JP2017178857A - 口腔内粘膜付着錠及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】口腔内の粘膜への付着性に優れ、製造が容易である口腔内粘膜付着錠及びその製造方法を提供すること。【解決手段】平均重合度が１０００〜３３００のポリビニルアルコール系樹脂を含有してなる口腔内粘膜付着錠とする。【選択図】なし

Description

本発明は、口腔内粘膜付着錠及びその製造方法に関する。

口腔粘膜細胞は化学療法や放射線治療により障害を受けやすく、口腔内アフタや難治性の潰瘍を伴う口内炎を発症しやすい。口内炎などの口腔内粘膜障害の治療法としては、抗菌剤を含むうがい薬や塗り薬等が使用されている。しかし、これらの剤型の製剤は口腔粘膜への付着、滞留量が十分ではなく、患部への塗布を繰り返さなければならない。

それに対して、近年、口腔内の粘膜に付着させ、有効成分を直接患部にあてることにより、薬効が得られやすいということから、口腔内粘膜付着錠の検討が進められている。

口腔内粘膜付着錠には、口腔内の粘膜に付着するためのバインダーが必要となるが、かかるバインダーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系樹脂等が提案されている（特許文献１〜４参照。）。

特開昭６１−３０５１６号公報 特開平１０−２９８０６３号公報 特開２０００−１７８１８５号公報 特開２００１−２５９０号公報

しかしながら、ＨＰＭＣやＰＶＰでは、粘膜との相互作用力が小さいということから、粘膜付着力の点で不充分であった。
また、ＰＶＡ系樹脂については、口腔内粘膜付着錠として使用可能であることは記載されているが、なんら詳細な検討はされておらず、ＰＶＡ系樹脂を用いた口腔内粘膜付着錠として、更なる検討が求められている。

そこで、本発明ではこのような背景下において、口腔内の粘膜への付着性に優れ、製造が容易である口腔内粘膜付着錠及びその製造方法を提供することを目的とするものである。

しかるに、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、バインダーとしてポリビニルアルコール系樹脂を用いる場合において、特定範囲の重合度を有するものを選択することにより、製造が容易で、口腔内の粘膜への付着性に優れた口腔内粘膜付着錠を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は以下の（１）〜（６）の構成をとる。
（１）平均重合度が１０００〜３３００のポリビニルアルコール系樹脂を含有してなることを特徴とする口腔内粘膜付着錠。
（２）前記ポリビニルアルコール系樹脂のケン化度が８０〜９５モル％であることを特徴とする前記（１）に記載の口腔内粘膜付着錠。
（３）前記ポリビニルアルコール系樹脂の平均粒子径が１０〜２００μｍであることを特徴とする前記（１）又は（２）に記載の口腔内粘膜付着錠。
（４）前記ポリビニルアルコール系樹脂の含有量が１〜５０質量％であることを特徴とする前記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の口腔内粘膜付着錠。
（５）平均重合度が１０００〜３３００のポリビニルアルコール系樹脂及び有効成分を混合する工程、及び得られた混合物を、直接粉末圧縮法、湿式顆粒圧縮法及び乾式顆粒圧縮法からなる群から選択される少なくとも１つの方法により打錠成形する工程を有することを特徴とする口腔内粘膜付着錠の製造方法。
（６）前記打錠成形が、直接粉末圧縮法により行われることを特徴とする前記（５）に記載の口腔内粘膜付着錠の製造方法。

本発明の口腔内粘膜付着錠は、バインダーとして平均重合度１０００〜３３００のポリビニルアルコール系樹脂を含むものであるため、該付着錠の口腔内の粘膜に付着する強度が大きい。また、本発明の口腔内粘膜付着錠は、直接粉末圧縮法（直接打錠法）により製造することが可能であるため、製造工程が簡単であり、院内製造の医薬錠剤としても好適である。
したがって本発明によれば、口腔内の粘膜への付着性に優れ、製造が容易である口腔内粘膜付着錠及びその製造方法を提供することができる。

