention. It may also be a resin. Denaturation may be post-denaturation.
  • the above vinyl ester monomers include vinyl formate, vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl valerate, vinyl butyrate, vinyl isobutyrate, vinyl pivalate, vinyl caprate, vinyl laurate, vinyl stearate, vinyl benzoate, and versatic.
  • Examples include vinyl acetate, and vinyl acetate is practically preferred.
  • Examples of the copolymerizable monomer include olefins such as ethylene, propylene, isobutylene, ⁇ -octene, ⁇ -dodecene, and ⁇ -octadecene; 3-buten-1-ol, 4-penten-1-ol, 5- Derivatives such as hydroxy group-containing ⁇ -olefins such as hexen-1-ol and 3,4-dihydroxy-1-butene and their acylated products; acrylic acid, methacrylic acid, crotonic acid, maleic acid, maleic anhydride, itaconic acid , unsaturated acids such as undecylenic acid and their salts; nitriles such as acrylonitrile and methacrylonitrile; amides such as diacetone acrylamide, acrylamide, and methacrylamide; olefins such as ethylene sulfonic acid, allyl sulfonic acid, and methalyls
  • alkyl vinyl ethers dimethylallyl vinyl ketone, N-vinylpyrrolidone, vinyl chloride, vinyl ethylene carbonate, 2,2-dialkyl-4-vinyl-1,3-dioxolane, vinyl such as glycerin monoallyl ether Compounds; Substituted vinyl acetates such as isopropenyl acetate and 1-methoxyvinyl acetate; vinylidene chloride, 1,4-diacetoxy-2-butene, 1,4-dihydroxy-2-butene, vinylene carbonate, 3,4-diacetoxy- 1-Butene, vinyl ethylene carbonate, glycerin monoallyl ether, 1,3-diacetoxy-2-methylenepropane, 1,3-dipropionyloxy-2-methylenepropane, 1,3-dibutyronyloxy-2-methylenepropane Examples include hydroxymethylvinylidene diacetate
  • Unmodified PVA is obtained by polymerizing and saponifying vinyl ester monomers.
  • Unmodified PVA is a vinyl alcohol polymer having vinyl alcohol structural units corresponding to the degree of saponification and vinyl ester structural units in the unsaponified portion.
  • PVA-based resin one type of various PVA-based resins can be used alone, or two or more types can be mixed and used together.
  • PVA-based resins having different saponification degrees and average degrees of polymerization, and modified PVA-based resins copolymerized with copolymerizable monomers can be used together.
  • the vinyl ester monomer (and the copolymerizable monomer included if necessary) can be polymerized by conventionally known methods (bulk polymerization, solution polymerization, suspension polymerization, dispersion polymerization, emulsion polymerization, etc.).
  • Known polymerization catalysts and solvents used during polymerization can also be used.
  • the solvent is preferably an alcohol, more preferably a lower alcohol having 1 to 3 carbon atoms.
  • Saponification of the obtained vinyl ester polymer can also be carried out by conventionally known methods. Industrially, it can be carried out using an alkali catalyst or an acid catalyst with the polymer dissolved in alcohol or a water/alcohol solvent.
  • alkali catalyst for example, alkali metal hydroxides or alcoholates such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methylate, sodium ethylate, potassium methylate, and lithium methylate can be used.
  • Saponification is preferably carried out by transesterification using an alkali catalyst in the presence of an anhydrous alcohol solvent, from the viewpoint of reaction rate and the ability to reduce impurities such as fatty acid salts.
  • the reaction temperature of the saponification reaction is preferably 20 to 60°C. If the reaction temperature is too low, the reaction rate tends to be low and the reaction efficiency is reduced; if it is too high, the temperature may exceed the boiling point of the reaction solvent, which tends to reduce safety in production.
  • saponifying under high pressure using a column-type continuous saponification tower with high pressure resistance it is possible to saponify at a higher temperature, for example, 80 to 150°C, and a small amount of saponification catalyst is used. However, it is possible to obtain a PVA-based resin with a high degree of saponification in a short time.
  • a cleaning liquid examples include alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butanol, and methanol is preferred from the viewpoint of cleaning efficiency and drying efficiency.
  • the bath ratio (mass of cleaning liquid/mass of PVA resin) is preferably from 1 to 30, particularly preferably from 2 to 20. If the bath ratio is too large, a large cleaning device will be required, which tends to increase costs, and if the bath ratio is too small, the cleaning effect will decrease and the number of cleanings will tend to increase.
  • the temperature during washing is preferably 10 to 80°C, particularly preferably 20 to 70°C. If the temperature is too high, the amount of volatilization of the cleaning liquid increases, which tends to require reflux equipment. If the temperature is too low, cleaning efficiency tends to decrease.
  • the washing time is between 5 minutes and 12 hours. If the cleaning time is too long, production efficiency tends to decrease, and if the cleaning time is too short, cleaning tends to be insufficient.
  • the number of times of washing is preferably 1 to 10 times, particularly preferably 1 to 5 times. If the number of washings is too large, productivity tends to deteriorate and costs increase.
  • the washed PVA resin particles are washed with a lower alcohol such as methanol and then dried with hot air or the like in a continuous or batch method to obtain PVA resin powder.
  • the drying temperature is preferably 50 to 150°C, particularly preferably 60 to 130°C, particularly preferably 70 to 110°C. If the drying temperature is too high, the PVA resin particles tend to be thermally degraded, and if the drying temperature is too low, the drying tends to take a long time.
  • the drying time is preferably 1 to 48 hours, particularly preferably 2 to 36 hours. If the drying time is too long, the PVA resin particles tend to be thermally degraded, and if the drying time is too short, the drying tends to be insufficient or high temperature drying is required.
  • the content of the solvent contained in the PVA-based resin after drying is preferably 0% by mass or more and 10% by mass or less, more preferably 0.1% by mass or more and 5% by mass or less, and even more preferably 0.1% by mass. It is not less than 1% by mass and not more than 1% by mass.
  • PVA-based resins usually contain an alkali metal salt of acetic acid derived from an alkali catalyst used during saponification.
  • the content of the alkali metal salt of acetic acid is preferably 0.001% by mass or more and 2% by mass or less, more preferably 0.005% by mass or more and 1% by mass or less, based on the PVA resin. More preferably, it is 0.01% by mass or more and 0.1% by mass or less. If the content of the alkali metal salt is too high, the stability of the medicinal ingredient tends to decrease.
  • Examples of methods for adjusting the content of alkali metal salts include adjusting the amount of alkali catalyst used during saponification, and washing the PVA resin with alcohols such as ethanol and methanol in the above-mentioned washing step. Can be mentioned.
  • PVA resin powder is dissolved in water, methyl orange is used as an indicator, and neutralization titration is performed with hydrochloric acid to determine the alkali metal salt.
  • One example is the method of determining the content.
  • the average degree of saponification of the PVA resin is preferably 70 to 100 mol%. If the average degree of saponification is 70 mol% or more, water solubility tends to be good.
  • the average degree of saponification is preferably 70 mol% or more, more preferably 78 mol% or more, still more preferably 85 mol% or more, particularly preferably 86 mol% or more.
  • the average degree of saponification is preferably 100 mol% or less, more preferably 98 mol% or less, still more preferably 95 mol% or less, particularly preferably 90 mol% or less.
  • the average degree of polymerization (measured according to JIS K 6726) of the PVA resin is preferably 200 to 4000. If the average degree of polymerization is 200 or more, the tablet hardness and sustained release performance of the pharmaceutical tablet tend to improve, and if the average degree of polymerization is 4000 or less, the tableting formability tends to improve. There is a tendency for manufacturing efficiency to improve.
  • the average degree of polymerization is preferably 200 or more, more preferably 1500 or more, still more preferably 2200 or more, particularly preferably 2450 or more. Further, the average degree of polymerization is preferably 4,000 or less, more preferably 3,500 or less, still more preferably 3,000 or less.
  • the viscosity of a 4% by mass aqueous solution of the PVA resin at 20° C. is preferably 2 to 70 mPa ⁇ s. If the viscosity of the 4% by mass aqueous solution is 70 mPa ⁇ s or less, compression moldability will be improved, tableting moldability will be improved, and manufacturing efficiency will be improved. On the other hand, if the viscosity of the 4% by mass aqueous solution is 2 mPa ⁇ s or more, the tablet hardness of the pharmaceutical tablet tends to improve and the sustained release properties tend to improve.
  • the viscosity of the 4% by mass aqueous solution is preferably 2 mPa ⁇ s or more, more preferably 20 mPa ⁇ s or more, even more preferably 30 mPa ⁇ s or more, particularly preferably 46.5 mPa ⁇ s or more. Further, the viscosity of the 4% by mass aqueous solution is preferably 70 mPa ⁇ s or less, more preferably 60 mPa ⁇ s or less.
  • the viscosity of the 4% by mass aqueous solution at 20° C. can be measured by the following method. 500 g of water and 25 g of PVA resin are mixed, stirred at 60 to 100°C to dissolve, and then water is added to prepare a 4% by mass aqueous solution. Soak in a constant temperature water bath at 20° C. for 30 minutes or more, place the aqueous solution in a falling ball viscometer, and measure the viscosity of the 4% by mass aqueous solution using the falling ball viscometer method according to JIS K6726.
  • the PVA resin used in the present invention preferably has a large variation in particle size distribution.
  • the PVA-based resin having a large variation in particle size distribution used in the present invention is not particularly limited, but can be obtained by pulverizing the PVA-based resin.
  • methods for pulverizing PVA resin include roller mills, bead mills, ball mills, jet mills, hammer mills, pin mills, grind pulverization, freeze pulverization, and collision pulverization. Impingement comminution is preferred.
  • Freeze pulverization is a method in which PVA resin is frozen using, for example, liquid nitrogen, and then pulverized.
  • Collision pulverization is a method in which PVA resin is pulverized by spontaneous collision using high-speed swirling airflow, and This is a method of pulverizing by colliding a PVA-based resin with a pulverizing section.
  • the PVA-based resin used in the present invention may be a mixture of PVA-based resins that are pulverized by different methods.
  • the particle size in the present invention refers to the particle size measured using a laser diffraction particle size distribution measuring device at a dispersion pressure of 4 bar, and the particle size distribution is calculated from the particle size measured by this method.
