JP2016510787A - クリゾチニブを含む剤形 - Google Patents
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Abstract
本発明は、錠剤を、好ましくは、迅速な放出のための、および高い薬物負荷を有する錠剤を調製するための方法に関し、前記錠剤は、遊離塩基の形態のクリゾチニブおよび潤滑剤を、共に特定の量で含む。本発明はさらに、該方法により得られ得る錠剤に関する。
Description
本発明の背景
本発明は、錠剤を、好ましくは、迅速な放出のための、高い薬物負荷を有する錠剤を調製する方法に関し、前記錠剤は、遊離塩基の形態のクリゾチニブを含む。本発明はさらに、該方法により得られ得る錠剤に関する。
本発明は、錠剤を、好ましくは、迅速な放出のための、高い薬物負荷を有する錠剤を調製する方法に関し、前記錠剤は、遊離塩基の形態のクリゾチニブを含む。本発明はさらに、該方法により得られ得る錠剤に関する。
「クリゾチニブ」は、3−[(1R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ]−5−(1−ピペリジン−4−イルピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミンのINN名で報告され、以下:
の化学式(I)により特徴づけられる。
クリゾチニブは、キナーゼ阻害剤のクラスに属することが報告されている。具体的には、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)に対する活性が報告され、これは、腫瘍形成におけるものとは異なる役割を果たし得る。
欧州特許出願公開第1 786 785号明細書は、化合物クリゾチニブの合成を記載する。国際公開第2007/066187号は、c−Met/HGFR阻害剤としてのその使用を記載する。さらに、国際公開第2007/066187号は、医薬処方物についてのある一般情報を開示するが、あらゆる具体的なクリゾチニブ剤形についての詳細な開示を欠く。
欧州特許出願公開第1 963 302号明細書は、無水結晶性クリゾチニブおよび水和物形態の結晶性クリゾチニブを記載する。結晶性クリゾチニブは、多形相(polymorphic form)で存在し、ここで、形態1が、詳細に記載される。
国際公開第2013/181251号は、種々の異なるクリゾチニブ塩を、とりわけ、クリゾチニブ塩酸塩を記載する。異なる塩および固体形態の特性のかかるバリエーションは、例えば、より良好な加工またはハンドリング特性を促進することより、溶解プロファイルを改善することにより、または安定性(多形および化学的安定性)および保管寿命を改善することなどにより、遊離塩基と比較して、改善された処方物のための基礎を提供し得る。
クリゾチニブの迅速な放出のための剤形は、商業的に入手可能であり、Xalkori(登録商標)の商品名で市販されている。かかる剤形は、粉末として利用可能な医薬処方物を含む硬いゼラチンカプセルであり、200または250mgの活性医薬成分を含む。250mgのクリゾチニブを含む前記カプセルは、0.7mlの含有量に相当する、カプセルサイズ0のカプセルであると報告される。前記高い薬物負荷のカプセルは、例えば、低バルク性およびタップ密度などのAPI特性によりもたらされる粉末処方物であることにより、かなりかさばる。結果として、この剤形は、特に高齢患者には飲み込むことが難しく、これにより、特に該患者グループには、乏しい患者コンプライアンス(patient compliance)をもたらす。
従来技術の観点から、錠剤の形態の、特に、高い薬物負荷を有する錠剤の形態のクリゾチニブを提供することが所望されていた。さらに、記載した多形により、湿った環境では1種の多形から別の多形への変換を促進し得、これにより、溶解プロファイルの所望されない変化がもたらされ得るため、湿式調製法は避けなければならない。
しかしながら、乾式プロセスのための通常の処方が、高い量のクリゾチニブまたはその薬学的塩を含み、有利な溶解特性を有する、錠剤を製造するのに好適ではなかったことが判明した。
よって、本発明の目的は、上記の問題を克服することであった。