以下、本発明の口腔内粘膜付着錠について更に詳しく説明する。
本発明の口腔内粘膜付着錠は、平均重合度が１０００〜３３００のポリビニルアルコール系樹脂（以下、ＰＶＡ系樹脂と言うことがある）を含有してなるものである。

＜ＰＶＡ系樹脂＞
まず、ＰＶＡ系樹脂について説明する。
ＰＶＡ系樹脂は、ビニルエステル系モノマーを重合して得られるポリビニルエステル系樹脂をケン化して得られる、ビニルアルコール構造単位を主体とする樹脂であり、ケン化度相当のビニルアルコール構造単位とビニルエステル構造単位から構成される。

本発明に使用されるＰＶＡ系樹脂の平均重合度は、上記したように１０００〜３３００であり、１５００〜３０００が好ましく、２０００〜２８００が特に好ましい。
ＰＶＡ系樹脂の平均重合度が低すぎると、口腔内粘膜付着錠の口腔内への付着力が低下し、平均重合度が高すぎると、吸水し、付着力を発揮するまでに時間を要することとなり、本発明の目的が得られない。
なお、本発明において、ポリビニルアルコールの平均重合度は、ＪＩＳ Ｋ ６７２６に準拠する方法で求めた平均重合度を用いるものとする。

ＰＶＡ系樹脂のケン化度は８０〜９５モル％であることが好ましく、８３〜９３モル％であることがより好ましく、８５〜９１モル％であることが更に好ましい。ＰＶＡ系樹脂のケン化度が低すぎても高すぎても、唾液で溶けにくく付着力が低下する傾向がある。
なお、本発明において、ポリビニルアルコールのケン化度は、ＪＩＳ Ｋ ６７２６に準拠する方法で求められた値とする。

ＰＶＡ系樹脂の平均粒子径としては、１０〜２００μｍであることが好ましく、１５〜１５０μｍがより好ましく、２０〜１３０μｍが更に好ましく、２５〜８０μｍが特に好ましい。ＰＶＡ系樹脂の平均粒子径が小さすぎると、流動性が低くなり、錠剤を作製しにくくなる傾向があり、平均粒子径が大きすぎると、圧縮成形性が低下し、錠剤の強度が低下する傾向がある。
なお、平均粒子径とは、レーザー回折式粒度分布計により乾式法にて測定した粒度分布より算出された、体積基準によるメジアン径（ｄ５０）をいう。

本発明の口腔内粘膜付着錠において、ＰＶＡ系樹脂の含有量は、付着錠全体に対して１〜５０質量％であることが好ましく、５〜３０質量％がより好ましく、８〜２５質量％が更に好ましい。口腔内粘膜付着錠中のＰＶＡ系樹脂の含有量が少なすぎると、口腔内粘膜への付着性が低下し有効成分の効果を十分に発揮できなくなる傾向があり、ＰＶＡ系樹脂の含有量が多すぎると、錠剤に含有される有効成分の含有量が少なくなりすぎて薬効が得られなくなったり、錠剤の崩壊性が低下したりする傾向がある。

本発明で使用されるＰＶＡ系樹脂の製造方法を更に詳しく説明する。
ＰＶＡ系樹脂は、例えば、ビニルエステル系モノマーを重合して得られたポリビニルエステル系重合体をケン化することにより得られる。
かかるビニルエステル系モノマーとしては、例えば、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、バレリン酸ビニル、酪酸ビニル、イソ酪酸ビニル、ピバリン酸ビニル、カプリン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、安息香酸ビニル、バーサチック酸ビニル等が挙げられ、実用的に酢酸ビニルが好適である。