  • the particle diameter obtained varies depending on the measurement conditions, particularly the dispersion pressure, so in the present invention, the particle diameter is set as the particle diameter when measured at a dispersion pressure of 4 bar using a laser diffraction particle size distribution analyzer.
  • the higher the dispersion pressure during particle size measurement the more particles in agglomerated state will be broken up, so the particle size tends to become more uniform.
  • wet and dry methods for measuring particle size distribution using laser diffraction and the present invention employs the dry method.
  • the particle size of the PVA-based resin is preferably 5 ⁇ m or more and D10 (particle size value at which the cumulative value is 10% by volume) when measured at a dispersion pressure of 4 bar using a laser diffraction particle size distribution analyzer, preferably 5 ⁇ m or more and 150 ⁇ m. or less, more preferably 10 ⁇ m or more and 80 ⁇ m or less, still more preferably 25 ⁇ m or more and 60 ⁇ m or less.
  • D50 value of particle diameter at which the cumulative value is 50% by volume, median diameter
  • D90 (the value of the particle diameter at which the cumulative value is 90% by volume) is preferably 50 ⁇ m or more and 700 ⁇ m or less, more preferably 70 ⁇ m or more and 500 ⁇ m or less, and still more preferably 200 ⁇ m or more and 450 ⁇ m or less.
  • D50/D90 is more preferably 0.1 or more and 0.48 or less, and even more preferably 0.2 or more and 0.45 or less. If D50/D90 is 0.5 or less, sustained release properties tend to be more likely to occur, and if D50/D90 is 0.1 or more, the particle size tends to be uniform and segregation tends to be less likely to occur. .
  • D10/D90 is more preferably 0.1 or more and 0.22 or less, and still more preferably 0.1 or more and 0.2 or less. If D10/D90 is 0.25 or less, sustained release properties tend to occur more easily, and if D10/D90 is 0.1 or more, the particle size tends to be uniform and segregation tends to occur less easily. .
  • the PVA-based resin of the present invention has a D50/D90 of 0.5 or less and a D10/D90 of 0.25 or less.
  • the content of the PVA resin in the pharmaceutical composition is 40% by mass or more. When the content is 40% by mass or more, sustained release properties of the tablet tend to be easily obtained.
  • the content of the PVA resin is more preferably 42% by mass or more, and still more preferably 45% by mass or more.
  • the content of the PVA-based resin in the pharmaceutical composition is preferably 80% by mass or less, more preferably 75% by mass or less, and even more preferably 70% by mass or less. If the content of PVA-based resin is 80% by mass or less, the tablet hardness of the tablet tends to improve. That is, the content of the PVA resin in the pharmaceutical composition is preferably in the range of 40% by mass or more and 80% by mass or less.
  • PVA-based resin can be suitably used as a matrix base material (PVA-based resin for matrix) of sustained-release pharmaceutical tablets. Since PVA resin is a water-soluble resin, it is thought that by dispersing it in a pharmaceutical tablet as a matrix base material, the elution of the medicinal ingredients dispersed within the matrix is suppressed, and it becomes possible to exhibit sustained release properties. . Due to the large dispersion in the particle size distribution of such PVA-based resin, when compressed for tabletting, particles with a small particle size efficiently enter the gaps between particles with a large particle size, improving the overall filling rate. This is thought to improve tablet hardness. Furthermore, it is believed that sustained release properties are improved because it is possible to construct a pseudo matrix gel in which the matrix PVA forms hydrogen bonds more densely.
  • ⁇ cellulose ⁇ Cellulose is included in pharmaceutical compositions as an excipient. Since cellulose has excellent compression moldability, the tablet hardness can be increased by containing such cellulose.
  • cellulose examples include microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylmethylcellulose, ethylcellulose, methylcellulose, and the like.
  • One type of cellulose may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • microcrystalline cellulose for example, "Avicel” (trade name) manufactured by Koyo Shokai Co., Ltd.
  • microcrystalline cellulose is cellulose obtained by removing the amorphous region from normal cellulose.
  • Cellulose is preferably used in powder form, and the average particle diameter of the cellulose used in the present invention is not particularly limited, but is preferably 250 ⁇ m or less, more preferably 10 ⁇ m or more and 230 ⁇ m or less, and even more preferably 20 ⁇ m.
  • the thickness is preferably 50 ⁇ m or more and 120 ⁇ m or less, particularly preferably 50 ⁇ m or more and 120 ⁇ m or less. If the average particle size of cellulose is 10 ⁇ m or more, the powder tends to have good fluidity, and if the average particle size is 250 ⁇ m or less, compression moldability tends to be good.
  • the content ratio of cellulose in the pharmaceutical composition is PVA resin: cellulose in a mass ratio of 80:20 to 99.9:0.1, more preferably 83:17 to 99:1, More preferably, the ratio is 85:15 to 98:2.
  • PVA resin:cellulose (mass ratio) If the content ratio of PVA resin is 80 or more, sustained release properties of the tablet tend to be easily obtained, and if it is 99.9 or less, the tablet hardness of the tablet tends to improve.
  • BCS Biopharmaceutics Classification System
  • BCS class is a method of classifying compounds that can be active ingredients of pharmaceuticals according to their solubility and membrane permeability, and organizing the bioabsorption characteristics of compounds corresponding to each class.
  • BCS class III classifies drugs with high solubility and low membrane permeability, and is classified by a bioweber-based method based on ICH-M9; Biopharmaceutics Classification System (BCS).
  • Medicinal ingredients that can be used in the present invention include, for example, antipyretic, analgesic, and antiinflammatory drugs, nutritional and tonic health drugs, psychotropic drugs, antidepressants, anxiolytics, hypnotic sedatives, antispasmodics, central nervous system agents, and brain metabolism improving agents.
  • cerebral circulation improver antiepileptic agent, sympathomimetic agent, gastrointestinal drug, antacid, antiulcer agent, antitussive expectorant, antiemetic, respiratory stimulant, bronchodilator, allergy drug, antihistamine, dental or oral use Medicines, inotropes, antiarrhythmic agents, diuretics, antihypertensive agents, vasoconstrictors, coronary vasodilators, peripheral vasodilators, anticoagulants, antihyperlipidemic agents, choleretic agents, antibiotics, chemotherapy
  • Examples include drugs for diabetes, drugs for osteoporosis, antirheumatic drugs, skeletal muscle relaxants, antispasmodics, hormonal drugs, alkaloid drugs, sulfa drugs, drugs for treating gout, and anti-malignant tumor drugs.
  • specific medicinal ingredients classified as BCS class III include abacavir, acyclovir, atenolol, baclofen, benznidazole, chloramphenicol, cimetidine, dapagliflozin, empagliflozin, ergocalciferol, famotidine hydrochloride, fexinidazole, fosfomycin, gabapentin, glucosamine potassium sulfate, lamivudine, levothyroxine sodium, linagliptin, lisinopril, metformin hydrochloride, methotrexate sodium, methyldopa, mirabegron, olopatadine hydrochloride, pantoprazole sodium, pentosan polysulfate sodium, proguanil hydrochloride, Rabeprazole sodium, ranitidine hydrochloride, ribavirin, saxagliptin, sitag
  • composition for solid tablets of the present invention can improve moldability, hardness, and strength while ensuring sustained release properties, so it can be used in combination with medicinal ingredients that are generally recognized to have poor compression moldability.
  • sustained-release oral tablets having desired hardness and strength, which is particularly useful.
  • the content of the medicinal ingredient (API) in the pharmaceutical composition is preferably 20% by mass or more, more preferably 30% by mass or more, still more preferably 35% by mass or more, particularly preferably 40% by mass. That's all. Further, the content of the medicinal ingredient in the pharmaceutical composition is preferably 60% by mass or less, more preferably 58% by mass or less, even more preferably 55% by mass or less, particularly preferably 53% by mass or less. % or less. That is, the content of the medicinal ingredient in the pharmaceutical composition is preferably in the range of 20% by mass or more and 60% by mass or less. When the content is 20% by mass or more, sufficient medicinal efficacy can be obtained, and when the content is 60% by mass or less, sustained release properties of the tablet tend to be easily obtained.
  • the content ratio of PVA resin and medicinal ingredient (API) in the pharmaceutical composition is preferably PVA resin:API in a mass ratio of 10:90 to 90:10, more preferably 20: The ratio is 80 to 80:20, more preferably 30:70 to 70:30.
  • PVA resin:API mass ratio
  • composition for solid tablets of the present invention may contain various additives within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • additives include, for example, binders, lubricants, excipients, disintegrants, pH adjusters, flow agents, surfactants, colorants, sweeteners, coating agents, and the like.
  • a binder is added to provide binding properties between particles during dry or wet granulation, direct tablet compression, and wet tablet manufacturing.
  • a binder is preferably used to control the disintegration properties of solid tablets (preparations).
  • dextrin, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl starch, hypromellose, pullulan, starch paste, polyvinyl alcohol resin, etc. can be used.
  • the polyvinyl alcohol resin (PVA resin for binder) used as the binder preferably has a viscosity of a 4% by mass aqueous solution at 20°C of 2 mPa ⁇ s or more and 30 mPa ⁇ s or less, more preferably 2 mPa ⁇ s. ⁇ s or more and 20 mPa ⁇ s or less, particularly preferably 2 mPa ⁇ s or more and 10 mPa ⁇ s or less.
  • the average degree of saponification is preferably 70 mol% or more and 99 mol% or less, more preferably 80 mol% or more and 90 mol% or less.
  • the polyvinyl alcohol resin that can be used as a binder may be a copolymerizable monomer such as the one described for the polyvinyl alcohol resin used in the matrix base material, as long as the viscosity of the 4% by mass aqueous solution is within the above range.
  • a saponified copolymer modified polyvinyl alcohol resin may also be used.
  • the polyvinyl alcohol resin used as a binder is preferably 1% by mass or more and 10% by mass or less, more preferably 1% by mass or more and 5% by mass or less, based on the pharmaceutical composition.
  • polyvinyl alcohol-based resin it is preferable to use it in the state of dissolving in water and making an aqueous solution.
