WO2022202138A1 - 徐放性固形製剤用組成物及びこれを用いた徐放性錠剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、（Ａ）平均ケン化度７８～９６モル％で且つ平均重合度８００以上のポリビニルアルコール系樹脂、及び（Ｂ）多価フェノール化合物、好ましくはタンニン酸を含む徐放性固形製剤用組成物を開示する。（Ａ）ポリビニルアルコール系樹脂粉末及び薬効成分を含む組成物の造粒物を、タンニン酸粉末と混合して打錠する工程を含む方法により、高硬度の徐放性錠剤を製造できる。

Description

徐放性固形製剤用組成物及びこれを用いた徐放性錠剤及びその製造方法

　本発明は、徐放性を有する固形製剤用組成物、及びこれを用いた錠剤及びその製造方法に関する。

　薬効成分を長時間に亘って溶出するようにコントロールした徐放性製剤は、服用回数の減少に伴う服薬コンプライアンスの向上や血中濃度の変動幅を小さくすることにより副作用を防止できるため、近年、盛んに研究開発されている。

　固形製剤用添加剤としては、賦形剤（取り扱うのに適当な量になるように加えるもので生理活性を持たないもの）、結合剤（原料の粉体粒子同士を結びつけるために加えるもので、錠剤の機械的強度をコントロールするもの）、崩壊剤（体内の水分を吸って膨張するなどして錠剤を崩壊させ薬効成分の放出を容易にするために加えるもの）、滑沢剤（粉体の流動性をよくし圧縮成形を容易にするために加えるもの）などが挙げられる。

　水溶性で生分解性を有するポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系樹脂は、各種成分との接着力に優れていることから、医薬錠剤の添加剤（具体的には、結合剤、錠剤フィルムコーティング剤など）として利用されている。添加剤の中でも結合剤、崩壊剤は、錠剤の強度、薬効成分の溶出速度に影響することが知られており、ポリビニルアルコール系樹脂を徐放性製剤に利用することが検討されている。

　例えば、特許６６５７９４９（特許文献１）では、粒子表面から内部に向かって、ゴーシュ構造を所定割合以上としたＰＶＡ微粒子を、医薬用結合剤として用いることで、接着性を向上させ、これにより徐放性を付与した徐放性医薬錠剤が提案されている。ここでは、薬効成分及び結晶セルロースの混合物の湿式造粒物に、ケン化度８８％、平均重合度２４００のＰＶＡ微粒子（粉砕品：５０％粒子径９６μｍ）を添加し、結晶セルロース、アエロジル、ステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮成形した錠剤が、ゴーシュ構造の割合が低いPVA微粒子（粉砕品：５０％粒子径１００μｍ）と比べて、徐放性であったことが示されている（図５）。

　また、特開２０２０－１５２６５８号公報（特許文献２）では、平均重合度２０００以上で、ケン化度６５～８５モル％のＰＶＡを用いた徐放性製剤が提案されている。具体的には、ＰＶＡ、薬効成分、結晶セルロースの混合物を湿式で造粒した造粒物を圧縮成形した錠剤について、ケン化度８８モル％のＰＶＡを用いた場合と比べて、ケン化度を７３．３モル％、８０モル％と下げたことで、６時間後の溶出率を１/２未満にまで低減できること、さらには２４時間後の溶出率が５０％以下といった徐放性を達成できたことが示されている。

　さらに、特開２０１３－２４１３４１（特許文献３）には、ポリビニルアルコール（重合度５００、１７００で、ケン化度８８％のＰＶＡ）をアクリル酸、メチルメタクリレートで変性した変性ＰＶＡ粉末を、錠剤のマトリックス基材として用いた徐放性製剤が開示されている。ここでは、変性ＰＶＡ粉末をマトリックス基材として使用し、賦形剤として結晶セルロース及び薬効成分と混合して直打法で得られた錠剤が、マトリックス基材として、結晶性セルロースのみを用いた場合と比べて、プラトーに達する時間を遅くできることが示されている。

特許６６５７９４９号公報 特開２０２０－１５２６５８号公報 特開２０１３－２４１３４１号公報

　ところで、固形製剤、特に錠剤の場合、硬度、摩損度といった物理的特性について、製剤規格が定められており、医薬品添加物として使用する場合、これらで設定されている範囲を充足する必要がある。この点、特許文献１で得られる錠剤の硬度は不十分で、徐放性錠剤として実用化するためには、硬度向上のための検討が必要である。

　また、特許文献２で提案されているポリビニルアルコールでは、日本医薬品添加物規格（ＪＰＥ）、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）の規格をすべて充足する、ケン化度８５～８９モル％を充足できない。

　特許文献３では、マトリックスとして変性ポリビニルアルコールを使用し、実施例において、硬度５０Ｎの錠剤を得ている。ところで、特許文献３の実施例で使用している薬効成分は、ニフェジピン（評価１、評価２）及びカルバゾクロムスルホン酸ナトリウム（ＣＣＳＳ）（評価３）であり、いずれの薬効成分も難水溶性～やや難水溶性である。このような難水溶性薬剤を用いた錠剤は、薬効成分自体の水溶性特性に基づき、溶出時間が長くかかる（徐放性を示す）傾向を有する。一方、易水溶性薬剤に適用した場合にも、徐放性を達成できることは示されていない。

　上記のような事情下、本発明は、医薬品添加物として薬局方の規格に適合できるポリビニルアルコールを用いて、錠剤としての硬度、摩損度を満足できる徐放性固形製剤用組成物、及びこれを用いた徐放性錠剤、及びその製造方法を提供することにある。