しかしながら、乾式プロセスのための通常の処方が、高い量のクリゾチニブまたはその薬学的塩を含み、有利な溶解特性を有する、錠剤を製造するのに好適ではなかったことが判明した。
よって、本発明の目的は、上記の問題を克服することであった。
よって、本発明の目的は、高い薬物負荷の錠剤を提供することであり、あらゆる多形変換を避けなければならない。さらに、前記錠剤は、有利な放出特性を示さなければならず、特に、Xalkori(登録商標)カプセルと、少なくとも同等の溶解性、またはむしろより迅速な溶解性を有しなければならない。
さらに、患者コンプライアンスを向上させることが達成され得るように、投与するのに好適なサイズを有する錠剤が提供されなければならない。
さらに、患者コンプライアンスを向上させることが達成され得るように、投与するのに好適なサイズを有する錠剤が提供されなければならない。
本発明の要約
本発明によれば、上記の目的は、クリゾチニブ錠剤を調製するための乾式法により達成され、ここで、クリゾチニブを遊離塩基の形態で、本明細書において記載する量の、特定の、および通常ではない高い量の潤滑剤と共に使用する。
本発明によれば、上記の目的は、クリゾチニブ錠剤を調製するための乾式法により達成され、ここで、クリゾチニブを遊離塩基の形態で、本明細書において記載する量の、特定の、および通常ではない高い量の潤滑剤と共に使用する。
よって、本発明の主題は、錠剤を調製するための方法であって、以下のステップ、
i)クリゾチニブ遊離塩基(a)、潤滑剤(b)、および任意に1種または2種以上の医薬品賦形剤を提供するステップ;
ii)ステップi)からの前記構成成分を、任意に1種または2種以上のさらなる医薬品賦形剤と共に、ブレンドまたは乾式圧縮(dry−compacting)するステップ;
iii)ステップii)からの前記混合物を錠剤に加工するステップ;および
iv)任意に、前記錠剤をフィルムコーティングするステップ、
を含み、
ここで、前記錠剤は、前記錠剤の全重量に基づき、20〜70wt%のクリゾチニブ遊離塩基および5〜25wt%の潤滑剤を含む、
方法。
優れた患者コンプライアンスが達成できるように、本発明の方法により、飲み込むことが容易なサイズの錠剤を調製できることが見出された。さらに、本発明の錠剤を、例えば、活性薬剤の放出などの重要な特性に影響を与えることなく調製することができる。
本発明の主題はまた、上記方法により得られ得る錠剤に関する。
i)クリゾチニブ遊離塩基(a)、潤滑剤(b)、および任意に1種または2種以上の医薬品賦形剤を提供するステップ;
ii)ステップi)からの前記構成成分を、任意に1種または2種以上のさらなる医薬品賦形剤と共に、ブレンドまたは乾式圧縮(dry−compacting)するステップ;
iii)ステップii)からの前記混合物を錠剤に加工するステップ;および
iv)任意に、前記錠剤をフィルムコーティングするステップ、
を含み、
ここで、前記錠剤は、前記錠剤の全重量に基づき、20〜70wt%のクリゾチニブ遊離塩基および5〜25wt%の潤滑剤を含む、
方法。
優れた患者コンプライアンスが達成できるように、本発明の方法により、飲み込むことが容易なサイズの錠剤を調製できることが見出された。さらに、本発明の錠剤を、例えば、活性薬剤の放出などの重要な特性に影響を与えることなく調製することができる。
本発明の主題はまた、上記方法により得られ得る錠剤に関する。
本発明の詳細な説明
本発明の意味において、用語「クリゾチニブ」は、通常、上記式(I)に従い、3−[(1R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ]−5−(1−ピペリジン−4−イルピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミンを指す。さらに、本願において使用されるとおりの用語「クリゾチニブ」は、遊離塩基の形態のクリゾチニブを、およびその水和物、溶媒和物、多形およびそれらの混合物を指し得る。前記遊離塩基の使用が、例えば、溶解特性などに関し、前記塩の使用と比較して、例えば、塩酸塩などと比較して、有利であることが予期せず見出された。