  • Lubricants are contained to improve fluidity, and are added to provide lubricity during compression and tablet ejection in the die, and to prevent the tablet from adhering to the punch surface or wall of the die. be done. Specifically, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, silicic anhydride, etc. can be used.
  • Excipients that can be used include sugar alcohols (mannitol, erythritol, xylitol, sorbitol, maltitol, etc.), sugars (glucose, fructose, lactose, sucrose, trehalose, maltose, oligosaccharides, etc.), calcium phosphates, starches, Examples include sodium phosphates and gelatin, among which sugar alcohols, particularly mannitol, are preferably used.
  • disintegrants carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, cellulose or its derivatives, starch or its derivatives, etc.
  • pH adjusters citric acid and its salts, phosphorus, etc.
  • acids and their salts carbonic acid and its salts, tartaric acid and its salts, fumaric acid and its salts, acetic acid and its salts, amino acids and its salts, succinic acid and its salts, lactic acid and its salts, etc.
  • Glidants light anhydrous Silicic acid, hydrated silicon dioxide, titanium oxide, stearic acid, corn gel, heavy silicic anhydride, etc.
  • Surfactants phospholipids, glycerin fatty acid esters, polyoxyethylene fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, Polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, sucrose fatty acid
  • the pharmaceutical tablet of the present invention consists of the pharmaceutical composition of the present invention.
  • Pharmaceutical tablets are not particularly limited, but are produced, for example, by blending the various components described above, directly or after granulating and then compressing into tablets.
  • conventional tablet manufacturing methods can be applied as long as the tablets are compressed so that the medicinal ingredient is homogeneously dispersed in the PVA resin for the matrix.
  • a compression tableting method such as a direct powder compression method (direct compression method), a semi-dry granule compression method, a granule compression method; or a wet manufacturing method.
  • the direct powder compression method is a method in which drugs and additives are directly mixed and compression molded, and no water is added.
  • granules are granulated into lumps (slugging) using a dry method, and then the granules are compressed into tablets. Dry granule compression provides better homogeneity than direct powder compression.
  • the semi-dry granule compression method or the semi-direct compression method is a method in which granules containing only additives and no drug are granulated using a wet method, and a drug is added thereto to form a tablet.
  • the wet granule compression method is a method of tableting granules obtained by granulating a drug and additives by a wet method.
  • the wet manufacturing method is a method in which a wet kneaded material is poured into a certain direction or punched out, and then dried to remove solvents such as water.
  • granules containing a PVA resin for a binder and a medicinal ingredient are first produced, and the granules are mixed with a PVA resin for a matrix and other components such as cellulose as necessary. Compression molding is preferred.
  • a mixture in which other additives are added and mixed in addition to the PVA resin for the binder and the medicinal ingredient may be granulated.
  • Granulation methods include adding a binder solution to the powder and granulating it as is, or the wet method of granulating a wet mass that has been kneaded; the powder is compression molded in a dry state and then crushed. Dry method of granulating; Examples include a spray granulation method in which powder is made into a slurry with a large amount of water and then spray-dried and granulated.
  • the solvent used in the binder solution is appropriately selected depending on the type of compound used as the binder. When using PVA-based resin as a binder, water can be used as a solvent.
  • the granulator examples include a dry granulator (which applies strong pressure to the powder to form a lump in a dry state, and crushes it to form a powder with an appropriate particle size), a basket-type extrusion granulator, Stirring granulator (mixes the raw material powder for several minutes with a stirring blade, then adds a binder solution dropwise to perform stirring granulation), centrifugal rolling granulator, fluidized bed granulator (mixes the powder raw material with air) After fluidizing and mixing, a binder solution is sprayed from a nozzle using convection or countercurrent to agglomerate the powder raw material with spray droplets, and further drying to promote particle growth), spray dryer (spray A dry granulator) etc. can be used.
  • a dry granulator which applies strong pressure to the powder to form a lump in a dry state, and crushes it to form a powder with an appropriate particle size
  • the wet granulation treatment method is, for example, a treatment in which each component is kneaded with a solvent and then granulated.
  • this treatment include a crushing granulation method, an extrusion granulation method, an agitation granulation method, and a rolling granulation method.
  • alcohols such as ethanol and isopropanol, and water are used as solvents.
  • the PVA resin for the matrix and cellulose are preferably mixed with the granulated material during tabletting, and preferably a lubricant is also added and mixed in order to improve compression moldability.
  • any production method that involves compression molding of solid tablets using a rotary tablet press, a single-shot tablet press, etc. commonly used in the pharmaceutical field can be used.
  • it is manufactured by a direct powder compression method in which various ingredients are uniformly mixed and then compressed into a tablet, or by a wet granule compression method or a dry granule compression method in which various ingredients are wet granulated or dry granulated and the resulting granules are compressed into tablets.
  • a direct powder compression method in which various ingredients are uniformly mixed and then compressed into a tablet
  • a wet granule compression method or a dry granule compression method in which various ingredients are wet granulated or dry granulated and the resulting granules are compressed into tablets.
  • it is preferable to produce by wet granule compression method.
  • the compression pressure (tableting pressure) in compression molding is preferably about 1 kN or more, more preferably about 2 kN or more, and even more preferably about 4 kN or more. Further, the compression pressure is preferably about 60 kN or less, more preferably about 50 kN or less, and even more preferably about 30 kN or less. If the compression pressure is within this range, there will be less burden on the mortar during tabletting, and furthermore, it will be easy to maintain a constant tableting pressure during tabletting.
  • the shape of the pharmaceutical tablet may be any shape such as an ellipsoid, a cylinder, a donut, or a spherical shape. Moreover, the obtained tablet may be further coated with a film to form a coated tablet, if necessary.
  • the sustained-release pharmaceutical tablets produced as described above generally preferably have a hardness of 40 to 250N, more preferably 50 to 200N, and even more preferably is 60 to 190N. When the tablet hardness satisfies the above range, the properties required for the tablet can be satisfied.
  • the dissolution rate varies depending on the intended use, but in the use of the present invention, the dissolution rate of the medicinal ingredient is preferably 45% or less, more preferably 42% or less, for up to 1 hour after administration. , for up to 3 hours, it is preferably 75% or less, more preferably 72% or less. Further, the final elution rate is preferably 75% or more, more preferably 80% or more, even more preferably 82% or more, and the closer it is to 100%, the more preferable it is.
  • PVA1 polyvinyl alcohol
  • 100 g of a 10 wt% PVA aqueous solution of PVA powder (degree of saponification 88 mol%, degree of polymerization 2500) was placed in a 1000 mL eggplant flask, pre-dried with liquid nitrogen, and then dried in a freeze dryer (Tokyo Rika Kikai Co., Ltd. "FDU-").
  • the degree of vacuum of the flask was adjusted to 20 Pa or less, and the apparatus was operated until the frost on the surface of the eggplant flask was thawed to obtain freeze-dried PVA dry powder.
  • the obtained PVA dry powder was pulverized using a freeze pulverizer ("Freezer Mill 6770" manufactured by SPEX SamplePrep) under the conditions of CYCLES: 3, PRECOOL: 1 min, RUN TIME: 1 min, COOL TIME: 1 min, RATE: 10CPS. It was ground to obtain ground PVA1.
  • the particle size of the obtained PVA1 was measured using a laser diffraction particle size distribution analyzer (Mastersizer-3000 manufactured by Malvern) at a dispersion pressure of 4 bar and a measurement time of 1 second, and D10, D50, and D90 were determined. The results are summarized in Table 1.
  • PVA2 PVA powder (degree of saponification 88 mol%, degree of polymerization 2500) was pulverized using a pulverizer ("ACM-15H" manufactured by Hosokawa Micron Co., Ltd.) at a rotational speed of 7800 rpm, hammer shape: vertical groove, number of hammers: 16 Collision pulverization was performed at a classification rotation speed of 1250 rpm to obtain a first PVA.
  • a second PVA was obtained by impact pulverization in the same manner, changing the conditions of the collision pulverization to pulverization rotation speed: 7800 rpm, hammer shape: vertical groove, number of hammers: 16, and classification rotation speed: 3000 rpm.
  • PVA2 was obtained by mixing the first PVA and the second PVA at a mass ratio of 1:1. The particle size distribution of the obtained PVA2 was determined in the same manner as PVA1, and the results are summarized in Table 1.
  • PVA3 PVA powder (saponification degree: 88 mol %, polymerization degree: 2500) was not crushed and was used as PVA3.
  • the particle size distribution was determined in the same manner as PVA1, and the results are summarized in Table 1.
  • PVA4 PVA powder (degree of saponification 88 mol%, degree of polymerization 2500) was pulverized using a pulverizer ("ACM-15H" manufactured by Hosokawa Micron Co., Ltd.) at a rotational speed of 7800 rpm, hammer shape: vertical groove, number of hammers: 16 Collision pulverization was performed at a classification rotation speed of 1300 rpm to obtain a first PVA.
  • a second PVA was obtained by impact pulverization in the same manner, changing the conditions of the collision pulverization to pulverization rotation speed: 7800 rpm, hammer shape: vertical groove, number of hammers: 16, and classification rotation speed: 3000 rpm.
  • PVA4 was obtained by mixing the first PVA and the second PVA at a mass ratio of 1:1. The particle size distribution of the obtained PVA4 was determined in the same manner as PVA1, and the results are summarized in Table 1.
  • Example 2 A pharmaceutical tablet was prepared in the same manner as in Example 1 except that PVA2 was used as the matrix component. The obtained pharmaceutical tablets were evaluated as follows, and the results are shown in Table 2.
  • Example 3 A pharmaceutical tablet was produced in the same manner as in Example 2, except that PVA2 was changed to 44.1 parts by mass and microcrystalline cellulose was changed to 7.2 parts by mass.
  • the obtained pharmaceutical tablets were evaluated as follows, and the results are shown in Table 2.
  • Example 1 A pharmaceutical tablet was prepared in the same manner as in Example 1 except that PVA3 was used as the matrix component.
  • the obtained pharmaceutical tablets were evaluated as follows, and the results are shown in Table 2.
  • Example 2 A pharmaceutical tablet was prepared in the same manner as in Example 1 except that PVA4 was used as the matrix component and ascorbic acid was used as the medicinal ingredient as BCS class I.
  • the obtained pharmaceutical tablets were evaluated as follows, and the results are shown in Table 2.