また、本発明の効果を阻害しない程度に、上記ビニルエステル系モノマーと共重合性を有するモノマーを共重合させることもでき、このような共重合モノマーとしては、例えば、エチレンやプロピレン、イソブチレン、α−オクテン、α−ドデセン、α−オクタデセン等のオレフィン類、３−ブテン−１−オール、４−ペンテン−１−オール、５−ヘキセン−１−オール、３，４−ジヒドロキシ−１−ブテン等のヒドロキシ基含有α−オレフィン類及びそのアシル化物などの誘導体、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸、ウンデシレン酸等の不飽和酸類、その塩、モノエステル、あるいはジアルキルエステル、アクリロニトリル、メタアクリロニトリル等のニトリル類、ジアセトンアクリルアミド、アクリルアミド、メタクリルアミド等のアミド類、エチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、メタアリルスルホン酸等のオレフィンスルホン酸類あるいはその塩、アルキルビニルエーテル類、ジメチルアリルビニルケトン、Ｎ−ビニルピロリドン、塩化ビニル、ビニルエチレンカーボネート、２，２−ジアルキル−４−ビニル−１，３−ジオキソラン、グリセリンモノアリルエーテル、等のビニル化合物、酢酸イソプロペニル、１−メトキシビニルアセテート等の置換酢酸ビニル類、塩化ビニリデン、１，４−ジアセトキシ−２−ブテン、１，４−ジヒドロキシ−２−ブテン、ビニレンカーボネート、１，３−ジアセトキシ−２−メチレンプロパン、１，３−ジプロピオニルオキシ−２−メチレンプロパン、１，３−ジブチロニルオキシ−２−メチレンプロパン等のヒドロキシメチルビニリデンジアセテート等が挙げられる。かかる共重合モノマーの含有量は、重合体全量を基準として、通常１０モル％以下、好ましくは５モル％以下、特に好ましくは１モル％以下である。本発明においては、付着性の点で、ビニルアルコール構造単位と未ケン化部分のビニルエステル構造単位のみからなる未変性ＰＶＡ系樹脂が好ましい。

上記ビニルエステル系モノマー及び共重合モノマーを重合するにあたっては特に制限はなく、塊状重合、溶液重合、懸濁重合、分散重合、又は乳化重合等の公知の方法を採用することができるが、通常は溶液重合が行われる。

かかる重合で用いられる溶媒としては、通常、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ブタノール等の炭素数１〜４の脂肪族アルコールやアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類等が挙げられ、工業的にはメタノールが好適に使用される。
また、重合反応は、例えば、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化アセチル、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイルなどの公知のラジカル重合触媒や公知の各種低温活性触媒を用いて行われる。また、反応温度は３５℃〜沸点程度の範囲から選択される。

得られたポリビニルエステル系重合体は、次いで連続式又はバッチ式にてケン化される。かかるケン化にあたっては、アルカリケン化又は酸ケン化のいずれも採用できるが、工業的には重合体をアルコールに溶解してアルカリ触媒の存在下に行われる。アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、ブタノール等が挙げられる。アルコール中の重合体の濃度は２０〜６０質量％の範囲から選ばれる。また、必要に応じて、０．３〜１０質量％程度の水を加えてもよく、更には、酢酸メチル等の各種エステル類やベンゼン、ヘキサン、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）等の各種溶剤類を添加してもよい。

ケン化触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート等のアルカリ金属の水酸化物やアルコラートの如きアルカリ触媒を具体的に挙げることができ、かかる触媒の使用量はモノマーに対して１〜１００ミリモル当量にすることが好ましい。

ケン化後、得られたポリビニルエステル系重合体ケン化物を、洗浄液で洗浄する。洗浄液としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類が挙げられ、洗浄効率と乾燥効率の観点からメタノールが好ましい。