　発明者らは、日本医薬品添加物規格（ＪＰＥ）、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）の規格を充足できるポリビニルアルコール系樹脂を用いて、錠剤として満足できる硬度、強度を有し、かつ徐放性を満足できるような添加剤の組合せについて検討し、本発明を完成した。

　すなわち、本発明の徐放性固形製剤用組成物は、（Ａ）平均ケン化度７８～９６モル％で且つ平均重合度８００以上のポリビニルアルコール系樹脂；及び（Ｂ）多価フェノール化合物を含む。前記多価フェノール化合物（Ｂ）は、好ましくはタンニン酸である。

　前記（Ａ）ポリビニルアルコール系樹脂１００重量部に対する前記（Ｂ）多価フェノール化合物の含有量は、０．１～３５重量部であることが好ましい。

　前記（Ａ）ポリビニルアルコール系樹脂の変性度は、１０モル％未満であることが好ましい。また、前記（Ａ）ポリビニルアルコール系樹脂は、平均粒子径４０～２００μｍの粉末であることが好ましい。
　前記（Ａ）ポリビニルアルコール系樹脂は、平均重合度１５００以上～３０００のポリビニルアルコール系樹脂と、平均重合度１００～１５００未満のポリビニルアルコール系樹脂の混合物であってもよい。

　本発明の徐放性固形製剤用組成物は、さらに、（Ｃ）結晶性セルロースを、前記（Ａ）ポリビニルアルコール系樹脂１００重量部あたり１～５０重量部含有してもよい。

　本発明は、上記本発明の徐放性錠剤の製造方法も包含する。かかる製造方法は、平均重合度８００以上のポリビニルアルコール系樹脂及び薬効成分を含む組成物の造粒物を、タンニン酸粉末と混合して打錠する工程を含む。前記ポリビニルアルコール系樹脂は、平均重合度１５００～３０００で平均粒子径４０～２００μｍの粉末であることが好ましく、前記造粒物は、流動層造粒法によって造粒されることが好ましい。

　なお、本明細書にいう平均重合度とは、ＪＩＳ　Ｋ　６７２６（１９９４）に準拠する方法で測定される平均重合度（数平均重合度）である。平均重合度が異なる２種類以上のポリビニルアルコール系樹脂が含まれる場合には、通常、それぞれの含有割合を乗じた数平均重合度の合計となる。

　ところで、ポリビニルアルコール系樹脂及びタンニン酸を含有する組成物を用いた錠剤としては、例えば、特開２０１４－２２４０８６（特許文献４）には、ＰＶＡを重合性ビニル単量体で変性した変性ＰＶＡ（実施例で用いられている「ＰＯＶＡＣＯＡＴ　typeＦＭ」は、ポリビニルアルコール：アクリル酸：メタクリル酸メチル＝３２：１：７の共重合体である）とタンニン酸を含む口腔内速崩壊性固形製剤（変性ＰＶＡ：タンニン酸＝１：０．１～１０（重量比））、ＷＯ２０１５／１１５４５３（特許文献５）には、ポリビニルアルコール（ＰＥ―０５ＪＰＳ：平均重合度５００）に賦形剤（Ｄ－マンニトール、乳糖水和物）を撹拌混合し、タンニン酸溶液を加えて造粒、打錠して得られた錠剤が提案されている。
　しかしながら、これらに開示されている錠剤は、いずれも速崩壊性錠剤である。そして、タンニン酸を含有しない場合には、崩壊時間が延長されること、換言すると、タンニン酸の添加により、崩壊時間を短縮できることを教示しているほどである。
　さらには、特許文献４において、タンニン酸を含有しない方が高硬度であること、換言するとタンニン酸の含有により、硬度が低下することの教示があるほどである。

　本発明の徐放性固形製剤用組成物は、薬効成分の徐放性を確保しつ、錠剤としての硬度、成形性を向上させるものである。一方、特許文献４，５のいずれもポリビニルアルコール系樹脂とタンニン酸を組み合わせた組成物を用いた固形製剤を開示しているが、タンニン酸は、速崩壊性を付与するために含有されている。したがって、本願発明の固形製剤用組成物及びこれにより製剤された徐放性錠剤と特許文献４、５に開示されている速崩壊性錠剤とは、錠剤の状態において、ポリビニルアルコール系樹脂とタンニン酸との状態が異なっていると考えられる。

　本発明の徐放性固形製剤用組成物は、ポリビニルアルコール系樹脂とタンニン酸とが、水素結合によりハイドロゲル化することができるので、薬効成分の水溶性特性にかかわらず徐放化が可能であり、また、圧縮特性に優れ、高硬度の徐放性錠剤を提供できる。

〔徐放性固形製剤用組成物〕
（Ａ）マトリックス基材用ポリビニルアルコール系樹脂
　本発明に係る固形製剤用組成物に用いられるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系樹脂は、ビニルエステル系モノマーを重合して得られるポリビニルエステル系樹脂をケン化して得られるビニルアルコール構造単位を主体とする樹脂であり、ケン化度相当のビニルアルコール構造単位と未ケン化部分のビニルエステル構造単位を有するものである。

　本発明に係る固形製剤用組成物に用いられるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系樹脂は、ビニルアルコール単位とビニルエステル単位とからなる未変性ＰＶＡ系樹脂に限定されず、ビニルエステル系モノマーと共重合性を有するモノマー（共重合性モノマー）を重合して得られるポリビニルエステル系樹脂をケン化して得られる変性ポリビニルアルコール系樹脂、又は後変性した変性ＰＶＡ系樹脂であってもよい。変性ＰＶＡ系樹脂の場合、変性度（ビニルアルコール単位、ビニルエステル構造単位以外の構造単位の含有率）は、１０モル％未満であり、好ましくは５モル％以下、特に好ましくは１モル％以下である。

