JP6657949B2 - ポリビニルアルコール微粒子、それを用いた医薬用結合剤、医薬錠剤、徐放性医薬錠剤及びポリビニルアルコール微粒子の製造方法 - Google Patents
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Description
従って、PVAは水に溶かしてから使用するものであるとの認識から、製造後の固体状のPVAの特性については、あまり検討されていなかった。
特許文献2では、ポリビニルアルコール共重合体が徐放性製剤に用いられており、これにより、長時間の溶出コントロールが可能になることが開示されている。
そこで、本発明はこのような背景下において、特に医薬用結合剤として用いた場合に、徐放性に優れ、硬度が高く、脆性に優れ、さらには表面の滑らかな医薬錠剤を得ることができるPVA微粒子、更には医薬用結合剤、医薬錠剤を提供することを目的とするものである。
(1)ポリビニルアルコール微粒子の粒子表面から粒子内部に向かって0.8nmの範囲のポリビニルアルコール分子のゴーシュ構造が25モル%以上であるポリビニルアルコール微粒子。
(2)ポリビニルアルコール微粒子の平均ケン化度(S1)と粒子表面から粒子内部に向かって0.8nmの範囲の表面平均ケン化度(S2)の比(S1/S2)が1.10以上である前記(1)記載のポリビニルアルコール微粒子。
(3)ビニルアルコール構造単位及びビニルエステル構造単位のみからなる未変性ポリビニルアルコールの乾燥粉体を粉砕することにより得られる前記(1)又は(2)記載のポリビニルアルコール微粒子。
(4)前記未変性ポリビニルアルコールの乾燥粉体の50%粒子径が50〜2000μmである前記(3)記載のポリビニルアルコール微粒子。
(5)前記ポリビニルアルコール微粒子の50%粒子径が1〜200μmである前記(1)〜(4)のいずれか1つに記載のポリビニルアルコール微粒子。
(6)前記ポリビニルアルコール微粒子の平均重合度が200〜4000である前記(1)〜(5)のいずれか1つに記載のポリビニルアルコール微粒子。
(7)前記ポリビニルアルコール微粒子がアルカリ金属塩をポリビニルアルコール微粒子に対して0.001〜2質量%含有する前記(1)〜(6)のいずれか1つに記載のポリビニルアルコール微粒子。
(8)前記(1)〜(7)のいずれか1つに記載のポリビニルアルコール微粒子を含有する医薬用結合剤。
(9)薬効成分と前記(8)に記載の医薬用結合剤とを含有する医薬錠剤。
(10)薬効成分と前記(8)に記載の医薬用結合剤とを含有する徐放性医薬錠剤。
(11)ビニルアルコール構造単位及びビニルエステル構造単位から得られる未変性ポリビニルアルコールを洗浄し、乾燥した後、得られた未変性ポリビニルアルコールの乾燥粉体を粉砕するポリビニルアルコール微粒子の製造方法。
本発明のPVA微粒子は、ビニルアルコール構造単位及び未ケン化部分であるビニルエステル構造単位を有するポリビニルアルコール(以下、PVAと略記することがある)を有するものであり、PVA微粒子の粒子表面から粒子内部に向かって0.8nmの範囲のPVA分子のゴーシュ構造が25モル%以上であることを特徴とするものである。
更に、PVA微粒子の平均ケン化度(S1)と粒子表面から粒子内部に向かって0.8nmの範囲の表面平均ケン化度(S2)の比(S1/S2)が1.10以上のものであることが好ましい。
ゴーシュ構造は、トランス構造を60°回転させたもので、ねじれているため、ゴーシュ構造が増加するとPVA分子の結晶化度や水素結合量が低下する傾向がある。
本発明のPVA微粒子の、粒子表面から粒子内部に向かって0.8nmの範囲のPVA分子のゴーシュ構造は25モル%以上であり、好ましくは27モル%以上、特に好ましくは30〜50モル%である。
かかる値が小さすぎると本発明の効果が得られにくくなる傾向がある。
中でも、PVAが非溶解の溶媒で洗浄し、乾燥した後に、粒子同士を衝突し粉砕する方法が好ましい。
中でも、PVAが非溶解の溶媒で洗浄し、乾燥した後に、粒子同士を衝突し粉砕する方法が好ましい。
また、τdの時間を長くするとスペクトルの共鳴線が増大することから、スピン拡散が起こっていることも確認される。
そのスピン拡散は、n−decaneから磁化がポリビニルアルコール微粒子表面を通じて内部へ浸透する。スピン拡散時間は下記の式(1)によって距離の関数であらわすことができる。非常に短いスピン拡散時間において得られたスペクトルは、PVA微粒子表面から内部に向かった距離(L)(nm)が小さい、すなわち表面近傍の構造を示す。
L=(a×D×τd)0.5 ・・・(1)