  • Example 3 A pharmaceutical tablet was produced in the same manner as in Example 1 except that PVA1 was changed to 25.65 parts by mass and microcrystalline cellulose was changed to 25.65 parts by mass.
  • the obtained pharmaceutical tablets were evaluated as follows, and the results are shown in Table 2.
  • the sustained release properties were evaluated according to the following evaluation criteria A to C. However, if the evaluation criteria for both A and B are met, it will be given an A rating.
  • a pharmaceutical tablet made of the pharmaceutical composition of the present invention has sustained release properties and sufficient hardness. Therefore, the pharmaceutical composition and pharmaceutical tablet of the present invention are useful because they can be combined with various medicinal ingredients for which sustained-release tablets are required to provide desired sustained-release tablets.

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Abstract

本発明は、錠剤硬度が高く、徐放性に優れる医薬用組成物、医薬錠剤、およびその製造法を提供する。本発明の医薬用組成物は、ポリビニルアルコール系樹脂、ＢＣＳクラスＩＩＩに分類される薬効成分およびセルロースを含み、ポリビニルアルコール系樹脂の、レーザー回折式粒度分布測定装置を使用して測定したＤ５０とＤ９０の比率Ｄ５０／Ｄ９０が０．５以下であり、さらに、ポリビニルアルコール系樹脂とセルロースの含有比率が、質量比で、ポリビニルアルコール系樹脂：セルロース＝８０：２０～９９．９：０．１であるか、ポリビニルアルコール系樹脂の含有率が４０質量％以上であるものである。

Description

医薬用組成物、医薬錠剤およびその製造方法
　本発明は、ポリビニルアルコール系樹脂を含む医薬用組成物、医薬錠剤、および医薬錠剤の製造方法に関する。
　現在、医薬品の剤形として、錠剤、カプセル剤、顆粒、粉末等の経口剤が汎用されている。その中の一つである錠剤は、一般的に打錠成形により製造される。かかる打錠成形の方法では、医薬としての有効成分（薬効成分）に各種の添加剤成分を混合した混合粉末を造粒して得られた顆粒を臼に充填し、あるいは当該混合粉末を直接、臼に充填し、杵で圧力をかけ、所望の大きさおよび形状に成形して、医薬錠剤とする。また、成形された錠剤は必要に応じてコーティングされる場合もある。
　薬効成分を長時間にわたり放出するように放出挙動を制御した徐放性錠剤は、服用回数を少なくすることで、薬効成分濃度を一定に長時間保ち、副作用を回避することが可能である。薬効成分の放出挙動を制御する方法としては、錠剤を樹脂等でコーティングする方法や、薬効成分を樹脂等のマトリックス基材中に分散させる方法がある。
　ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系樹脂は、水溶性のポリマーであり、薬効成分を分散させて薬効成分の溶出を徐放化させる際のマトリックス基材として使用できることが検討されている。
　例えば、特許文献１には、ケン化度６５～８５モル％のポリビニルアルコール系樹脂を使用した薬効成分の長時間の溶出コントロールが可能な徐放性の医薬錠剤が開示されている。
　特許文献２には、微粉化ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および微粉化微結晶セルロース（ＭＣＣ）を微粉化ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と組み合わせて含む、医薬製剤用の共混合物が開示されている。
日本国特開２０２０－１５２６５８号公報 日本国特表２０２０－５１０６２６号公報
　しかしながら、ＰＶＡ系樹脂は圧縮成形性が悪く、特許文献１に記載のＰＶＡ系樹脂を用いた医薬錠剤では錠剤硬度が不十分であった。特許文献２に記載の共混合物はＨＰＭＣを併用することで徐放化を可能としているが、ＨＰＭＣは粘度が高いため、取扱いが難しい。さらにＨＰＭＣは帯電率が高く供給時に流動性が悪いことが知られている。
　また、医薬錠剤中にＰＶＡ系樹脂の含有量を多くすることで、薬効成分の放出を遅延させることができるが、ＰＶＡ系樹脂含有量を多くすると、錠剤硬度が悪化してしまう。そのため、徐放性と錠剤硬度を両立した医薬錠剤が求められていた。
　また、製造上の手間やコスト等の観点から、配合する成分は少ない方が好ましい。
　そこで、本発明は、錠剤硬度が高く、徐放性に優れる医薬錠剤用組成物、医薬錠剤、およびその製造方法を提供することを課題とする。
　本発明者らは、かかる事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、粒子径が不均一なＰＶＡを使用し、特定の薬効成分と組み合わせることで、ＰＶＡ含有量を増やしても錠剤硬度が悪化せず、錠剤硬度と徐放性を両立できることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明の要旨は、下記〈１〉～〈９〉に関するものである。
〈１〉ポリビニルアルコール系樹脂、ＢＣＳクラスＩＩＩに分類される薬効成分およびセルロースを含み、前記ポリビニルアルコール系樹脂と前記セルロースの含有比率が、質量比で、ポリビニルアルコール系樹脂：セルロース＝８０：２０～９９．９：０．１であり、前記ポリビニルアルコール系樹脂の、レーザー回折式粒度分布測定装置を使用して測定したＤ５０とＤ９０の比率Ｄ５０／Ｄ９０が０．５以下である医薬用組成物。
〈２〉ポリビニルアルコール系樹脂、ＢＣＳクラスＩＩＩに分類される薬効成分およびセルロースを含み、前記ポリビニルアルコール系樹脂の含有率が４０質量％以上であり、前記ポリビニルアルコール系樹脂の、レーザー回折式粒度分布測定装置を使用して測定したＤ５０とＤ９０の比率Ｄ５０／Ｄ９０が０．５以下である医薬用組成物。
〈３〉前記ポリビニルアルコール系樹脂の、レーザー回折式粒度分布測定装置を使用して測定したＤ１０とＤ９０の比率Ｄ１０／Ｄ９０が０．２５以下である、前記〈１〉又は〈２〉に記載の医薬用組成物。
〈４〉前記薬効成分の含有率が２０質量％以上である、前記〈１〉乃至〈３〉のいずれか１つに記載の医薬用組成物。
〈５〉前記ポリビニルアルコール系樹脂と前記薬効成分の含有比率が、質量比で、ポリビニルアルコール系樹脂：薬効成分＝１０：９０～９０：１０である、前記〈１〉乃至〈４〉のいずれか１つに記載の医薬用組成物。
〈６〉前記ポリビニルアルコール系樹脂の平均重合度が２００～４０００である、前記〈１〉乃至〈５〉のいずれか１つに記載の医薬用組成物。
〈７〉前記ポリビニルアルコール系樹脂の平均ケン化度が７０～１００モル％である、前記〈１〉乃至〈６〉のいずれか１つに記載の医薬用組成物。
〈８〉前記〈１〉乃至〈７〉のいずれか１つに記載の医薬用組成物からなる医薬錠剤。
〈９〉前記〈１〉乃至〈７〉のいずれか１つに記載の医薬用組成物を打錠して錠剤を得る医薬錠剤の製造方法。
　本発明の医薬用組成物からなる医薬錠剤は、錠剤硬度に優れるため成形時や搬送中等に破損し難くなり、さらに徐放性が良好であるため、服用時における溶出コントロール性に優れる。
　以下に記載する構成要件の説明は本発明の実施態様の一例であり、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
　本明細書では、Ｄ５０／Ｄ９０、Ｄ１０／Ｄ９０は、粒子径の広がりを示すために主に使用される。本発明における「Ｄ１０」は、レーザー解析式粒度分布計（分散圧４ｂａｒ）により測定した結果において累積値が１０体積％になる粒子径の値を意味し、「Ｄ５０」は、レーザー解析式粒度分布計（分散圧４ｂａｒ）により測定した結果において累積値が５０体積％になる粒子径の値を意味し、「Ｄ９０」はレーザー解析式粒度分布計（分散圧４ｂａｒ）により測定した結果において累積値が９０体積％になる粒子径の値を意味する。
　また、本明細書において、質量で表される全ての百分率や部は、重量で表される百分率や部と同様である。
　本発明の医薬用組成物は、ポリビニルアルコール系樹脂、ＢＣＳクラスＩＩＩに分類される薬効成分、およびセルロースを含む。
　第１実施形態の医薬用組成物は、ポリビニルアルコール系樹脂とセルロースの含有比率が、質量比で、ポリビニルアルコール系樹脂：セルロース＝８０：２０～９９．９：０．１であり、前記ポリビニルアルコール系樹脂の、レーザー回折式粒度分布測定装置を使用して測定したＤ５０とＤ９０の比率Ｄ５０／Ｄ９０が０．５以下である医薬用組成物である。
　第２実施形態の医薬用組成物は、ポリビニルアルコール系樹脂の含有率が４０質量％以上であり、ポリビニルアルコール系樹脂の、レーザー回折式粒度分布測定装置を使用して測定したＤ５０とＤ９０の比率Ｄ５０／Ｄ９０が０．５以下である医薬用組成物である。
〔ポリビニルアルコール系樹脂〕