　上記ビニルエステル系モノマーとしては、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、バレリン酸ビニル、酪酸ビニル、イソ酪酸ビニル、ピバリン酸ビニル、カプリン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、安息香酸ビニル、バーサチック酸ビニル等が挙げられ、実用的に酢酸ビニルが好適である。

　上記共重合性モノマーとしては、例えば、エチレンやプロピレン、イソブチレン、α－オクテン、α－ドデセン、α－オクタデセン等のオレフィン類、３－ブテン－１－オール、４－ペンテン－１－オール、５－ヘキセン－１－オール、３，４－ジヒドロキシ－１－ブテン等のヒドロキシ基含有α－オレフィン類およびそのアシル化物などの誘導体、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸、ウンデシレン酸等の不飽和酸類、その塩、モノエステル、あるいはジアルキルエステル、アクリロニトリル、メタアクリロニトリル等のニトリル類、ジアセトンアクリルアミド、アクリルアミド、メタクリルアミド等のアミド類、エチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、メタアリルスルホン酸等のオレフィンスルホン酸類あるいはその塩、アルキルビニルエーテル類、ジメチルアリルビニルケトン、Ｎ－ビニルピロリドン、塩化ビニル、ビニルエチレンカーボネート、２，２－ジアルキル－４－ビニル－１，３－ジオキソラン、グリセリンモノアリルエーテル等のビニル化合物、酢酸イソプロペニル、１－メトキシビニルアセテート等の置換酢酸ビニル類、塩化ビニリデン、１，４－ジアセトキシ－２－ブテン、１，４－ジヒドロキシ－２－ブテン、ビニレンカーボネート等が挙げられる。かかる共重合性モノマーは、1種または２種以上組み合わせて用いてもよい。共重合性モノマーは、重合体全量を基準として、１０モル％未満、好ましくは５モル％以下、特に好ましくは１モル％以下である。

　変性ＰＶＡ系樹脂としては、不飽和酸類、その塩、モノエステル、あるいはジアルキルエステルとの共重合体が好ましく、特に、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が挙げられる。

　上記ビニルエステル系モノマー（及び必要に応じて含まれる共重合モノマー）の重合方法は従来より公知の方法（塊状重合、溶液重合、懸濁重合、分散重合、または乳化重合等）で行うことができ、重合触媒、重合時に用いる溶媒も公知のものを採用できる。通常、メタノール溶媒を用いて、溶液重合により重合される。
　得られたビニルエステル系重合体のケン化についても、従来より公知の方法で行うことができる。工業的には、重合体をアルコールに溶解して、アルカリ触媒存在下で、ケン化される。アルカリ触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラートなどのアルカリ金属の水酸化物やアルコラートが用いられる。

　ケン化により得られたポリビニルアルコール系樹脂粒子は、メタノール等の低級アルコールで洗浄後、連続式またはバッチ式にて熱風などで乾燥し、ＰＶＡ系樹脂粉体を得る。乾燥温度は、通常、５０～１５０℃であり、特に６０～１３０℃、殊に７０～１１０℃が好ましい。乾燥温度が高すぎると、ＰＶＡ系樹脂粒子が熱劣化する傾向があり、乾燥温度が低すぎると、乾燥に長時間を要する傾向がある。乾燥時間は、通常、１～４８時間であり、特に２～３６時間が好ましい。乾燥時間が長すぎると、ＰＶＡ系樹脂粒子が熱劣化する傾向があり、乾燥時間が短すぎると、乾燥が不十分となったり、高温乾燥を要したりする傾向がある。乾燥後のＰＶＡ系樹脂中に含まれる溶媒の含有量は、通常、１０質量％以下であり、特に５質量％以下、殊に１質量％以下とするのが好ましい。

　本発明で用いられるＰＶＡ系樹脂の平均ケン化度は、日本添加物規格（ＪＰＥ）に部分ケン化ポリビニルアルコールとして規定されている７８～９６モル％であり、好ましくは、欧州薬局方（ＥＰ）、米国薬局方（ＵＳＰ）の全てを充足する、８５～８９モル％である。
　上記平均ケン化度の範囲では、水溶性が高く、経口投与後、多価フェノール化合物、結晶性セルロースのヒドロキシル基と水素結合を形成し、薬効成分の徐放化のためのゲルを形成しやすい。一方、ケン化度が低すぎると、ゲル形成に寄与するヒドロキシル基の量が減少し、結果として、徐放性に寄与するゲル形成能が低下する傾向にある。また、ゲル形成能の低下は、樹脂自体の強度低下をもたらすことになるため、錠剤硬度が低下する傾向にある。なお、本発明において、平均ケン化度は、ＪＩＳ　Ｋ　６７２６（１９９４）に準拠する方法で測定されるケン化度をいう。

　本発明で用いられるＰＶＡ系樹脂の平均重合度は、好ましくは８００以上であり、より好ましくは１５００以上～３０００であり、更に好ましくは２１００～２６００である。平均重合度が低すぎると、ゲル形成能が不十分で、薬効成分の溶出抑制が不十分になる。すなわち、バインダーとして通常用いられる平均重合度８００未満のポリビニルアルコール系樹脂では、経口投与後に、ゲルを形成するよりも、水に溶解しやすくなるため、薬効成分の溶出を十分に抑制できず、所望の徐放性を達成できない。一方、平均重合度が高くなりすぎると、ＰＶＡ系樹脂粉体の弾性が増加して圧縮成形性が低下し、打錠成形性が低下する場合があるので、３０００以下とすることが好ましい。なお、本発明における平均重合度は、ＪＩＳ　Ｋ　６７２６（１９９４）に準拠する方法で測定された平均重合度（数平均重合度）をいう。