(式(1)中、aは定数であり4/3である。Dは拡散定数であり、0.5nm/msと仮定し、τdはスピン拡散時間(ms)を示す。)
尚、上記の定数a、Dは、K. Masuda, M, Adachi, H. Yamamoto, H. Kaji, and F. Horii, Solid State NMR, 23, 198 (2003).とJ. R. Havens and D. L. VanderHart, Macromolecules, 23, 1663 (1985).に記載されたものである。
式(1)に定数を代入し、τdはスピン拡散時間(ms)の最小値である1を代入してLの値を算出し、有効数値を小数点以下一桁とした場合において、PVA微粒子表面から内部に向かった距離(L)が0.8nmとなる。かかる値は、測定できる最小値であるとともに、PVA分子一分子に相当する距離である。
ゴーシュ構造(モル%)=100×(B/2+C)/(A+B+C)・・・(2)
(式(2)中、Aは46ppmのピーク面積、Bは41ppmのピーク面積、Cは36ppmのピーク面積を示す。)
ケン化度(モル%)=100×(1−D/(A+B+C))・・・(3)
(式(3)中、Aは46ppmのピーク面積、Bは41ppmのピーク面積、Cは36ppmのピーク面積、Dは21ppmのピーク面積を示す。)
PVA微粒子の原料となるPVAは、例えば、ビニルエステル系モノマーを重合して得られたポリビニルエステル系重合体をケン化することにより得られる。
かかるビニルエステル系モノマーとしては、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、バレリン酸ビニル、酪酸ビニル、イソ酪酸ビニル、ピバリン酸ビニル、カプリン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、安息香酸ビニル、バーサチック酸ビニル等が挙げられ、実用的に酢酸ビニルが好適である。
また、重合反応は、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化アセチル、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイルなどの公知のラジカル重合触媒や公知の各種低温活性触媒を用いて行われる。また、反応温度は35℃〜沸点程度の範囲から選択される。
アルカリ金属塩の含有量の調整方法としては、例えば、ケン化で用いる時のアルカリ触媒の量を調節したり、エタノールやメタノールなどのアルコールでPVAを洗浄する方法が挙げられる。
本発明で用いるアルカリ金属塩の定量法としては、PVA粉体を水に溶かして、メチルオレンジを指示薬とし、塩酸にて中和滴定を行い求める方法が挙げられる。
PVA乾燥粉体の表面は、未変性PVA乾燥粉体の作製工程において洗浄や乾燥の外的影響により変化していると考えられる。
そこで未変性PVA乾燥粉体を粉砕してその内部を露出させ、また粉砕工程により表面が変化したPVA微粒子とすることにより、このPVA微粒子を医薬用結合剤として添加して作製された錠剤はその硬度が高まるとともに、成形性および徐放性が向上する。
本発明で用いられる薬効成分としては、例えば、解熱鎮痛消炎薬、滋養強壮保健薬、向精神薬、抗うつ薬、抗不安薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、制吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、抗ヒスタミン剤、歯科口腔用薬、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、血液凝固阻止剤、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、抗悪性腫瘍剤などが挙げられる。
抗うつ薬としては、例えばアンフェタミン、イミプラミンおよび塩酸マプロチリンなどが例示される。
抗不安薬としては、例えばジアゼパム、アルプラゾラムおよびクロルジアゼポキシドなどが挙げられる。
催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ジアゼパム、ニトラゼパム、ペルラピンおよびフェノバルビタールナトリウムなどが例示される。
鎮痙薬には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミンおよび塩酸パパベリンなどが含まれる。
脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセートなどが挙げられる。
脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。
抗てんかん剤としては、例えばフェニトインおよびカルバマゼピンなどが挙げられる。
交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウムおよび酸化マグネシウムなどが挙げられる。
抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、シメチジン、ファモチジンおよび塩酸ラニチジンなどが挙げられる。
制吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドールおよびメトクロプラミドなどが挙げられる。
呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えばテオフィリンおよび硫酸サルブタモールなどが挙げられる。
アレルギー用薬としては、アンレキサノクスおよびセラトロダストなどが挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジルおよびdl−マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。
強心剤としては、例えばジゴキシンおよびカフェインなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロールおよびピンドロールなどが含まれる。
利尿薬としては、例えばフロセミド、イソソルピドおよびヒドロクロロチアジドなどが挙げられる。
血管収縮薬としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。
冠血管拡張薬としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミンおよび塩酸ペラパミルなどが挙げられる。
末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。
高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウムおよびアトルバスタチンカルシウム水和物などが挙げられる。
利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸およびトレピプトンなどが挙げられる。
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。
骨粗しょう症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。
骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、メソトレキセートおよびブシラミンなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロンおよび酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬として、アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイドおよび塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えばスルフィソミジンおよびスルファメチゾールなどが挙げられる。
痛風治療薬としては、例えばアロプリノールおよびコルヒチンなどが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば5−フルオロウラシル、ウラシルおよびマイトマイシンなどが挙げられる。
本発明の医薬錠剤には、本発明の効果を損なわない範囲において、各種添加剤を添加することができる。添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、pH調整剤、流動化剤、界面活性剤、着色剤、甘味剤およびコーティング剤等が挙げられる。
糖アルコール類としては、例えばマンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールなどが挙げられる。糖類としては、例えばブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、トレハロース、麦芽糖およびオリゴ糖などが挙げられる。
本発明の医薬錠剤は、上記した各種成分を配合し、直接または造粒した後打錠成形して製造される。