洗浄方法としては、連続式（回転円筒型、向流接触型、遠心分離ふりかけ洗浄など）でもよいが、通常はバッチ式が採用される。洗浄時の攪拌方式（装置）としては、スクリュー翼、リボンブレンダー、ニーダー等が挙げられる。浴比（洗浄液の質量／ポリビニルエステル系重合体粒子の質量）は、通常、１〜３０であり、特に２〜２０が好ましい。浴比が大きすぎると、大きな洗浄装置が必要となり、コスト増につながる傾向があり、浴比が小さすぎると、洗浄効果が低下し、洗浄回数を増加させる傾向がある。

洗浄時の温度は、通常、１０〜８０℃であり、特に２０〜７０℃が好ましい。温度が高すぎると、洗浄液の揮発量が多くなり、還流設備を必要とする傾向がある。温度が低すぎると、洗浄効率が低下する傾向がある。洗浄時間は、通常、５分〜１２時間であり、特に３０分〜４時間が好ましい。洗浄時間が長すぎると、生産効率が低下する傾向があり、洗浄時間が短すぎると、洗浄が不十分となる傾向がある。また、洗浄回数は、通常、１〜１０回であり、特に１〜５回が好ましい。洗浄回数が多すぎると、生産性が低下し、コストがかかる傾向がある。

洗浄されたポリビニルエステル系重合体ケン化物の粒子を連続式又はバッチ式にて熱風などで乾燥し、本発明で用いられるＰＶＡ系樹脂の粉体を得る。乾燥温度は、通常、５０〜１５０℃であり、特に６０〜１３０℃、殊に７０〜１１０℃が好ましい。乾燥温度が高すぎると、ＰＶＡ系樹脂が熱劣化する傾向があり、乾燥温度が低すぎると、乾燥に長時間を要する傾向がある。乾燥時間は、通常、１〜４８時間であり、特に２〜３６時間が好ましい。乾燥時間が長すぎると、ＰＶＡ系樹脂が熱劣化する傾向があり、乾燥時間が短すぎると、乾燥が不十分となったり、高温乾燥を要したりする傾向がある。

乾燥後のＰＶＡ系樹脂の粉体中に含まれる溶媒の含有量は、通常、０〜１０質量％であり、特に０．０１〜５質量％、殊に０．１〜１質量％とするのが好ましい。

なお、ＰＶＡ系樹脂の粉体には、ケン化時に用いるアルカリ触媒に由来する酢酸のアルカリ金属塩が含まれている。アルカリ金属塩の含有量は、ＰＶＡ系樹脂粉体に対して通常０．００１〜２質量％、好ましくは０．００５〜１質量％であり、更に好ましくは０．０１〜０．１質量％である。
アルカリ金属塩の含有量の調整方法としては、例えば、ケン化で用いる時のアルカリ触媒の量を調節したり、エタノールやメタノールなどのアルコールでＰＶＡ系樹脂を洗浄する方法が挙げられる。
本発明で用いるアルカリ金属塩の定量法としては、ＰＶＡ系樹脂粉体を水に溶かして、メチルオレンジを指示薬とし、塩酸にて中和滴定を行い求める方法が挙げられる。

＜有効成分＞
本発明の口腔内粘膜付着錠は、有効成分として以下のような薬効成分を含有することができる。

＜薬効成分＞
本発明で用いられる薬効成分としては、例えば、解熱鎮痛消炎薬、滋養強壮保健薬、向精神薬、抗うつ薬、抗不安薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、制吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、抗ヒスタミン剤、歯科口腔用薬、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、血液凝固阻止剤、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、抗リウマチ薬、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、抗悪性腫瘍剤などが挙げられる。

解熱鎮痛消炎薬としては、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、エテンザミド、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ジクロフェナクナトリウム、リン酸ジヒドロコデイン、サリチルアミド、アミノピリン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシン、カフェイン及び無水カフェインなどが挙げられる。

滋養強壮保健薬には、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン及びフルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ２（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＢ１２（酢酸ヒドロキソコバラミン及びシアノコバラミンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸及びＬ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＤ及びビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）などのビタミン、カルシウム、マグネシウム及び鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖及び生薬などが含まれる。