　また、ＰＶＡ系樹脂の２０℃における４質量％水溶液粘度は、好ましくは６．０ｍＰａ・ｓ以上であり、より好ましくは１５．０～７０．０ｍＰａ・ｓであり、更に好ましくは２０．０～６０．０ｍＰａ・ｓである。４質量％水溶液粘度が大きすぎると、ＰＶＡ系樹脂の平均重合度が高すぎることを意味し、ＰＶＡ系樹脂粉体の弾性が増加して圧縮成形性が低下し、打錠成形性が低下する場合がある。一方、４質量％水溶液粘度が小さすぎると、ＰＶＡ系樹脂の平均重合度が低すぎることを意味し、錠剤の徐放性が得られにくい。なお、本発明において、上記２０℃における４質量％水溶液粘度は、ＪＩＳ　Ｋ　６７２６（１９９４）に準拠する方法で測定された粘度である。

　ポリビニルアルコール系樹脂（Ａ）は、粉末のまま用いてもよいし、水に溶解した水溶液を用いて造粒し、造粒物として他の成分と混合してもよい。マトリックス基材として、生産性の観点からは、粉末として用いることが好ましい。

　粉末として用いる場合のＰＶＡ系樹脂粒子の平均粒子径は、４０μm～２００μm、好ましくは４５～１００μｍ、より好ましくは４５～８０μｍ、さらに好ましくは４５～７０μｍである。平均粒子径が大きくなりすぎると、得られる錠剤硬度が低くなる傾向にある。尚、本発明において、平均粒子径は、レーザー回折法で測定される粒子径である。

　以上のようなポリビニルアルコール系樹脂（A）は、徐放性固形製剤のマトリックス基材として用いられる。後述の多価フェノール化合物といったヒドロキシル基を多数有する化合物との共存下において水と接触すると、これらと水素結合して三次元網目構造を形成し、ゲル化することができる。これにより、マトリックス内に分散含有される薬効成分の溶出が抑制され、徐放性を示すようになると考えられる。かかる三次元網目構造は、ＰＶＡ系樹脂の重合度が高いほど、タンニン酸との絡み合い構造が複雑化するため、徐放性が高まると考えられる。

（Ｂ）多価フェノール系化合物
　本発明で用いる多価フェノール系化合物（B）としては、カテコール、レゾルシン、ヒドロキノン、ピロガロール、オキシヒドロキノン、フロログルシン、タンニン酸等が例示され、これらは単独又は２種以上組み合わせて用いられるが、これらの中でもタンニン酸が好適である。

　タンニン酸は、各種の植物材料から抽出できる。例えば、柿の実、栗の渋皮、五倍子、没食子、タラ末、マメ科のタマリンドの種子皮、又はミモザ樹皮などから水又はエタノールを用いて抽出できる。好ましくは、第１７改正日本薬局方に収載されている五倍子、又は没食子から抽出したタンニン酸を用いることができる。タンニン酸は未精製品であっても、精製品であってもよいが、精製品がより好ましい。

　タンニン酸は、マトリックス用ＰＶＡ系樹脂（Ａ）１００重量部あたり、０．１～３５重量部（対マトリックスＰＶＡ含有率として０．０００１～０．３５）含有されることが好ましく、より好ましくは１～２５重量部、さらに好ましくは５～１５重量部である。タンニン酸の配合量を多くなりすぎると、錠剤が着色する傾向にある。

　タンニン酸等の多価フェノール化合物は、水との親和性が高く、ＰＶＡ系樹脂との共存下において、ＰＶＡ系樹脂のヒドロキシル基と水素結合を形成することができ、三次元網目構造の形成に寄与する。三次元網目構造を有するゲルの形成は、錠剤中の薬効成分の溶出抑制となり、結果として徐放性を達成できる。

　尚、特許文献４、５では、ポリビニルアルコールとタンニン酸を含有する口腔内速崩壊性錠剤が開示されている。当該特許文献では、比較的、重合度が低くゲル形成能が小さいＰＶＡを使用し、さらに、タンニン酸とＰＶＡを含有する溶液の造粒物を打錠している。この場合、ＰＶＡとタンニン酸とが十分な三次元網目構造を形成できないばかりか、水との親和性が高いタンニン酸が、錠剤の表面から内部まで分散することになるため、タンニン酸が、錠剤表面から水を呼び込み、錠剤内部までの水路を形成するため、速崩壊性を示すと考えられる。したがって、特許文献４，５の技術と、本願発明の徐放性固形製剤用組成物にかかる技術とでは、錠剤におけるタンニン酸の作用が異なっている。

　タンニン酸等の多価フェノール（Ｂ）は、常温で粉末であることから、粉末のまま使用してもよいし、多価フェノールを溶解した溶液を噴霧してスプレードライにより顆粒化などを行い、造粒した多価フェノール顆粒として用いてもよい。

　粉末として用いられるタンニン酸の粒径は、通常５～１００μｍであり、好ましくは１０～５０μｍである。

（Ｃ）結晶性セルロース
　結晶性セルロースは、賦形剤として含有される。結晶性セルロースは圧縮成形性に優れているので、かかる結晶性セルロースを含有することで、錠剤硬度を高めることができる。

　本発明で使用される結晶性セルロースは、特に限定しないが、好ましくは、平均粒子径１５０μｍ未満、より好ましくは１００～１４０μｍの粉末が用いられる。

　結晶セルロースの含有量は、ＰＶＡ系樹脂／結晶性セルロース（重量比）で１００／１～１００／５０であり、好ましくは１００／５～１００／３５、より好ましくは１００／１０～１００／３０である。