かかる成形には、医薬品分野で通常行われるロータリー打錠機、単発式打錠機等を用いた固形製剤の圧縮成形による製造法の何れをも用いることができる。例えば、各種成分を均一に混合した後に打錠する直接粉末圧縮法、各種成分を湿式造粒あるいは乾式造粒し、得られた顆粒を打錠する湿式顆粒圧縮法や乾式顆粒圧縮法により製造することができる。
中でも、流動性の改善および混合均一性の観点から、湿式顆粒圧縮法により製造することが好ましい。
尚、実施例中「部」とあるのは、質量基準を意味する。
JIS K6726に準拠する方法により測定した。
JIS K6726に準拠する方法により測定した。
Monsanto hardness testerを用い、測定した。
Tablet Friability apparatus(Electrolab社(India)製)を用いて、ドラムを25rpmで4分間かけて回転し、錠剤を取り出して質量を測定し、下記の式にて脆弱性を算出した。なお、式中、「質量損失」は最初の錠剤質量からテスト後の錠剤質量を引いて求めたものである。
%Friability=(質量損失/最初の錠剤の質量)×100
医薬錠剤への適正はDissolusion Apparatus TypeI(Electrolab社(India)製、「TDT−08L」)を用いて、37±0.5℃のリン酸バッファー(pH6.8)900mL中で、50rpmで攪拌することにより行った。一定時間おきに溶解液を5mL取り出し、UV spectrophotometer(Jasco社製「V−530」)で233nmにおけるメトフォルミンハイドロクロライド溶出量を測定した。
錠剤成形時の形状を目視にて観察し、以下の評価基準にて評価した。
平滑:錠剤表面の粉が欠けることがなくツルツルとした状態
粗い:錠剤表面の粉が欠けボロボロとした状態
[ポリビニルアルコールの作成]
還流冷却機、滴下漏斗、攪拌機を備えた反応缶に、酢酸ビニル1000部、メタノール140部、およびアゾビスイソブチロニトリル0.05モル%(対仕込み酢酸ビニル)を仕込み、窒素気流下で攪拌しながら温度を上昇させ、沸点下で5時間重合を行った。酢酸ビニルの重合率が65%となった時点で、m−ジニトロベンゼンを添加して重合を終了し、続いて、メタノール蒸気を吹き込む方法により未反応の酢酸ビニルモノマーを系外に除去し、PVA重合体のメタノール溶液(樹脂分41%)を得た。
続いて、上記メタノール溶液をさらにメタノールで希釈して、濃度33%に調整してニーダーに仕込んだ。溶液温度を40℃に保ちながら、水酸化ナトリウムの3.5%メタノール溶液を重合体中の酢酸ビニル構造単位1モルに対して2.0ミリモルとなる割合で加えてケン化を行った。ケン化が進行するとともにケン化物が析出し、粒子状となった時点で固液分離により濾別した。
得られたPVA乾燥粉末のケン化度は、残存酢酸ビニルの加水分解に要するアルカリ消費量で分析を行ったところ、87.7モル%であり、4質量%水溶液の粘度は、41.5mPa・sであり、平均重合度は2400であった。
酢酸ナトリウム含有量は、PVA粉体を水に溶かして、メチルオレンジを指示薬とし、塩酸にて中和滴定することにより求めた。
これによって得られたPVA乾燥粉末をBIミル(ミクロパウテック製)を用いて、目標の大きさになるまで衝突粉砕し、PVA微粒子(粉砕品)を得た。
得られたPVA微粒子の粒子径をレーザー回折式粒度分布測定装置(マルバーン社製LMS−3000)を用いて分散圧2−4bar、測定時間1秒で測定し、50%粒子径(D50)を求めたところ96μmであった。
得られたPVA乾燥粉末に同質量のn−decaneを加え、直径4mmのジルコニアローターに充填した。下記表2の条件下、室温・ローター回転数5000Hzにて測定を行った。得られたスペクトルにおいて46ppm、41ppm、36ppm、21ppmをガウス関数にて波形分離して、それぞれの面積を算出し、下記式(2)、(3)により、ゴーシュ構造とケン化度を算出した。
得られたピークの波形を図2に示す。
ゴーシュ構造(モル%)=100×(B/2+C)/(A+B+C)・・・(2)
(式(2)中、Aは46ppmのピーク面積、Bは41ppmのピーク面積、Cは36ppmのピーク面積を示す。)
ケン化度(モル%)=100×(1−D/(A+B+C))・・・(3)
(式(3)中、Aは46ppmのピーク面積、Bは41ppmのピーク面積、Cは36ppmのピーク面積、Dは21ppmのピーク面積を示す。)