　本発明に使用されるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系樹脂は、ビニルエステル系モノマーを重合して得られるポリビニルエステル系樹脂をケン化して得られるビニルアルコール構造単位を主体とする樹脂であり、ケン化度相当のビニルアルコール構造単位と未ケン化部分のビニルエステル構造単位を有するものである。
　本発明の効果を阻害しない範囲内であれば、上記ビニルエステル系モノマーと共重合性を有するモノマー（共重合性モノマー）を重合して得られるポリビニルエステル系樹脂をケン化して得られる変性ポリビニルアルコール系樹脂であってもよい。変性は後変性であってもよい。
　上記ビニルエステル系モノマーとしては、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、バレリン酸ビニル、酪酸ビニル、イソ酪酸ビニル、ピバリン酸ビニル、カプリン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、安息香酸ビニル、バーサチック酸ビニル等が挙げられ、実用的に酢酸ビニルが好適である。
　上記共重合性モノマーとしては、例えば、エチレンやプロピレン、イソブチレン、α－オクテン、α－ドデセン、α－オクタデセン等のオレフィン類；３－ブテン－１－オール、４－ペンテン－１－オール、５－ヘキセン－１－オール、３，４－ジヒドロキシ－１－ブテン等のヒドロキシ基含有α－オレフィン類およびそのアシル化物等の誘導体；アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸、ウンデシレン酸等の不飽和酸類及びその塩；アクリロニトリル、メタクリロニトリル等のニトリル類；ジアセトンアクリルアミド、アクリルアミド、メタクリルアミド等のアミド類；エチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、メタアリルスルホン酸等のオレフィンスルホン酸類及びその塩；アルキルビニルエーテル類、ジメチルアリルビニルケトン、Ｎ－ビニルピロリドン、塩化ビニル、ビニルエチレンカーボネート、２，２－ジアルキル－４－ビニル－１，３－ジオキソラン、グリセリンモノアリルエーテル等のビニル化合物；酢酸イソプロペニル、１－メトキシビニルアセテート等の置換酢酸ビニル類；塩化ビニリデン、１，４－ジアセトキシ－２－ブテン、１，４－ジヒドロキシ－２－ブテン、ビニレンカーボネート、３，４－ジアセトキシ－１－ブテン、ビニルエチレンカーボネート、グリセリンモノアリルエーテル、１，３－ジアセトキシ－２－メチレンプロパン、１，３－ジプロピオニルオキシ－２－メチレンプロパン、１，３－ジブチロニルオキシ－２－メチレンプロパン等のヒドロキシメチルビニリデンジアセテート等が挙げられる。かかる共重合性モノマーは、１種または２種以上組み合わせて用いてもよい。
　本実施形態においては、ＰＶＡ系樹脂として未変性ＰＶＡを用いることが好ましい。
　未変性ＰＶＡは、ビニルエステル系モノマーを重合、ケン化して得られる。
　未変性ＰＶＡは、ケン化度相当のビニルアルコール構造単位と未ケン化部分のビニルエステル構造単位を有するビニルアルコールポリマーである。
　ＰＶＡ系樹脂は、各種ＰＶＡ系樹脂のうち１種を単独で使用し、または２種以上を混合して併用することができる。併用する際には、ケン化度や平均重合度の異なるＰＶＡ系樹脂や、共重合性モノマーと共重合した変性ＰＶＡ系樹脂を併用することができる。
　ビニルエステル系モノマー（及び必要に応じて含まれる共重合モノマー）の重合方法は従来より公知の方法（塊状重合、溶液重合、懸濁重合、分散重合、または乳化重合等）で行うことができ、重合触媒、重合時に用いる溶媒も公知のものを採用できる。溶媒は、アルコールであるのが好ましく、より好ましくは炭素数１～３の低級アルコールが用いられる。
　得られたビニルエステル系重合体のケン化についても、従来より公知の方法で行うことができる。工業的には、重合体をアルコール又は水／アルコール溶媒に溶解させた状態で、アルカリ触媒又は酸触媒を用いて行うことができる。
　前記アルカリ触媒としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、リチウムメチラート等のアルカリ金属の水酸化物やアルコラートを用いることができる。
　ケン化は、無水アルコール系溶媒の存在下で、アルカリ触媒を用いたエステル交換反応により行うことが、反応速度の点や脂肪酸塩等の不純物を低減できる等の点で好適である。
　ケン化反応の反応温度は、２０～６０℃であるのが好ましい。反応温度が低すぎると、反応速度が小さくなり反応効率が低下する傾向があり、高すぎると反応溶媒の沸点以上となる場合があり、製造面における安全性が低下する傾向がある。なお、耐圧性の高い塔式連続ケン化塔等を用いて高圧下でケン化する場合には、より高温、例えば、８０～１５０℃でケン化することが可能であり、少量のケン化触媒でも短時間で、高ケン化度のＰＶＡ系樹脂を得ることが可能である。
　また、ケン化後、得られたＰＶＡ系樹脂を、洗浄液で洗浄することが好ましい。
　かかる洗浄液としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類が挙げられ、洗浄効率と乾燥効率の観点からメタノールが好ましい。
　また、洗浄方法としては、連続式でもよいが、通常はバッチ式が採用される。浴比（洗浄液の質量／ＰＶＡ系樹脂の質量）は、１～３０であるのが好ましく、特に２～２０が好ましい。浴比が大きすぎると、大きな洗浄装置が必要となり、コスト増につながる傾向があり、浴比が小さすぎると、洗浄効果が低下し、洗浄回数を増加させる傾向がある。
　洗浄時の温度は、１０～８０℃であるのが好ましく、特に２０～７０℃が好ましい。温度が高すぎると、洗浄液の揮発量が多くなり、還流設備を必要とする傾向がある。温度が低すぎると、洗浄効率が低下する傾向がある。洗浄時間は、５分間～１２時間であるのが好ましい。洗浄時間が長すぎると、生産効率が低下する傾向があり、洗浄時間が短すぎると、洗浄が不十分となる傾向がある。また、洗浄回数は、１～１０回であるのが好ましく、特に１～５回が好ましい。洗浄回数が多すぎると、生産性が悪くなり、コストがかかる傾向がある。
　洗浄されたＰＶＡ系樹脂粒子は、メタノール等の低級アルコールで洗浄後、連続式またはバッチ式にて熱風等で乾燥し、ＰＶＡ系樹脂粉体を得る。乾燥温度は、５０～１５０℃であるのが好ましく、特に６０～１３０℃、殊に７０～１１０℃が好ましい。乾燥温度が高すぎると、ＰＶＡ系樹脂粒子が熱劣化する傾向があり、乾燥温度が低すぎると、乾燥に長時間を要する傾向がある。乾燥時間は、１～４８時間であるのが好ましく、特に２～３６時間が好ましい。乾燥時間が長すぎると、ＰＶＡ系樹脂粒子が熱劣化する傾向があり、乾燥時間が短すぎると、乾燥が不十分となったり、高温乾燥を要したりする傾向がある。
　乾燥後のＰＶＡ系樹脂中に含まれる溶媒の含有量は、０質量％以上１０質量％以下であるのが好ましく、より好ましくは０．１質量％以上５質量％以下、さらに好ましくは０．１質量％以上１質量％以下である。
　また、ＰＶＡ系樹脂には、通常、ケン化時に用いるアルカリ触媒に由来する酢酸のアルカリ金属塩が含まれている。かかる酢酸のアルカリ金属塩の含有量は、ＰＶＡ系樹脂に対して、０．００１質量％以上２質量％以下であるのが好ましく、より好ましくは０．００５質量％以上１質量％以下であり、さらに好ましくは０．０１質量％以上０．１質量％以下である。
　アルカリ金属塩の含有量が多すぎると、薬効成分の安定性が低下する傾向がある。
　アルカリ金属塩の含有量の調整方法としては、例えば、ケン化時に用いるアルカリ触媒の量を調節する方法、上記した洗浄工程にてエタノールやメタノール等のアルコール類でＰＶＡ系樹脂を洗浄する方法等が挙げられる。
　本実施形態で用いるＰＶＡ系樹脂のアルカリ金属塩の定量法としては、例えば、ＰＶＡ系樹脂粉体を水に溶かして、メチルオレンジを指示薬とし、塩酸にて中和滴定を行い、アルカリ金属塩の含有量を求める方法が挙げられる。
　ＰＶＡ系樹脂の平均ケン化度（ＪＩＳ　Ｋ　６７２６に準拠して測定）は、７０～１００モル％であるのが好ましい。かかる平均ケン化度が７０モル％以上であれば、水溶性が良好となる傾向がある。
　平均ケン化度は、７０モル％以上が好ましく、より好ましくは７８モル％以上、さらに好ましくは８５モル％以上、特に好ましくは８６モル％以上である。また、平均ケン化度は、１００モル％以下が好ましく、より好ましくは９８モル％以下、さらに好ましくは９５モル％以下、特に好ましくは９０モル％以下である。
　ＰＶＡ系樹脂の平均重合度（ＪＩＳ　Ｋ　６７２６に準拠して測定）は、２００～４０００であるのが好ましい。かかる平均重合度が２００以上であれば、医薬錠剤の錠剤硬度が向上したり、徐放性能が向上したりする傾向にあり、平均重合度が４０００以下であれば、打錠成形性が向上したり、製造効率が向上したりする傾向がある。
　平均重合度は、２００以上が好ましく、より好ましくは１５００以上、さらに好ましくは２２００以上、特に好ましくは２４５０以上である。また、平均重合度は、４０００以下が好ましく、より好ましくは３５００以下、さらに好ましくは３０００以下である。
　また、ＰＶＡ系樹脂の２０℃における４質量％水溶液粘度は、２～７０ｍＰａ・ｓであるのが好ましい。４質量％水溶液粘度が７０ｍＰａ・ｓ以下であれば、圧縮成形性が向上し打錠成形性が向上したり、製造効率が向上したりする。一方、４質量％水溶液粘度が２ｍＰａ・ｓ以上であれば、医薬錠剤の錠剤硬度が向上したり、徐放性が向上したりする傾向がある。
　４質量％水溶液粘度は、２ｍＰａ・ｓ以上が好ましく、より好ましくは２０ｍＰａ・ｓ以上であり、さらに好ましくは３０ｍＰａ・ｓ以上、特に好ましくは４６．５ｍＰａ・ｓ以上である。また、４質量％水溶液粘度は、７０ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、より好ましくは６０ｍＰａ・ｓ以下である。
　なお、本発明において、上記２０℃における４質量％水溶液粘度は、以下方法で測定できる。水５００ｇとＰＶＡ系樹脂２５ｇを混合し、６０～１００℃で撹拌し、溶解させた後、水を加えて４質量％水溶液に調製する。２０℃の恒温水槽に３０分以上浸け、落球式粘度計に前記水溶掖を入れて、ＪＩＳ　Ｋ６７２６の通りに、落球式粘度計法によって４質量％水溶液粘度測定する。