（Ｄ）その他の添加剤
　本発明の固形製剤用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲（組成物の２０重量％以下、好ましくは１０重量％以下）において、各種添加剤を含有することができる。その他の添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、流動化剤、界面活性剤、着色剤、甘味剤およびコーティング剤等が挙げられる。

（Ｄ－１）結合剤
　乾式又は湿式による造粒や、直接打錠及び湿製法による錠剤製造時に、粒子間に結合性を持たせるために添加される。かかる結合剤は、固形製剤（錠剤）の崩壊性をコントロールする上で好ましく用いられる。

　結合剤としては、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、プルラン、澱粉糊液、ポリビニルアルコール系樹脂などを用いることができる。
　結合剤は、使用する化合物の種類もよるが、通常、造粒用組成物１００重量部あたり０．１～１０重量部、好ましくは０．２～５重量部、より好ましくは０．５～３重量部である。

　ここで、結合剤としてポリビニルアルコール系樹脂を用いる場合、結合剤として用いられるポリビニルアルコール系樹脂は、少なくとも平均重合度において、（Ａ）成分（マトリックス基材）として含有するポリビニルアルコール系樹脂と区別されるものである。すなわち、結合剤として用いるポリビニルアルコール系樹脂の平均重合度は１００～１５００未満であることが好ましく、より好ましくは２００～１０００である。平均ケン化度は、７０～９９モル％のものを使用することが可能であるが、通常、マトリックス基材として使用するＰＶＡ系樹脂と同様に、７８～９６モル％であり、好ましくは８５～８９モル％である。

　結合剤として用いることができるポリビニルアルコール系樹脂としては、マトリックス基材で用いたポリビニルアルコール系樹脂で説明したような、共重合性モノマーとの共重合体ケン化物（変性ポリビニルアルコール系樹脂）を用いることができる。
　ポリビニルアルコール系樹脂を結合剤として使用する場合、水に溶解して水溶液にした状態で用いることが好ましい。

　なお、結合剤として上記のようなポリビニルアルコール系樹脂を用いた場合、錠剤中に、平均重合度が異なる２種類以上のポリビニルアルコール系樹脂が含まれることになる。平均重合度が異なる２種類以上のポリビニルアルコール系樹脂が含まれる場合、固形製剤用組成物全体に含まれるポリビニルアルコール系樹脂の平均重合度は、それぞれの平均重合度に、各ポリビニルアルコール系樹脂の割合を乗じた値の合計値となる。

　例えば、マトリックス用ＰＶＡ系樹脂とバインダー用ＰＶＡ系樹脂との２種類のＰＶＡ系樹脂を用いる場合、マトリックスとして用いたＰＶＡ系樹脂のケン化度ＳＤｍ、重合度Ｐｍ、バインダーとして用いたＰＶＡ系樹脂のケン化度ＳＤｂ、重合度Ｐｂ、全ＰＶＡ系樹脂中のマトリックスＰＶＡ系樹脂の割合Ｍ、バインダーＰＶＡ系樹脂の割合Ｂとして、下記式で求められる。なお、Ｍ＋Ｂ＝１である。

　　　平均ケン化度＝ＳＤｍ×Ｍ＋ＳＤｂ×Ｂ
　　　平均重合度＝Ｐｍ×Ｍ＋Ｐｂ×Ｂ

　通常、バインダー用ＰＶＡ系樹脂の含有割合（Ｂ）は、ＰＶＡ系樹脂全体の最大でも５重量％程度（通常３重量％以下、好ましくは２．５重量％以下）であることから、平均重合度８００未満のバインダー用ＰＶＡ系樹脂が含まれている場合であっても、固形製剤用組成物に含有されているＰＶＡ系樹脂として測定される平均重合度は、８００以上となる。

（Ｄ－２）滑沢剤
　滑沢剤は、流動性の改善のために含有されるもので、臼中での圧縮及び錠剤放出する際の滑沢性の付与、杵面や臼壁への錠剤の付着防止のために添加される。具体的には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、無水ケイ酸などを用いることができる。

（Ｄ－３）賦形剤
　増量剤として、上述の結晶性セルロース以外の賦形剤を、単独で又は結晶性セルロースとともに用いてもよい。

　使用できる賦形剤としては、糖アルコール類（マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールなど）、糖類（ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、トレハロース、麦芽糖、オリゴ糖など）、リン酸カルシウム類、デンプン類、リン酸ナトリウム類およびゼラチンなどが挙げられ、これらのうち糖アルコール、特にマンニトールが好ましく用いられる。

（Ｄ－４）その他
　上記添加剤の他、崩壊剤（カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、セルロースまたはその誘導体およびデンプンまたはその誘導体等など）；ｐＨ調整剤（クエン酸およびその塩、リン酸およびその塩、炭酸およびその塩、酒石酸およびその塩、フマル酸およびその塩、酢酸およびその塩、アミノ酸およびその塩、コハク酸およびその塩および乳酸およびその塩など）；流動化剤（軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ステアリン酸、トウモロコシゲルおよび重質無水ケイ酸など）；界面活性剤（リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、リン酸水素ナトリウム類およびリン酸水素カリウム類など）；着色剤（三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色５号、食用黄色４号、アルミニウムキレート、酸化チタンおよびタルクなど）；甘味剤（サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンおよびスクラロースなど）を含有してもよい。