得られたPVA微粒子を100部、メトフォルミンハイドロクロライドを100部および結晶セルロース(旭化成ケミカルズ社製「PH102」)を70部混合し、造粒装置(Gem Pharma Machineries社製「Rapid Mixer Granulator」)を用いて、ポリビニルピロリドン(BASF社製「PVP K 30」)30部を溶媒としてIPA(イソプロピルアルコール)/水=50/50(質量比)に溶かして、適量加えて造粒し、Tray dryer(Bombay Machines社製)を用いて、残留水分が2〜4w/w%になるまで乾燥し造粒物を得た。
さらにこの造粒物と結晶セルロースPH102を30部、アエロジル3部、ステアリン酸マグネシウム1部を混合して、ロータリータブレットプレスを用いて楕円体の錠剤(縦1.9cm、横0.9cm、高さ0.5cm)を作製した。
ポリビニルアルコール粉末(ケン化度87.7モル%、4質量%水溶液の粘度が41.5mPa.s)を粉砕し、さらに浴比10倍のメタノール中に投入して3時間攪拌した後、固液分離し、得られたPVA微粒子を90℃で揮発分が1%以下になるまで真空乾燥してPVA微粒子を得た。
50%粒子径(D50)をレーザー回折式粒度分布測定装置で測定すると100μmであった。
更に実施例1と同様にNMR測定をして、ゴーシュ構造とケン化度を算出た。得られた波形を図3に示す。
得られたPVAを用いて実施例1と同様に錠剤を作製し、評価した。結果を表3に示す。また、徐放性試験の結果を図4に示す。
メトフォルミンハイドロクロライド500部を、造粒装置(Gem Pharma Machineries社製「Rapid Mixer Granulator」)を用いて、ポリビニルピロリドン(BASF社製「PVP K 30」)100部を溶媒としてIPA/水=50/50(質量比)に溶かして、適量加えて造粒した。
この造粒物と実施例1で得られたPVA微粒子500部と、ステアリン酸マグネシウム10部を混合して、ロータリータブレットプレスを用いて楕円体の錠剤(縦1.9cm、横0.9cm、高さ0.5cm)を作製した。
得られた錠剤の評価を実施例1と同様に行った。結果を表3に示す。また、徐放性試験の結果を図5に示す。
比較例1で作成したPVA微粒子を用いて、実施例2と同様に錠剤を作製し、評価した。結果を表3に示す。また、徐放性試験の結果を図5に示す。
さらに、得られた錠剤の表面も滑らかであった。また、徐放性については、実施例1及び比較例1も同等の性能を有するものであった。
造粒後の圧縮成形の際にPVA微粉末を添加した実施例2及び比較例2を比較すると、同等の粒径であるのにも係わらず比較例2に比べ、実施例2は、硬度、脆性に優れた錠剤が得られた。さらに、得られた錠剤の表面も滑らかであった。また、徐放性については、実施例2が比較例2よりも優れた性能を有するものであった。
Claims (10)
- ポリビニルアルコール微粒子の粒子表面から粒子内部に向かって0.8nmの範囲のポリビニルアルコール分子のゴーシュ構造が25モル%以上であり、平均ケン化度が70〜95モル%であるポリビニルアルコール微粒子。
- ポリビニルアルコール微粒子の平均ケン化度(S1)と粒子表面から粒子内部に向かって0.8nmの範囲の表面平均ケン化度(S2)の比(S1/S2)が1.10以上である請求項1記載のポリビニルアルコール微粒子。
- 前記ポリビニルアルコール微粒子の50%粒子径が1〜200μmである請求項1又は2記載のポリビニルアルコール微粒子。
- 前記ポリビニルアルコール微粒子の平均重合度が200〜4000である請求項1〜3のいずれか1項に記載のポリビニルアルコール微粒子。
- 前記ポリビニルアルコール微粒子がアルカリ金属塩をポリビニルアルコール微粒子に対して0.001〜2質量%含有する請求項1〜4のいずれか1項に記載のポリビニルアルコール微粒子。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載のポリビニルアルコール微粒子を含有する医薬用結合剤。
- 薬効成分と請求項6に記載の医薬用結合剤とを含有する医薬錠剤。
- 薬効成分と請求項6に記載の医薬用結合剤とを含有する徐放性医薬錠剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載のポリビニルアルコール微粒子の製造方法であって、
ビニルアルコール構造単位及びビニルエステル構造単位から得られる未変性ポリビニルアルコールを洗浄し、乾燥して未変性ポリビニルアルコールの乾燥粉体を得た後、前記未変性ポリビニルアルコールの乾燥粉体を粉砕するポリビニルアルコール微粒子の製造方法。 - 前記未変性ポリビニルアルコールの乾燥粉体の50%粒子径が50〜2000μmである請求項9記載のポリビニルアルコール微粒子の製造方法。
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