本発明の意味において、用語「クリゾチニブ」は、通常、上記式(I)に従い、3−[(1R)−1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エトキシ]−5−(1−ピペリジン−4−イルピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミンを指す。さらに、本願において使用されるとおりの用語「クリゾチニブ」は、遊離塩基の形態のクリゾチニブを、およびその水和物、溶媒和物、多形およびそれらの混合物を指し得る。前記遊離塩基の使用が、例えば、溶解特性などに関し、前記塩の使用と比較して、例えば、塩酸塩などと比較して、有利であることが予期せず見出された。
本発明において、クリゾチニブを、遊離塩基の形態で使用する。よって、本願の範囲内で、クリゾチニブの量または重量パーセントは、遊離塩基の形態でのクリゾチニブの量に基づく。
特に、本発明の錠剤の好ましい実施形態は、唯一の薬学的に活性な剤としてクリゾチニブを含む。別の好ましい実施形態において、本発明の錠剤は、さらなる活性医薬成分と組み合わせてクリゾチニブを含むことができる。
高い薬物負荷の組成物または高い薬物負荷の剤形は、あらゆる医薬組成物または剤形であり得、ここで、活性薬剤の量は、20wt%またはそれより多い。本発明の好ましい実施形態において、クリゾチニブは、本発明の錠剤の全重量に基づき、20〜75wt%、より好ましくは、30〜70wt%、なおより好ましくは、40〜65wt%、特には45〜63wt%、特に好ましくは、46〜59wt%の量で存在し得る。
好ましくは、本発明の錠剤は、50〜1000mgのクリゾチニブ、より好ましくは、100〜750mgのクリゾチニブ、なおより好ましくは、150〜500mgのクリゾチニブ、特には、200〜300mgのクリゾチニブ、最も好ましくは、200または250mgのクリゾチニブ、特には、250mgのクリゾチニブを含む。
クリゾチニブは、本発明の錠剤において、非結晶性形態でまたは結晶性形態で存在することができる。
好ましい実施形態において、クリゾチニブは、非結晶性形態で存在することができる。
好ましい実施形態において、クリゾチニブは、非結晶性形態で存在することができる。
用語「非結晶性」は、非結晶性である、あらゆる固体状態を指す。好ましくは、非結晶性クリゾチニブは、アモルファスのクリゾチニブ、固体分散体または固溶体の形態のクリゾチニブを意味し、特には、化合物としてのアモルファスのクリゾチニブ(a)が好ましい。
用語「アモルファス」を、本発明の意味において、固体物質の状態を指定するために使用することができ、ここで、前記構成成分(原子、イオンまたは分子、すなわち、アモルファスのクリゾチニブの場合には、前記クリゾチニブ分子)は、大きな範囲(=長距離秩序)にわたっていかなる周期的な配列も示さない。前記アモルファス物質において、前記構成成分は、通常、完全に不規則な形式で完全にランダムに配列されているのではなく、むしろ、結晶状態に対する特定の規則性および類似性を、それらの最も近い近傍(neighbour)からの距離およびそれに対する配向(=短距離秩序)について観察することができる。結果として、アモルファスの物質は、好ましくは、長距離秩序ではなく、短距離秩序を有する。
異方性結晶とは対照的に、固体の非結晶性物質は、等方性であり得る。普通は、それらは、定義された融点を有さず、その代わりに、ゆっくりと軟化した後に、液体状態へ移行する(pass over)。非結晶性物質は、定義された干渉をはっきりと明らかにせず、むしろほとんどの場合には、小さな回折角での拡散干渉をわずかに示すのみなので、それらを、X線回折により、実験的に結晶性物質と区別することができる。
本発明の特に好ましい実施形態において、クリゾチニブは、結晶性クリゾチニブの形態で存在する。
用語「結晶性」を、本発明の意味において、固体物質の状態を指定するために使用することができ、ここで、前記構成成分(原子、イオンまたは分子、すなわち、結晶性クリゾチニブの場合には、前記クリゾチニブ分子)は、規則的に繰り返されるパターンで配列され、3つの全ての空間次元に伸び、これにより、大きな範囲(=長距離秩序)にわたって周期的な配列を示す。