〔薬効成分（ＡＰＩ）〕
　本発明に係る固形製剤に適用できる薬効成分としては、解熱鎮痛消炎薬、滋養強壮保健薬、向精神薬、抗うつ薬、抗不安薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、制吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、抗ヒスタミン剤、歯科口腔用薬、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、血液凝固阻止剤、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、抗悪性腫瘍剤などが挙げられる。

　本発明の固形製剤用組成物は、徐放性を付与できることから、徐放性が求められる薬効成分（特に薬効成分自体が易水溶性であるために徐放化が求められているような、経口投与用薬効成分）や易水溶性の薬効成分と組み合わせて使用することが好ましい。
　ここで、易水溶性の薬効成分とは、例えば、第十八改正日本薬局法に示されている溶解性において、水への溶解性が極めて溶けやすい、溶けやすい、やや溶けやすいに分類される薬物、BCS分類においてクラス1, 3に分類されている薬物などをいう。

　易水溶性の薬効成分としては、例えば、メトホルミン塩酸塩、サリチル酸Na、アミノピリン、塩酸ベンジダミン、ベンジダミン塩酸塩、チアラミド塩酸塩、ドキシサイクリン塩酸塩n水和物、モキサラクタムナトリウム、バカンピシリン塩酸塩、レバミゾール、dl-メチルエフェドリン塩酸塩、ノスカピン、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、dl-イソプレナリン塩酸塩、L-エチルシステイン塩酸塩、L-メチルシステイン塩酸塩、トルペリゾン塩酸塩、エペリゾン塩酸塩、チザニジン塩酸塩、ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、イミプラミン塩酸塩、クロミプラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、クレミゾール塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、エチレフリン塩酸塩、アルプレノロール塩酸塩、ブフェトロール塩酸塩、オクスプレノロール塩酸塩、プロカインアミド塩酸塩、ジソピラミドリン酸塩、メキシレチン塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、一硝酸イソソルビド、塩酸ジルチアゼム、ジラゼプ塩酸塩水和物、ヘキサメトニウムブロミド、クロニジン塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ブホルミン塩酸塩、イソニアジド、エタンブトール塩酸塩、チアマゾール、ビタミンC、B1、B2、ロキソプロフェンNa、オキシブチニン塩酸塩などが挙げられる。

　また、本発明の固形製剤用組成物は、徐放性を確保しつつ、成形性、硬度、強度を高めることができるので、圧縮成形性が劣っていると一般に認識されている薬効成分と組み合わせて使用しても、所望の硬度、強度を有する徐放性経口用錠剤を提供することが可能となり、特に有用である。

　上記のような薬効成分（ＡＰＩ）は、マトリックス用ＰＶＡ系樹脂（Ａ）：ＡＰＩ（重量比）として、０．５/１００～１０００／１００、好ましくは２０：１００～５００：１００、より好ましくは３０：１００～３００：１００である。

　また、多価フェノール（Ｂ）とＡＰＩとの含有量比（重量比）として、多価フェノール（Ｂ）：ＡＰＩ＝０．０５：１００～３０：１００が好ましく、より好ましくは０．１：１００～２０：１００、特に好ましくは１：１００～１０：１００である。薬効成分として成形性が劣る成分を使用する場合、硬度アップに寄与できる多価フェノール（Ｂ）の含有割合が少なくなりすぎると、十分な硬度アップを図ることができない他、徐放性も低下傾向にある。

＜徐放性錠剤及びその製造方法＞
　本発明の徐放性錠剤は、本発明の徐放性固形製剤用組成物及び薬効成分を含む錠剤である。
　本明細書にいう徐放性錠剤とは、第十八改正日本薬局法にしたがって、投与回数の減少又は副作用の低減を図るなどの目的で、錠剤からの有効成分の放出速度、放出時間、放出部位が調整された錠剤をいう。
　薬効成分としては、特に限定しないが、徐放性が求められる薬効成分、易水溶性の薬効成分が好適に用いられる。

　錠剤は、通常、各種成分を配合し、直接または造粒した後、打錠成形して製造される。本発明の徐放性錠剤においては、薬効成分が、マトリックス用ＰＶＡ系樹脂（Ａ）中に均質分散されるように打錠成形されているところに特徴がある。薬効成分を、マトリックス用ＰＶＡ系樹脂（Ａ）に予め均質分散させておくことで、マトリックス用ＰＶＡ系樹脂（Ａ）で形成されるヒドロゲル中に、薬効成分を閉じ込めることが可能となり、有効な徐放効果を得ることができる。
　水素結合を利用したマトリックスゲル（ハイドロゲル）内に薬効成分を閉じ込めることができるので、易水溶性に分類される薬効成分に対しても、徐放性を発揮できる。

　薬効成分がマトリックス用ＰＶＡ系樹脂中に均質分散されているように打錠成形される方法であれば、従来の錠剤の製造方法を適用できる。
　具体的には、直接粉末圧縮法（直打法）、半乾式顆粒圧縮法、顆粒圧縮法等の圧縮打錠法；湿製法により行うことができる。
　直接粉末圧縮法は、薬剤と添加剤を直接混合し、圧縮成形する方法であり、水を添加しない。乾式顆粒圧縮法は、乾式法で塊状に造粒し（スラッギング）、それを打錠する。直接粉末圧縮法に比して均質性がよい。半乾式顆粒圧縮法又は半直接圧縮法は、薬剤を含まない添加剤のみの顆粒を湿式法で造粒し、それに薬剤を加えて打錠する方法である。湿式顆粒を製することにより、錠剤の結合力が高まり、表面の粉化を抑制できる。湿式顆粒圧縮法は、薬剤と添加剤を湿式法で造粒した顆粒を打錠する方法である。湿製法は、湿潤した練合物を一定の方に流し込んだり、打ち抜いたりした後、乾燥して、水などの溶媒を除去する方法である。