　本発明で用いるＰＶＡ系樹脂は、粒度分布のばらつきが大きいものであるのが好ましい。様々な粒子径を含むＰＶＡ系樹脂を用いることで徐放性を発現しやすくなる。本発明で用いる粒度分布のばらつきの大きなＰＶＡ系樹脂は、特に制限されないが、ＰＶＡ系樹脂を粉砕することで得ることができる。ＰＶＡ系樹脂を粉砕する手段としては、例えばローラーミル、ビーズミル、ボールミル、ジェットミル、ハンマーミル、ピンミル、グラインド粉砕、凍結粉砕、衝突粉砕が挙げられ、中でも熱による影響を受けにくいため、冷凍粉砕や衝突粉砕が好ましい。
　冷凍粉砕は、ＰＶＡ系樹脂を例えば液体窒素をしようして凍結させてから粉砕をする方法であり、衝突粉砕は、高速旋回気流によって、ＰＶＡ系樹脂を自主衝突により粉砕する方法や、高速移動する粉砕部にＰＶＡ系樹脂を衝突させることで粉砕する方法である。
　本発明で用いるＰＶＡ系樹脂は、粉砕方法の異なるＰＶＡ系樹脂を混合して使用してもよい。
　本発明における粒子径とは、レーザー回折式粒度分布測定装置を使用し、分散圧４ｂａｒで測定した際の粒子径を意味しており、該方法によって測定した粒子径から粒度分布を算出する。
　同一のＰＶＡ系樹脂において、測定条件、特に分散圧によって得られる粒子径は変動するため、本発明ではレーザー回折式粒度分布測定装置において分散圧４ｂａｒ測定時の粒子径としている。一般的に、粒径測定時の分散圧が高いほど、塊状態になっている粒子がばらけるため、粒子径が均一になる傾向がある。
　なお、レーザー回折法による粒子径分布測定方法には、湿式と乾式が存在するが、本発明では乾式による方法を採用している。
　ＰＶＡ系樹脂の粒子径としては、レーザー回折式粒度分布測定装置を使用し、分散圧４ｂａｒで測定した際のＤ１０（累積値が１０体積％になる粒子径の値）が、好ましくは５μｍ以上１５０μｍ以下であり、より好ましくは１０μｍ以上８０μｍ以下であり、さらに好ましくは２５μｍ以上６０μｍ以下である。また、Ｄ５０（累積値が５０体積％になる粒子径の値、メジアン径）が、好ましくは３０μｍ以上５００μｍ以下であり、より好ましくは４０μｍ以上４００μｍ以下であり、さらに好ましくは７５μｍ以上３００μｍ以下である。また、Ｄ９０（累積値が９０体積％になる粒子径の値）が、好ましくは５０μｍ以上７００μｍ以下であり、より好ましくは７０μｍ以上５００μｍ以下であり、さらに好ましくは２００μｍ以上４５０μｍ以下である。
　ＰＶＡ系樹脂の粒度分布としては、Ｄ５０とＤ９０の比率Ｄ５０／Ｄ９０が小さいほど粒度分布のばらつきが大きいことを意味しており、本発明ではＤ５０／Ｄ９０が０．５以下のＰＶＡ系樹脂を用いる。Ｄ５０／Ｄ９０は、より好ましくは、０．１以上０．４８以下であり、さらに好ましくは、０．２以上０．４５以下である。
　Ｄ５０／Ｄ９０が０．５以下であれば、徐放性が発現しやすくなる傾向があり、Ｄ５０／Ｄ９０が０．１以上であれば、粒子径が均一となり、偏析が生じにくくなる傾向がある。
　また、ＰＶＡ系樹脂の粒度分布としては、Ｄ１０とＤ９０の比率Ｄ１０／Ｄ９０が小さいほど粒度分布のばらつきが大きいことを意味しており、本発明ではＤ１０／Ｄ９０が０．２５以下のＰＶＡ系樹脂を用いるのが好ましい。Ｄ１０／Ｄ９０は、より好ましくは０．１以上０．２２以下であり、さらに好ましくは０．１以上０．２以下である。
　Ｄ１０／Ｄ９０が０．２５以下であれば、徐放性が発現しやすくなる傾向があり、Ｄ１０／Ｄ９０が０．１以上であれば、粒子径が均一となり、偏析が生じにくくなる傾向がある。
　本発明のＰＶＡ系樹脂は、Ｄ５０／Ｄ９０が０．５以下であり、かつＤ１０／Ｄ９０が０．２５以下であることが好ましい。
　ＰＶＡ系樹脂の含有率としては、医薬用組成物中、４０質量％以上である。かかる含有率が４０質量％以上であれば、錠剤の徐放性が得やすい傾向がある。ＰＶＡ系樹脂の含有率は、より好ましくは４２質量％以上であり、さらに好ましくは４５質量％以上である。また、ＰＶＡ系樹脂は、医薬用組成物中、８０質量％以下であるのが好ましく、より好ましくは７５質量％以下であり、さらに好ましくは７０質量％以下である。ＰＶＡ系樹脂の含有率が８０質量％以下であれば、錠剤の錠剤硬度が向上する傾向がある。すなわち、ＰＶＡ系樹脂の含有率は、医薬用組成物中、４０質量％以上８０質量％以下の範囲が好ましい。
　以上のようなＰＶＡ系樹脂は、徐放性の医薬錠剤のマトリックス基材（マトリックス用ＰＶＡ系樹脂）として好適に用いることができる。
　ＰＶＡ系樹脂は、水溶性樹脂であるため、マトリックス基材として医薬錠剤中に分散することで、マトリックス内に分散含有される薬効成分の溶出が抑制され、徐放性を示すようになると考えられる。
　かかるＰＶＡ系樹脂の粒度分布のばらつきが大きいことで、錠剤化のために圧縮する際に、粒子径の大きな粒子の隙間に効率よく粒子径の小さな粒子が入り込むことで、全体の充填率が向上し、錠剤硬度が改善するものと考えられる。
　また、よりち密にマトリックスＰＶＡが水素結合を形成した擬似的なマトリクスゲルを構築できるため、徐放性が向上すると考えられる。
〔セルロース〕
　セルロースは、賦形剤として医薬用組成物に含有される。セルロースは圧縮成形性に優れているので、かかるセルロースを含有することで、錠剤硬度を高めることができる。
　セルロースとしては、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース等があげられる。セルロースは、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。中でも、微結晶セルロース（例えば、株式会社光洋商会製「Ａｖｉｃｅｌ」（商品名））が好ましい。ここで、微結晶セルロースは、通常のセルロースから非結晶領域を除去したセルロースである。
　セルロースは粉末状で用いられるのが好ましく、本発明で使用されるセルロースの平均粒子径としては、特に限定されないが、２５０μｍ以下であるのが好ましく、より好ましくは１０μｍ以上２３０μｍ以下、さらに好ましくは２０μｍ以上１５０μｍ以下、特に好ましくは５０μｍ以上１２０μｍ以下である。
　セルロースの平均粒子径が１０μｍ以上であれば、粉体の流動性が良好となる傾向があり、平均粒子径が２５０μｍ以下であれば、圧縮成形性が良好になる傾向がある。
　医薬用組成物におけるセルロースの含有比率としては、ＰＶＡ系樹脂：セルロースが、質量比で、８０：２０～９９．９：０．１であり、より好ましくは８３：１７～９９：１であり、さらに好ましくは８５：１５～９８：２である。
　ＰＶＡ系樹脂：セルロース（質量比）において、ＰＶＡ系樹脂の含有比率が８０以上であれば、錠剤の徐放性が得られやすくなる傾向があり、９９．９以下であれば、錠剤の錠剤硬度が向上する傾向がある。
〔薬効成分（ＡＰＩ）〕
　本発明に係る医薬用組成物に適用できる薬効成分としては、ＢＣＳ（Biopharmaceutics Classification System）クラスＩＩＩに分類される薬効成分を使用する。
　ＢＣＳクラスとは、医薬品の有効成分と成り得る化合物の溶解性と膜透過性のそれぞれの高低に応じてクラス分けを行い、各クラスに対応した化合物の生体吸収特性を整理する方法である。ＢＣＳクラスＩＩＩは、溶解性が高く膜透過性が低い薬物が分類され、ＩＣＨ－Ｍ９；Biopharmaceutics Classification System（ＢＣＳ）に基づくバイオウェーバーに基づく方法によって分類される。
　本発明で使用できる薬効成分としては、例えば、解熱鎮痛消炎薬、滋養強壮保健薬、向精神薬、抗うつ薬、抗不安薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、制吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、抗ヒスタミン剤、歯科口腔用薬、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、血液凝固阻止剤、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、抗悪性腫瘍剤等が挙げられる。
　また、ＢＣＳクラスＩＩＩに分類される薬効成分として具体的には、アバカビル、アシクロビル、アテノロール、バクロフェン、ベンズニダゾール、クロラムフェニコール、シメチジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルゴカルシフェロール、ファモチジン塩酸塩、フェキシニダゾール、ホスホマイシン、ガバペンチン、グルコサミン硫酸カリウム、ラミブジン、レボチロキシンナトリウム、リナグリプチン、リシノプリル、メトホルミン塩酸塩、メトトレキサートナトリウム、メチルドパ、ミラベグロン、オロパタジン塩酸塩、パントプラゾールナトリウム、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、塩酸プログアニル、ラベプラゾールナトリウム、ラニチジン塩酸塩、リバビリン、サクサグリプチン、シタグリプチン、ソフォスブビル、テノホビルジソプロキシル、チアミン塩酸塩、バラシクロビル、ビベグロン、硫酸亜鉛、臭化ネオスチグミン、安息香酸リザトリプタン等が挙げられ、特にメトホルミン塩酸塩が好適に使用されるが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
　また、徐放性が求められる薬効成分（特に薬効成分自体が易水溶性であるために徐放化が求められているような、経口投与用薬効成分）や圧縮成形性が劣っていると一般に認識している薬効成分等も使用できる。
　本発明の固形錠剤用組成物は、徐放性を確保しつつ、成形性、硬度、強度を高めることができるので、圧縮成形性が劣っていると一般に認識されている薬効成分と組み合わせて使用しても、所望の硬度、強度を有する徐放性経口用錠剤を提供することが可能となり、特に有用である。