用語「結晶性」を、本発明の意味において、固体物質の状態を指定するために使用することができ、ここで、前記構成成分(原子、イオンまたは分子、すなわち、結晶性クリゾチニブの場合には、前記クリゾチニブ分子)は、規則的に繰り返されるパターンで配列され、3つの全ての空間次元に伸び、これにより、大きな範囲(=長距離秩序)にわたって周期的な配列を示す。
本発明の錠剤における前記クリゾチニブ(a)は、純粋な結晶性クリゾチニブからなっていてもよい。代替的にまた、結晶性クリゾチニブの定義された融点を、DSCで検出できるという条件で、少量の非結晶性クリゾチニブ構成成分を含んでもよい。本発明の錠剤中に含まれる前記クリゾチニブは、85〜99.999重量%の結晶性クリゾチニブおよび0.001〜15重量%の非結晶性クリゾチニブを、より好ましくは、90〜99.99重量%の結晶性クリゾチニブおよび0.01〜10%の非結晶性クリゾチニブを、特に好ましくは、95〜99.9重量%の結晶性クリゾチニブおよび0.1〜5%の非結晶性クリゾチニブを含む混合物であり得る。
本発明の錠剤中に含まれる前記クリゾチニブは、0.5〜150μmの、好ましくは、1.5〜100μmの、より好ましくは、5〜85μmの、特に好ましくは、15〜80μmの、特には、30〜75μmの平均粒径(D50)を有し得る。
平均粒径は、体積粒径分布のD50の値を指し得る。平均粒子(average particle)を、レーザー回折により決定することができる。特に、Malvern Instruments Mastersizer 2000を使用して、サイズを決定することができる(好ましくは、超音波60秒間、2,000rpmの湿式測定、好ましくは、サンフラワー油中に分散され、シャドウイング(shadowing)10%、フラウンホーファーモデルにより実施された評価)。
積分体積分布のD50値とも示される、平均粒径(D50)は、本発明の意味において、粒子の直径として定義され、前記粒子の直径では、前記粒子の体積の50パーセントが、前記D50の値に対応する直径よりも小さな直径を有する。同様に、前記粒子の体積の50%が、前記D50値より大きな直径を有する。
本発明の好ましい実施形態において、潤滑剤(b)に対するクリゾチニブ(a)の重量比は、2:1〜10:1、好ましくは、2.3:1〜8:1、より好ましくは、2.5:1〜7:1および、特には、3:1〜6:1であり得る。
潤滑剤(b)は、一般的には、例えば、静止摩擦、滑り摩擦および回転摩擦などの摩擦を減少させるのに好適な物質であるとみなすことができる。特に、潤滑剤は、錠剤および型間の境界上で生じ得るせん断力を減少させ、特には、錠剤圧縮の間に、一方で、前記金型中で上下に動くパンチおよび前記金型壁の間で、ならびに他方で、前記錠剤の端部および前記金型壁間で滑り摩擦が見出される。
潤滑剤は、液体として、または固体形態で、好ましくは、固体形態で存在することができる。
本発明において使用される潤滑剤により、好ましくは、0.90〜0.99、好ましくは、0.92〜0.985、より好ましくは、0.94〜0.98のR値がもたらされる。
前記R値は、前記潤滑剤の効率についての測定されるものである、該R値を、上部パンチへの力を下部パンチへの力と比較することにより、機器化された偏心プレス(instrumented eccentric press)で決定する(Strickl et al.,J.Am.Pharm.Ass.,Sci.Ed.45,51(1956))。
本発明において使用される潤滑剤により、好ましくは、0.90〜0.99、好ましくは、0.92〜0.985、より好ましくは、0.94〜0.98のR値がもたらされる。
前記R値は、前記潤滑剤の効率についての測定されるものである、該R値を、上部パンチへの力を下部パンチへの力と比較することにより、機器化された偏心プレス(instrumented eccentric press)で決定する(Strickl et al.,J.Am.Pharm.Ass.,Sci.Ed.45,51(1956))。
前記R値は、以下の式から計算される。
R = 上部パンチへの力 / 下部パンチへの力
R = 上部パンチへの力 / 下部パンチへの力