向精神薬としては、例えば、クロルプロマジン及びレセルピンなどが挙げられる。
抗うつ薬としては、例えば、アンフェタミン、イミプラミン及び塩酸マプロチリンなどが例示される。
抗不安薬としては、例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム及びクロルジアゼポキシドなどが挙げられる。
催眠鎮静薬としては、例えば、エスタゾラム、ジアゼパム、ニトラゼパム、ペルラピン及びフェノバルビタールナトリウムなどが例示される。
鎮痙薬には、例えば、臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸パパベリンなどが含まれる。

中枢神経作用薬としては、例えば、シチコリンなどが例示される。
脳代謝改善剤としては、例えば、塩酸メクロフェニキセートなどが挙げられる。
脳循環改善剤としては、例えば、ビンポセチンなどが挙げられる。
抗てんかん剤としては、例えば、フェニトイン及びカルバマゼピンなどが挙げられる。
交感神経興奮剤としては、例えば、塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。

胃腸薬には、例えば、ジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ及びケイヒ油などの健胃消化剤及び塩化ベルベリン、耐性乳酸菌及びビフィズス菌などの整腸剤などが含まれる。
制酸剤としては、例えば、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム及び酸化マグネシウムなどが挙げられる。
抗潰瘍剤としては、例えば、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、シメチジン、ファモチジン及び塩酸ラニチジンなどが挙げられる。

鎮咳去痰剤としては、例えば、塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン及びリン酸コデインなどが挙げられる。
制吐剤としては、例えば、塩酸ジフェニドール及びメトクロプラミドなどが挙げられる。
呼吸促進剤としては、例えば、酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、テオフィリン及び硫酸サルブタモールなどが挙げられる。
アレルギー用薬としては、例えば、アンレキサノクス及びセラトロダストなどが挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル及びｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。

歯科口腔用薬としては、例えば、オキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン及びリドカインなどが例示される。
強心剤としては、例えば、ジゴキシン及びカフェインなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、例えば、塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール及びピンドロールなどが含まれる。
利尿薬としては、例えば、フロセミド、イソソルピド及びヒドロクロロチアジドなどが挙げられる。

血圧降下剤としては、例えば、カプトプリル、塩酸デラプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパ及びペリンドプリルエルブミンなどが挙げられる。
血管収縮薬としては、例えば、塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。
冠血管拡張薬としては、例えば、塩酸カルボクロメン、モルシドミン及び塩酸ペラパミルなどが挙げられる。
末梢血管拡張薬としては、例えば、シンナリジンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えば、ジクマロールが挙げられる。
高脂血症用剤としては、例えば、セリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム及びアトルバスタチンカルシウム水和物などが挙げられる。
利胆剤としては、例えば、デヒドロコール酸及びトレピプトンなどが挙げられる。

抗生物質には、例えば、セファレキシン、アモキシシリン、セファクロル、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル及びセフポドキシミプロキセチルなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸及びエノキサシンなどの合成抗菌剤カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系及びカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、スルファメチゾールなどが挙げられる。

糖尿病用剤としては、例えば、グリミジンナトリウム、グリピザイド、塩酸フェンフォルミン、塩酸ブフォルミン、メトフォルミン、塩酸メトフォルミン、トルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド及びトログリダゾンなどが挙げられる。
骨粗しょう症用剤としては、例えば、イプリフラボンなどが挙げられる。
骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。

鎮けい剤としては、例えば、塩酸メクリジン及びジメンヒドリナートなどが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、例えば、メソトレキセート及びブシラミンなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えば、リオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン及び酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬として、アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド及び塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えば、スルフィソミジン及びスルファメチゾールなどが挙げられる。
痛風治療薬としては、例えば、アロプリノール及びコルヒチンなどが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば、５−フルオロウラシル、ウラシル及びマイトマイシンなどが挙げられる。