　上記製造方法において、マトリックス用ＰＶＡ系樹脂（Ａ）と薬効成分とを含む造粒物をまず製造し、かかる造粒物を多価フェノール（Ｂ）と混合し、打錠成形することが好ましい。

　造粒過程では、マトリックス用ＰＶＡ系樹脂（Ａ）と薬効成分の他、さらに賦形剤（（Ｃ）結晶セルロース）を添加混合した混合物（造粒用組成物）を造粒してもよい。
　また、造粒用組成物には、結合剤を含有させることが好ましい。さらに、他の添加剤を添加混合してもよい。

　造粒方法としては、粉体にバインダー溶液を加えてそのまま造粒するか、一旦練合した湿塊を造粒する湿式法；粉体を乾燥状態のままいったん圧縮成形したものを破砕して造粒する乾式法；粉体を大量の水でスラリー状としたものを噴霧乾燥して造粒する噴霧造粒法が挙げられる。
　なお、バインダー溶液に用いられる溶剤としては、結合剤として使用する化合物の種類に応じて適宜選択される。結合剤としてＰＶＡを使用する場合、水を溶媒として用いることができる。

　造粒機としては、乾式造粒機（粉体に強圧を加えて乾燥状態のまま塊状とし、それを破砕して適当な粒子径をもつ粉粒体とする）、バスケット式押し出し造粒機、撹拌造粒機（原料粉末を撹拌羽根で数分混合した後、結合剤溶液を滴下して撹拌造粒を行う）、遠心転動造粒機、流動層造粒機（粉体原料を空気で流動化させて混和し、これにバインダー溶液を、対流又は向流でノズルからスプレーして、スプレー液滴により粉体原料を凝集させ、さらに乾燥して粒子の成長を促す）、スプレードライヤー（噴霧乾燥造粒機）などを用いることができる。なかでも圧縮成形性に優れた造粒物を得られやすいこと、及び生産性との両立の観点から、流動層造粒機を使用した造粒方法が好適である。

　湿式造粒処理方法とは、例えば、各成分を溶媒と練合し、次いでこれを造粒する処理である。この処理においては、破砕造粒法、押出し造粒法、攪拌造粒法、転動造粒法などが挙げられる。また、この処理では、溶媒として、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類や水が使用される。

　次に、造粒物を打錠成形する。多価フェノール（Ｂ）は、打錠時に造粒物と混合することが好ましく、圧縮成形性改善のために、滑剤を併せて添加混合することが好ましい。

　打錠成形には、医薬品分野で通常行われるロータリー打錠機、単発式打錠機等を用いた固形製剤の圧縮成形による製造法の何れをも用いることができる。例えば、各種成分を均一に混合した後に打錠する直接粉末圧縮法、各種成分を湿式造粒あるいは乾式造粒し、得られた顆粒を打錠する湿式顆粒圧縮法や乾式顆粒圧縮法により製造することができる。
　中でも、流動性の改善および混合均一性の観点から、湿式顆粒圧縮法により製造することが好ましい。

　圧縮成型における圧縮圧（打錠圧）は、約１ｋＮ以上が好ましく、約２ｋＮ以上がより好ましく、約４ｋＮ以上がさらにより好ましい。また、約６０ｋＮ以下が好ましく、約５０ｋＮ以下がより好ましく、約３０ｋＮ以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、打錠時における臼杵の負担が少なく、さらに打錠時における打錠圧の一定保持が容易である。

　医薬錠剤の形状は、楕円体、円柱形、ドーナツ形、球形等の任意の形状を採用することができる。また、得られた錠剤を、さらに必要に応じて、フィルムコーティングしたコーティング錠としてもよい。

　以上のようにして製造される徐放性錠剤は、錠剤の形態、サイズにもよるが、一般に、硬度５０～２００Ｎ、直径１１ｍｍでは８０～１５０Ｎ、好ましくは９０～１３０Ｎであり、錠剤として、求められる特性を満足できる。
　また、組成物の種類、特にポリビニルアルコール系樹脂の平均重合度、平均ケン化度、多価フェノール化合物の種類、ポリビニルアルコール系樹脂と多価フェノール化合物の含有比率、薬効成分の種類や含有比率などにも依存するが、薬効成分の水溶性の易難にかかわらず、徐放化が可能である。

　本発明の徐放性錠剤は、USP41「Metformin Hydrochloride extended-Release Tablets」のDISSOLUTION Test1に基づき溶出試験を実施した際の放出挙動において、溶出試験器NTR-6400ACT型（富山産業株式会社製）を用いて、３７℃で蒸留水９００ｍＬに、上記の方法によって製造された錠剤５００ｍｇについて溶出試験を行った場合、測定開始から１０時間後（溶出率がほぼプラトーとなる）の溶出率を１００％として、１時間後、３時間後の薬効成分の放出量は以下の範囲を充足できる。
　測定開始から1時間後の薬効成分の放出量：１０～４５％、好ましくは２０～４３％、更に好ましくは３０～４２％。
　測定開始から３時間後の薬効成分の放出量：４５～７５％、好ましくは５０～７３％、更に好ましくは５５～７０％。