好適な潤滑剤は、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ナトリウムステアリルフマラート、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸およびそれらの誘導体、特に、アルミニウムステアラート、カルシウムステアラート、マグネシウムステアラート、グリセリルモノステアラート、ジグリコールステアラート、ポリビニルステアラート、ソルビタンステアラート、ポリエチレンオキシドステアラート、グリセリルモノパルミタートポリエチレンオキシドパルミタート、ポリビニルミリスタート、ソルビタンミリスタート、ポリエチレンオキシドミリサート(polyethyleneoxide myrisate)、ソルビタンラウラートおよびグリセリルモノベヘナート、グリセリルジベヘナートおよびグリセリルトリベヘナートなどのエステルである。
さらに、1000〜10000g/molの重量分子量(weight molecular weight)を有するポリエチレングリコールを使用することができる。前記重量分子量を、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより決定することができる。さらに、脱脂粉乳およびタルクを、潤滑剤として使用することができる。さらに、例えば、アルミニウムハイドロシリケート(Gleitoel(登録商標))またはカオリンなどのアルミノシリケート系の無機潤滑剤を使用する。
本発明の好ましい実施形態において、前記潤滑剤は、好ましくは、疎水性潤滑剤であり得る。疎水性潤滑剤の例は、例えば、アルミニウムステアラート、カルシウムステアラート、マグネシウムステアラート、亜鉛ステアラート、マグネシウムパルミタート、カルシウムベヘナートなどの脂肪酸の塩、例えば、ステアリン酸、パルミチン酸などの11〜22個の炭素原子を有する脂肪酸、例えば、パラフィンなどの炭化水素、例えば、ステアリルアルコール、パルミトイルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコールなどの10〜20個の炭素原子を有するアルコール、タルク、オルスアルバ(olus alba)、シリコンタルク、例えば、水素化綿実油(Sterotex(登録商標)、Lubritab(登録商標))および水素化ひまし油(Cutina(登録商標)HR)などの脂肪酸のモノ/ジ/トリグリセリド、マイクロカプセル化植物油またはシリコンオイル、ポリテトラフルオレチレン、リン酸、テトラエチレングリコールモノメチルエーテル、例えば、ナトリウムドセイルベンゼンスルホナート(sodium doceylbenzene sulfonate)などのアルキルスホナート(alkyl sufonate)およびそれらの混合物である。マグネシウムステアラートが、好ましい。
本発明の代替的な好ましい実施形態において、前記潤滑剤は、好ましくは、両親媒性潤滑剤であり得る。両親媒性潤滑剤の例は、グリセリルモノステアラート、グリセリルモノステアラートおよびグリセリルジステアラートの混合物(Tegin 515(登録商標))、グリセリルトリミリスタート(Dynasan 114(登録商標))グリセリルトリパルミタート(Dynasan 116(登録商標))、グリセリン(glycerin)トリステアラート(Dynasan 118(登録商標))、グリセリルモノベヘナート、グリセリルジベヘナートおよびグリセリルトリベヘナート、グリセリルパルミチルステアラート(Precirol(登録商標))、グリセリル脂肪酸 エステル混合物(Boeson VP(登録商標))、ソルビタンステアラート、ナトリウムステアリルフマラート、サッカロースモノステアラート、サッカロースモノパルミタート、ナトリウムラウリルスルファート、ナトリウムラウリルスルファートおよびそれらの混合物である。好ましいのは、グリセリルジベヘナートおよびナトリウムステアリルフマラート、特に、グリセリルジベヘナートである。
好ましい実施形態において、前記潤滑剤(b)は、10〜24個の炭素原子、好ましくは、14〜22個の炭素原子、特には、18〜22個の炭素原子を含む有機残基を含むことができる。
潤滑剤(b)が、グリセリルジベヘナート、ナトリウムステアリルフマラート、マグネシウムステアラートおよびそれらの混合物から選択されることが特に好ましい。