上記の活性成分は、バイオアベイラビリティーに応じて含有量を適宜調整する。活性成分は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。また活性成分の苦味のマスキングを目的として処理したものを用いてもよい。

＜その他の添加剤＞
本発明の口腔内粘膜付着錠には、本発明の効果を損なわない範囲において、各種添加剤を添加することができる。添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、流動化剤、界面活性剤、着色剤、甘味剤及びコーティング剤等が挙げられる。

賦形剤としては、例えば、糖アルコール類、糖類、リン酸カルシウム類、結晶セルロース類、デンプン類、リン酸ナトリウム類及びゼラチンなどから選ばれた１種又は２種以上の成分が用いられる。好ましい賦形剤としては糖アルコール類や糖類が挙げられる。
糖アルコール類としては、例えば、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールなどが挙げられる。糖類としては、例えば、ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、トレハロース、麦芽糖及びオリゴ糖などが挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、セルロース又はその誘導体及びデンプン又はその誘導体等が挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸及びその塩、リン酸及びその塩、炭酸及びその塩、酒石酸及びその塩、フマル酸及びその塩、酢酸及びその塩、アミノ酸及びその塩、コハク酸及びその塩及び乳酸及びその塩などが挙げられる。

流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ステアリン酸、トウモロコシゲル及び重質無水ケイ酸などが挙げられる。

界面活性剤としては、例えば、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、リン酸水素ナトリウム類及びリン酸水素カリウム類などが挙げられる。

着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色５号、食用黄色４号、アルミニウムキレート、酸化チタン及びタルクなどが挙げられる。

甘味剤としては、例えば、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン及びスクラロースなどが挙げられる。

コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。

＜本発明の口腔内粘膜付着錠の製造方法＞
本発明の口腔内粘膜付着錠の製造方法は、上記した各種成分を配合し、直接又は造粒した後打錠成形して製造される。
かかる成形には、医薬品分野で通常行われるロータリー打錠機、単発式打錠機等を用いた固形製剤の圧縮成形による製造法の何れをも用いることができる。例えば、各種成分を均一に混合した後に打錠する直接粉末圧縮法、各種成分を湿式造粒あるいは乾式造粒し、得られた顆粒を打錠する湿式顆粒圧縮法や乾式顆粒圧縮法により製造することができる。
中でも、製造工程が簡単であり、院内製造の医薬錠剤としても好適であるという観点から、直接粉末圧縮法（直接打錠法）により製造することが好ましい。

打錠成形に用いる装置としては、例えば、打錠機（株式会社畑鉄工所製「ＨＴ−ＡＰＳＳ型」、「ＨＴ−ＡＰ−ＭＳ型」、「ＨＴ−Ｘ−ＳＳ型」、「ＨＴ−Ｘ−ＭＳ型」、株式会社菊水製作所製「ＶＩＲＧＯ、ＡＱＵＡＲＩＵＳ」、「ＬＩＢＲＡ」）などが挙げられる。

なお、造粒の方法としては、上記の成分が造粒される限り、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができる。
かかる造粒方法としては、湿式造粒あるいは乾式造粒が挙げられ、湿式造粒の方法としては、例えば、湿式破砕造粒法、押し出し造粒法、流動層造粒法、攪拌造粒法などが挙げられる。また、乾式造粒の方法としては、破砕造粒法等が挙げられる。これらの中でも、造粒性の点から湿式造粒法が好ましく、特に攪拌造粒法が好ましい。

造粒工程において、各成分を秤量し、それを篩過／粉砕し、次いで、乾燥状態のまま造粒装置内で混合する。かかる混合粉末には、造粒のために水や溶剤、水と溶剤の混合物を添加することが好ましく、溶媒は有効成分の性質によって適宜選択すればよい。溶剤としては、例えば、エタノール、ブタノール、イソプロピルアルコール等のアルコールが挙げられ、好ましくはイソプロピルアルコールが用いられる。