　薬効成分（ＡＰＩ）の含有率としては、医薬用組成物中、２０質量％以上が好ましく、より好ましくは３０質量％以上であり、さらに好ましくは３５質量％以上であり、特に好ましくは４０質量％以上である。また、薬効成分の含有率は、医薬用組成物中、６０質量％以下であるのが好ましく、より好ましくは５８質量％以下であり、さらに好ましくは５５質量％以下であり、特に好ましくは５３質量％以下である。すなわち、薬効成分の含有率は、医薬用組成物中、２０質量％以上６０質量％以下の範囲が好ましい。かかる含有量が２０質量％以上であれば、薬効が十分に得られ、６０質量％以下であれば、錠剤の徐放性が得られやすくなる傾向がある。
　また、医薬用組成物におけるＰＶＡ系樹脂と薬効成分（ＡＰＩ）の含有比率としては、質量比で、ＰＶＡ系樹脂：ＡＰＩが、好ましくは１０：９０～９０：１０であり、より好ましくは２０：８０～８０：２０、さらに好ましくは３０：７０～７０：３０である。
　ＰＶＡ系樹脂：ＡＰＩ（質量比）が前記範囲であると、錠剤硬度と徐放性を両立することができる。
〔その他の添加剤〕
　また、本発明の固形錠剤用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲において、各種添加剤を含有することができる。その他の添加剤としては、例えば、結合剤、滑沢剤、賦形剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、流動化剤、界面活性剤、着色剤、甘味剤およびコーティング剤等が挙げられる。
　なかでも結合剤は、乾式又は湿式による造粒や、直接打錠及び湿製法による錠剤製造時に、粒子間に結合性を持たせるために添加される。かかる結合剤は、固形錠剤（製剤）の崩壊性をコントロールする上で好ましく用いられる。
　結合剤としては、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒプロメロース、プルラン、澱粉糊液、ポリビニルアルコール系樹脂等を用いることができる。
　ここで、結合剤として用いられるポリビニルアルコール系樹脂（結合剤用ＰＶＡ系樹脂）は、２０℃での４質量％水溶液粘度が２ｍＰａ・ｓ以上３０ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは２ｍＰａ・ｓ以上２０ｍＰａ・ｓ以下、特に好ましくは２ｍＰａ・ｓ以上１０ｍＰａ・ｓ以下である。
　また、平均ケン化度は、７０モル％以上９９モル％以下であることが好ましく、より好ましくは８０モル％以上９０モル％以下である。
　なお、結合剤として用いることができるポリビニルアルコール系樹脂としては、４質量％水溶液粘度が上記範囲内であれば、マトリックス基材で用いたポリビニルアルコール系樹脂で説明したような、共重合性モノマーとの共重合体ケン化物（変性ポリビニルアルコール系樹脂）を用いてもよい。
　結合剤として用いられるポリビニルアルコール系樹脂は、医薬用組成物あたり１質量％以上１０質量％以下であることが好ましく、より好ましくは１質量％以上５質量％以下である。
　なお、ポリビニルアルコール系樹脂を結合剤として使用する場合、水に溶解して水溶液にした状態で用いることが好ましい。
　滑沢剤は、流動性の改善のために含有されるもので、臼中での圧縮及び錠剤放出する際の滑沢性の付与、杵面や臼壁への錠剤の付着防止のために添加される。具体的には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、無水ケイ酸等を用いることができる。
　使用できる賦形剤としては、糖アルコール類（マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトール等）、糖類（ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、トレハロース、麦芽糖、オリゴ糖等）、リン酸カルシウム類、デンプン類、リン酸ナトリウム類およびゼラチン等が挙げられ、これらのうち糖アルコール、特にマンニトールが好ましく用いられる。
　上記添加剤の他、崩壊剤（カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、セルロースまたはその誘導体およびデンプンまたはその誘導体等等）；ｐＨ調整剤（クエン酸およびその塩、リン酸およびその塩、炭酸およびその塩、酒石酸およびその塩、フマル酸およびその塩、酢酸およびその塩、アミノ酸およびその塩、コハク酸およびその塩および乳酸およびその塩等）；流動化剤（軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ステアリン酸、トウモロコシゲルおよび重質無水ケイ酸等）；界面活性剤（リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、リン酸水素ナトリウム類およびリン酸水素カリウム類等）；着色剤（三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色５号、食用黄色４号、アルミニウムキレート、酸化チタンおよびタルク等）；甘味剤（サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンおよびスクラロース等）を含有してもよい。
〔医薬錠剤及びその製造方法〕
　本発明の医薬錠剤は、本発明の医薬用組成物からなる。医薬錠剤は、特に制限されないが、例えば、上記した各種成分を配合し、直接または造粒した後、打錠成形して製造される。
　本発明は、薬効成分がマトリックス用ＰＶＡ系樹脂中に均質分散されているように打錠成形される方法であれば、従来の錠剤の製造方法を適用できる。
　具体的には、直接粉末圧縮法（直打法）、半乾式顆粒圧縮法、顆粒圧縮法等の圧縮打錠法；湿製法により行うことができる。
　直接粉末圧縮法は、薬剤と添加剤を直接混合し、圧縮成形する方法であり、水を添加しない。乾式顆粒圧縮法は、乾式法で塊状に造粒し（スラッギング）、それを打錠する。乾式顆粒圧縮法は直接粉末圧縮法に比して均質性がよい。半乾式顆粒圧縮法又は半直接圧縮法は、薬剤を含まない添加剤のみの顆粒を湿式法で造粒し、それに薬剤を加えて打錠する方法である。湿式顆粒を製することにより、錠剤の結合力が高まり、表面の粉化を抑制できる。湿式顆粒圧縮法は、薬剤と添加剤を湿式法で造粒した顆粒を打錠する方法である。湿製法は、湿潤した練合物を一定の方に流し込んだり、打ち抜いたりした後、乾燥して、水等の溶媒を除去する方法である。
　上記製造方法において、結合剤用ＰＶＡ系樹脂と薬効成分とを含む造粒物をまず製造し、かかる造粒物をマトリックス用ＰＶＡ系樹脂と必要に応じてセルロース等のその他の成分と混合して打錠成形することが好ましい。
　造粒過程では、結合剤用ＰＶＡ系樹脂と薬効成分の他、さらに他の添加剤を添加混合した混合物（造粒用組成物）を造粒してもよい。
　造粒方法としては、粉体にバインダー溶液を加えてそのまま造粒するか、一旦練合した湿塊を造粒する湿式法；粉体を乾燥状態のままいったん圧縮成形したものを破砕して造粒する乾式法；粉体を大量の水でスラリー状としたものを噴霧乾燥して造粒する噴霧造粒法が挙げられる。
　なお、バインダー溶液に用いられる溶剤としては、結合剤として使用する化合物の種類に応じて適宜選択される。結合剤としてＰＶＡ系樹脂を使用する場合、水を溶媒として用いることができる。
　造粒機としては、乾式造粒機（粉体に強圧を加えて乾燥状態のまま塊状とし、それを破砕して適当な粒子径をもつ粉粒体とする）、バスケット式押出造粒機、撹拌造粒機（原料粉末は撹拌羽根で数分混合した後、結合剤溶液を滴下して撹拌造粒を行う）、遠心転動造粒機、流動層造粒機（粉体原料を空気で流動化させて混和し、これにバインダー溶液を、対流又は向流でノズルからスプレーして、スプレー液滴により粉体原料を凝集させ、さらに乾燥して粒子の成長を促す）、スプレードライヤー（噴霧乾燥造粒機）等を用いることができる。
　湿式造粒処理方法とは、例えば、各成分を溶媒と練合し、次いでこれを造粒する処理である。この処理においては、破砕造粒法、押出造粒法、攪拌造粒法、転動造粒法等が挙げられる。また、この処理では、溶媒として、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類や水が使用される。
　次に、造粒物を打錠成形する。マトリックス用ＰＶＡ系樹脂およびセルロースは、打錠時に造粒物と混合することが好ましく、圧縮成形性改善のために、滑剤を併せて添加混合することが好ましい。
　打錠成形には、医薬品分野で通常行われるロータリー打錠機、単発式打錠機等を用いた固形錠剤の圧縮成形による製造法の何れをも用いることができる。例えば、各種成分を均一に混合した後に打錠する直接粉末圧縮法、各種成分を湿式造粒あるいは乾式造粒し、得られた顆粒を打錠する湿式顆粒圧縮法や乾式顆粒圧縮法により製造することができる。
　中でも、流動性の改善および混合均一性の観点から、湿式顆粒圧縮法により製造することが好ましい。
　圧縮成形における圧縮圧（打錠圧）は、約１ｋＮ以上が好ましく、約２ｋＮ以上がより好ましく、約４ｋＮ以上がさらに好ましい。また、圧縮圧は、約６０ｋＮ以下が好ましく、約５０ｋＮ以下がより好ましく、約３０ｋＮ以下がさらに好ましい。圧縮圧がこの範囲であれば、打錠時における臼杵の負担が少なく、さらに打錠時における打錠圧の一定保持が容易である。
　医薬錠剤の形状は、楕円体、円柱形、ドーナツ形、球形等の任意の形状を採用することができる。また、得られた錠剤を、さらに必要に応じて、フィルムコーティングしたコーティング錠としてもよい。
　以上のようにして製造される徐放性の医薬錠剤は、錠剤の形態、サイズにもよるが、一般に、硬度が４０～２５０Ｎであるのが好ましく、より好ましくは５０～２００Ｎであり、さらに好ましくは６０～１９０Ｎである。錠剤硬度が前記範囲を満たすことで、錠剤として、求められる特性を満足できる。
　また、組成物の種類、特にポリビニルアルコール系樹脂の重合度、平均ケン化度、薬効成分の種類や含有比率等にも依存するが、薬効成分の水溶性の易難にかかわらず、徐放化が可能である。