　以下、本発明を実施例及び比較例によりさらに説明するが、本発明は下記例に制限されるものではない。

〔測定評価方法〕
（１）錠剤硬度（Ｎ）
　打錠後の錠剤硬度を、硬度計ＰＣ－３０（岡田精工製）を用いて測定した。

（２）溶出率
　USP41「Metformin Hydrochloride extended-Release Tablets」のDISSOLUTION Test1に基づき、薬効成分として易水溶性のメトホルミンを含有する錠剤の溶出試験を行った。
　溶出試験器NTR-6400ACT型（富山産業株式会社製）を用いて、３７℃で蒸留水９００ｍＬに、錠剤５００ｍｇについて溶出試験を行った。１時間後、３時間後、１０時間後の薬効成分（メトホルミン）の溶出量を測定し、１０時間後の溶出量を１００％として、１時間後、３時間後の溶出率（％）を算出した。

〔錠剤の製造〕
　表１に示す割合にて、マトリックス基材用ＰＶＡ系樹脂、薬効成分としてのメトホルミンハイドロクロライドおよび結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製「ＰＨ１０２」）を混合した。この混合物を造粒装置（パウレック社製「MP-01」）で流動させ、結合剤として、ＰＶＡ系樹脂（平均重合度６００、ケン化度８８モル％）１．０部を水に溶かしたＰＶＡ水溶液（６％、４％水溶液粘度５．０ｍPa・ｓ）を加えて、造粒物を得た。なお、造粒条件は、給気温度70℃、給気風量０．９ｍ^３／min、アトマイズ空気圧０．５ＭＰａ、アトマイズ空気量３０ＮＬ／ｍｉｎである。得られた造粒物に、タンニン酸及びステアリン酸マグネシウムを、表１に示す量だけ添加してなる組成物を、ロータリー打錠機（畑鐵工所社製「HT-EX12SS-U」）を用いて、打錠圧２５Ｎで打錠し、錠剤（直径１１ｍｍ、重量５００ｍｇ）を作製した。

　マトリックス用ＰＶＡ系樹脂として、以下の２種類のＰＶＡを使用した。
　ＰＶＡ１：平均重合度２５００、ケン化度８８モル％、アルカリ金属塩の含有量０．０３重量％、平均粒子径４８μｍ、７８μｍ、又は９７μｍ
　ＰＶＡ２：平均重合度６００、ケン化度８８モル％、アルカリ金属塩の含有量０．０３重量％、平均粒子径３２０μｍ

　表２に示すマトリックス用ＰＶＡ系樹脂を使用し、タンニン酸との混合割合が異なる錠剤Ｎｏ．１～Ｎｏ．７を製造した。得られた錠剤について、錠剤硬度および溶出率を測定した結果を併せて、表２に示す。
　なお、錠剤Ｎｏ．１～６に含まれるＰＶＡ系樹脂の平均重合度は、下記計算式から２４５４となる。一方、Ｎｏ．７の錠剤に含まれるＰＶＡ系樹脂の平均重合度は６００である。
　　平均重合度＝2500×39.9/40.9＋600×1/40.9＝2454

　Ｎｏ．１とＮｏ．６との比較から、タンニン酸の共存が、徐放性に寄与できることがわかる。
　Ｎｏ．１，４，５は、タンニン酸の含有量が異なるだけである。タンニン酸の含有量が増大するのに伴い、硬度が増大することがわかる。
　一方、Ｎｏ．１とＮｏ．７との比較から、組成物中に含まれるポリビニルアルコール系樹脂の平均重合度が、結合剤として用いられる程度の低い平均重合度の場合には、徐放性を確保できないことがわかる。

　本発明の固形製剤用組成物を用いて製造される固形製剤（錠剤）は、徐放性を有し、しかも十分な硬度を有する。したがって、本発明の固形製剤用組成物は、徐放性錠剤が求められている種々の薬効成分と組み合わせて、所望の徐放性錠剤を提供することができるので、有用である。
 

Claims (10)

1. 　（Ａ）平均ケン化度７８～９６モル％で且つ平均重合度８００以上のポリビニルアルコール系樹脂；及び
   　（Ｂ）多価フェノール化合物
   を含む徐放性固形製剤用組成物。
2. 　前記（Ｂ）多価フェノール化合物は、タンニン酸である請求項１に記載の徐放性固形製剤用組成物。
3. 　前記（Ａ）ポリビニルアルコール系樹脂１００重量部に対する前記（Ｂ）多価フェノール化合物の含有量が０．１～３５重量部である請求項１又は２に記載の徐放性固形製剤用組成物。
4. 　前記（Ａ）ポリビニルアルコール系樹脂の変性度は、１０モル％未満である請求項１～３のいずれか１項に記載の徐放性固形製剤用組成物。
5. 　前記（Ａ）ポリビニルアルコール系樹脂は、平均粒子径４０～２００μｍの粉末である請求項１～４のいずれか１項に記載の徐放性固形製剤用組成物。
6. 　前記（Ａ）ポリビニルアルコール系樹脂は、平均重合度１５００以上～３０００のポリビニルアルコール系樹脂と、平均重合度１００～１５００未満のポリビニルアルコール系樹脂の混合物である請求項１～５のいずれか１項に記載の徐放性固形製剤用組成物。
7. 　さらに、（Ｃ）結晶性セルロースを、前記（Ａ）ポリビニルアルコール系樹脂１００重量部あたり１～５０重量部含有する請求項１～６のいずれか１項に記載の徐放性固形製剤用組成物。
8. 　平均重合度８００以上のポリビニルアルコール系樹脂及び薬効成分を含む組成物の造粒物を、タンニン酸粉末と混合して打錠する徐放性錠剤の製造方法。
9. 　前記ポリビニルアルコール系樹脂は、平均重合度１５００～３０００で平均粒子径４０～２００μｍの粉末である請求項８に記載の徐放性錠剤の製造方法。
10. 　前記造粒物は、流動層造粒法によって造粒する請求項８又は９に記載の徐放性錠剤の製造方法。