本発明において、口腔内粘膜付着錠の形状は、楕円体、円柱形、ドーナツ形、球形等の任意の形状を採用することができる。

以下、本発明を実施例及び比較例により更に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、下記例に制限されるものではない。
尚、実施例、比較例において「部」とあるのは質量基準を意味する。

（実施例１）
以下の方法により、口腔内粘膜付着錠を作製した。
１）１００メッシュ（目開き１５０μｍ）篩で篩過した、ＰＶＡ系樹脂（平均重合度２４００、ケン化度８８モル％、平均粒子径１０５μｍ）、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社製「セオラスＫＧ−１０００」）、乳糖、ステアリン酸マグネシウム及びインドメタシンを準備し、ＰＶＡ系樹脂１０部、結晶セルロース４１．５部、乳糖４１．５部、及び有効成分としてのインドメタシン５部を、混合機に投入して２分間混合した。
２）更に、ステアリン酸マグネシウム２部を加え、１分間混合することにより均一に混合した。
３）調製した粉体を０．２ｇ秤量し、直径１０ｍｍの型に入れて、２ｋＮで１５秒間プレスして製錠した。得られた錠剤の形状は直径１０ｍｍ、高さ約２ｍｍの円柱形である。

（実施例２〜５、比較例１〜３）
ＰＶＡ系樹脂、錠剤の組成を表１に記載の通りとした以外は、実施例１と同様にして口腔内粘膜付着錠を作製した。

得られた各錠剤を用いて、膜付着性を以下の方法で評価した。
膜付着性は、ＦＵＤＯＨ ＲＨＥＯ ＭＥＴＥＲ（株式会社レオテック製「ＲＴＣ−２００５Ｄ−Ｄ」）を用いて測定した。
専用アダプター（直径１０ｍｍ）に錠剤を固定した。３７℃に加熱したポリテトラフルオロエチレン製の板をＦＵＤＯＨ ＲＨＥＯ ＭＥＴＥＲのテーブル上に設置し、その上に、ろ紙に１０％ムチン水溶液を浸潤し、乾燥させた膜を固定した。膜に人口唾液を５０μｌ滴下し、錠剤と膜とを５Ｎの力で３０秒間付着させた後、錠剤が膜からはがれるときの応力（Ｎ）を測定した。
結果を表１に併せて示す。

表１の結果から、実施例１〜５の錠剤（口腔内粘膜付着錠）は、比較例１〜３に比べて膜付着性が良好であった。この結果より、実施例１〜５の口腔内粘膜付着錠の口腔内の粘膜に付着する強度が大きいことを示している。また、実施例の口腔内粘膜付着錠は、直接打錠法により製造できるため、簡単な製造工程で製造が可能であることが確認された。

Claims (6)

1. 平均重合度が１０００〜３３００のポリビニルアルコール系樹脂を含有してなることを特徴とする口腔内粘膜付着錠。
2. 前記ポリビニルアルコール系樹脂のケン化度が８０〜９５モル％であることを特徴とする請求項１に記載の口腔内粘膜付着錠。
3. 前記ポリビニルアルコール系樹脂の平均粒子径が１０〜２００μｍであることを特徴とする請求項１又は２に記載の口腔内粘膜付着錠。
4. 前記ポリビニルアルコール系樹脂の含有量が１〜５０質量％であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の口腔内粘膜付着錠。
5. 平均重合度が１０００〜３３００のポリビニルアルコール系樹脂及び有効成分を混合する工程、及び
   得られた混合物を、直接粉末圧縮法、湿式顆粒圧縮法及び乾式顆粒圧縮法からなる群から選択される少なくとも１つの方法により打錠成形する工程
   を有することを特徴とする口腔内粘膜付着錠の製造方法。
6. 前記打錠成形が、直接粉末圧縮法により行われることを特徴とする請求項５に記載の口腔内粘膜付着錠の製造方法。