　溶出率としては、目的とする用途によって異なるが、本発明の用途においては、薬効成分の溶出率が、服用後１時間までは４５％以下であることが好ましく、より好ましくは４２％以下であり、３時間までは７５％以下であることが好ましく、より好ましくは７２％以下である。また最終的な溶出率は７５％以上が好ましく、より好ましくは８０％以上であり、さらに好ましくは８２％以上であり、１００％に近いほど好ましい。
　以下、本発明を実施例及び比較例によりさらに説明するが、本発明は下記例に制限されるものではない。
〔ポリビニルアルコールの作製〕
（ＰＶＡ１）
　ＰＶＡ粉末（ケン化度８８モル％、重合度２５００）の１０ｗｔ％濃度ＰＶＡ水溶液１００ｇを、１０００ｍＬのナスフラスコに入れ、液体窒素で予備乾燥後、凍結乾燥機（東京理化器械株式会社製「ＦＤＵ－１２００」）の真空度を２０Ｐａ以下に調整し、ナスフラスコ表面の着霜が解けるまで装置を稼働させ、凍結乾燥したＰＶＡ乾燥粉末を得た。
　得られたＰＶＡ乾燥粉末を、冷凍粉砕機（ＳＰＥＸ　ＳａｍｐｌｅＰｒｅｐ社製「Ｆｒｅｅｚｅｒ　Ｍｉｌｌ　６７７０」）を用いて、ＣＹＣＬＥＳ：３、ＰＲＥＣＯＯＬ：１ｍｉｎ、ＲＵＮ　ＴＩＭＥ：１ｍｉｎ、ＣＯＯＬＴＩＭＥ：１ｍｉｎ、ＲＡＴＥ：１０ＣＰＳの条件下で粉砕し、粉砕したＰＶＡ１を得た。
　得られたＰＶＡ１の粒子径をレーザー回折式粒度分布測定装置（マルバーン社製Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ－３０００）を用いて分散圧４ｂａｒ、測定時間１秒で測定し、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０を求めた。
　結果を表１にまとめた。
（ＰＶＡ２）
　ＰＶＡ粉末（ケン化度８８モル％、重合度２５００）を、微粉砕機（ホソカワミクロン株式会社製「ＡＣＭ－１５Ｈ」）を用いて、粉砕回転速度：７８００ｒｐｍ、ハンマー形状：縦溝、ハンマー本数：１６本、分級回転速度：１２５０ｒｐｍにて衝突粉砕し、第１のＰＶＡを得た。
　衝突粉砕の条件を、粉砕回転速度：７８００ｒｐｍ、ハンマー形状：縦溝、ハンマー本数：１６本、分級回転速度：３０００ｒｐｍに変更して同様に衝突粉砕し、第２のＰＶＡを得た。
　第１のＰＶＡと第２のＰＶＡを、質量比率１：１の割合で混合してＰＶＡ２を得た。
　得られたＰＶＡ２について、ＰＶＡ１と同様にして粒度分布を求めて結果を表１にまとめた。
（ＰＶＡ３）
　ＰＶＡ粉末（ケン化度８８モル％、重合度２５００）を粉砕せず、ＰＶＡ３とした。
　ＰＶＡ３について、ＰＶＡ１と同様にして粒度分布を求めて結果を表１にまとめた。
（ＰＶＡ４）
　ＰＶＡ粉末（ケン化度８８モル％、重合度２５００）を、微粉砕機（ホソカワミクロン株式会社製「ＡＣＭ－１５Ｈ」）を用いて、粉砕回転速度：７８００ｒｐｍ、ハンマー形状：縦溝、ハンマー本数：１６本、分級回転速度：１３００ｒｐｍにて衝突粉砕し、第１のＰＶＡを得た。
　衝突粉砕の条件を、粉砕回転速度：７８００ｒｐｍ、ハンマー形状：縦溝、ハンマー本数：１６本、分級回転速度：３０００ｒｐｍに変更して同様に衝突粉砕し、第２のＰＶＡを得た。
　第１のＰＶＡと第２のＰＶＡを、質量比率１：１の割合で混合してＰＶＡ４を得た。
　得られたＰＶＡ４について、ＰＶＡ１と同様にして粒度分布を求めて結果を表１にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
［錠剤の作製］
（実施例１）
　ＢＣＳクラスＩＩＩとしての薬効成分としてのメトホルミン塩酸塩４７．７質量部に、結合剤としてＰＶＡ系樹脂（ケン化度８８モル％、４質量％水溶液粘度３．４ｍＰａ・ｓ、Ｄ５０／Ｄ９０＝０．５７５）１．１質量部を水に溶かしたＰＶＡ水溶液（濃度２０％）を加えて、造粒装置（パウレック社製「ＦＭ－ＶＧ－０１」）で造粒した。
　得られた造粒物に、マトリックス成分としてＰＶＡ１を４６．３質量部、微結晶セルロース（平均粒子径９０μｍ）５質量部、及びステアリン酸マグネシウム１質量部を添加し、この混合組成物を、ロータリー打錠機（株式会社畑鐵工所製「ＨＴ－ＥＸ１２ＳＳ－Ｕ」）を用いて、打錠圧２５ｋＮで打錠し、医薬錠剤（直径１１ｍｍ、質量５００ｍｇ）を作製した。
　得られた医薬錠剤について、下記の評価を行い、結果を表２に示した。
（実施例２）
　マトリックス成分としてＰＶＡ２を使用した以外は実施例１と同様にして医薬錠剤を作製した。
　得られた医薬錠剤について、下記の評価を行い、結果を表２に示した。
（実施例３）
　ＰＶＡ２を４４．１質量部、微結晶セルロースを７．２質量部にした以外は実施例２と同様にして医薬錠剤を作製した。
　得られた医薬錠剤について、下記の評価を行い、結果を表２に示した。
（比較例１）
　マトリックス成分としてＰＶＡ３を使用した以外は実施例１と同様にして医薬錠剤を作製した。
　得られた医薬錠剤について、下記の評価を行い、結果を表２に示した。
（比較例２）
　マトリックス成分としてＰＶＡ４を使用し、ＢＣＳクラスＩとしての薬効成分としてアスコルビン酸を使用した以外は実施例１と同様にして医薬錠剤を作製した。
　得られた医薬錠剤について、下記の評価を行い、結果を表２に示した。
（比較例３）
　ＰＶＡ１を２５．６５質量部、微結晶セルロースを２５．６５質量部にした以外は実施例１と同様にして医薬錠剤を作製した。
　得られた医薬錠剤について、下記の評価を行い、結果を表２に示した。
〔測定評価方法〕
［徐放性］
　ＵＳＰ４１「Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｅｘｔｅｎｄｅｄ－Ｒｅｌｅａｓｅ　Ｔａｂｌｅｔｓ」のＤＩＳＳＯＬＵＴＩＯＮ　Ｔｅｓｔ１に基づき、錠剤の溶出試験を行った。
　溶出試験器（富山産業株式会社製「ＮＴＲ－６４００ＡＣＴ型」）を用いて、３７℃に調温したリン酸Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ６．８）９００ｍＬ中で錠剤の溶出試験を行った。溶出試験開始１時間後、３時間後、１０時間後の薬効成分（メトホルミン塩酸塩又はアスコルビン酸）の溶出率（％）を紫外吸光光度計（日本分光株式会社製「ＰＡＣ－７４３」）で測定し、下記評価基準Ａ～Ｃに従い徐放性を評価した。ただし、AとBの両方の評価基準を満たす場合は、A評価とした。
Ａ（良）：溶出試験開始１時間後の溶出率が２０％以上４５％以下、３時間後の溶出率が５０％以上７５％以下、かつ１０時間後の溶出率が８０％以上１００％以下。
Ｂ（可）：溶出試験開始１時間後の溶出率が１５％以上４５％以下、３時間後の溶出率が４５％以上７５％以下、かつ１０時間後の溶出率が７５％以上１００％以下。
Ｃ（不可）：溶出試験開始１時間後の溶出率が１５％未満、もしくは３時間後の溶出率が８０％超。
［硬度評価］
　打錠後の錠剤硬度を、硬度計ＰＣ－３０（岡田精工株式会社製）を用いて測定した。錠剤硬度が１００Ｎ超であったものを「Ａ（良）」、５０Ｎ以上１００N未満であったものを「Ｂ（可）」、５０Ｎ未満であったものを「C（不可）」と評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２の結果より、粒度分布の大きいＰＶＡをマトリックスとして使用することで、ＢＣＳクラスＩＩＩに分類される薬効成分を用いたときに徐放性、錠剤硬度に優れる錠剤が得られた。
　本発明を詳細にまた特定の実施形態を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。本出願は、２０２２年３月１０日出願の日本特許出願（特願２０２２－０３７２２９）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
　本発明の医薬用組成物からなる医薬錠剤は、徐放性を有し、十分な硬度を有する。したがって、本発明の医薬用組成物、および医薬錠剤は、徐放性錠剤が求められている種々の薬効成分と組み合わせて、所望の徐放性錠剤を提供することができるので、有用である。

Claims (9)

  1. 　ポリビニルアルコール系樹脂、ＢＣＳクラスＩＩＩに分類される薬効成分およびセルロースを含み、
    　前記ポリビニルアルコール系樹脂と前記セルロースの含有比率が、質量比で、ポリビニルアルコール系樹脂：セルロース＝８０：２０～９９．９：０．１であり、
    　前記ポリビニルアルコール系樹脂の、レーザー回折式粒度分布測定装置を使用して測定したＤ５０とＤ９０の比率Ｄ５０／Ｄ９０が０．５以下である医薬用組成物。
  2. 　ポリビニルアルコール系樹脂、ＢＣＳクラスＩＩＩに分類される薬効成分およびセルロースを含み、
    　前記ポリビニルアルコール系樹脂の含有率が４０質量％以上であり、
    　前記ポリビニルアルコール系樹脂の、レーザー回折式粒度分布測定装置を使用して測定したＤ５０とＤ９０の比率Ｄ５０／Ｄ９０が０．５以下である医薬用組成物。
  3. 　前記ポリビニルアルコール系樹脂の、レーザー回折式粒度分布測定装置を使用して測定したＤ１０とＤ９０の比率Ｄ１０／Ｄ９０が０．２５以下である、請求項１又は２に記載の医薬用組成物。
  4. 　前記薬効成分の含有率が２０質量％以上である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
  5. 　前記ポリビニルアルコール系樹脂と前記薬効成分の含有比率が、質量比で、ポリビニルアルコール系樹脂：薬効成分＝１０：９０～９０：１０である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
  6. 　前記ポリビニルアルコール系樹脂の平均重合度が２００～４０００である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
  7. 　前記ポリビニルアルコール系樹脂の平均ケン化度が７０～１００モル％である、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
  8. 　請求項１乃至７のいずれか１項に記載の医薬用組成物からなる医薬錠剤。
  9. 　請求項１乃至７のいずれか１項に記載の医薬用組成物を打錠して錠剤を得る医薬錠剤の製造方法。
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