本発明の剤形では、前記潤滑剤(b)は、好ましくは、1種の単一(single)潤滑剤であり得る。
本発明の剤形では、前記潤滑剤(b)は、好ましくは、1種の単一(single)潤滑剤であり得る。
本発明の代替的な好ましい実施形態において、潤滑剤(b)は、異なる潤滑剤の混合物、特には、2種の異なる潤滑剤の混合物であり得る。本発明の剤形が、少なくとも1種の疎水性潤滑剤および少なくとも1種の両親媒性潤滑剤の混合物を含むことがさらに好ましい。両親媒性潤滑剤としてのグリセリルジベヘナート、および疎水性潤滑剤としてのマグネシウムステアラートの混合物が、特に好ましい。
両親媒性潤滑剤の量は、潤滑剤の全量に基づき、好ましくは、0〜100wt%、より好ましくは、40〜90wt%、特には、50〜80wt%である。
疎水性潤滑剤の量は、潤滑剤の全量に基づき、好ましくは、0〜100wt%、より好ましくは、20〜90wt%、特には、30〜50wt%である。
本発明の実施形態において、潤滑剤(b)は、前記錠剤の全重量に基づき、5〜25wt%、好ましくは、7〜23wt%、より好ましくは、9〜20wt%、特には、11〜17wt%の量で存在し得る。好ましい実施形態において、潤滑剤(b)は、前記錠剤の全重量に基づき、5〜25wt%、好ましくは、6〜20wt%、より好ましくは、7〜18wt%、特には、8〜15wt%の量で存在し得る。
一般的には、当該技術分野において、潤滑剤は、1〜3wt%の量で使用される。より多量の潤滑剤により、通常、所望されない効果がもたらされる。しかしながら、本発明の錠剤は、かかる多量の潤滑剤に関連すると報告される、いかなる(負の)効果も示さないことが見出された。例えば、遅延などの(減少された)放出への影響も、洗浄効果(deterging effect)も、得られる錠剤の硬度への負の効果も観察され得ず、これらは、通常、多量の潤滑剤を使用する場合に生じる。
好ましい実施形態において、本発明の錠剤は、好ましくは、1種または2種以上の医薬品賦形剤を含むことができる。前記医薬品賦形剤は、例えば、ヨーロッパ薬局方(Ph.Eur.)におよび/または米国薬局方(USP)に記載されているものなどの、当業者によく知られた賦形剤である。
本発明の錠剤は、流動促進剤(c)、充填剤(d)、崩壊剤(e)および結合剤(f)から選択される、1種または2種以上の医薬品賦形剤をさらに含み得る。
本発明の錠剤は、流動促進剤(c)、充填剤(d)、崩壊剤(e)および結合剤(f)から選択される、1種または2種以上の医薬品賦形剤をさらに含み得る。
流動促進剤(c)を、流動性を改善するために使用することができる。例えば、タルクを流動促進剤として使用することができる。より好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素(例えば、Aerosil(登録商標)など)を使用する。好ましくは、前記流動促進剤は、本発明の錠剤の全重量に基づき、3wt%までの量で、好ましくは、0.05〜2.5wt%の量で、より好ましくは、0.1〜2.0wt%の量で、特には、0.2〜1.5wt%の量で存在し得る。好ましくは、前記コロイド状二酸化ケイ素は、Ph.Eur.、6.0、第2.9.26章によるガス吸着により測定される、50〜400m2/gの比表面積を有する。
充填剤(d)を、バルク体積および重量を増加させるために、剤形が形成され得る限界まで使用することができる。充填剤は、例えば、化学的不活性、非吸湿性、生体適合性、加工容易性などの、いくつかの要件を満たし得、良好な生物薬剤学的特性を有し得る。
好ましい充填剤は、例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、マルトデキストリン、デキストリン、デキストロース、水素化植物油および/または例えば、微結晶性セルロースおよびケイ酸化された(silicified)微結晶性セルロースなどセルロース誘導体、およびそれらの混合物である。より好ましいのは、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロースおよびケイ酸化された微結晶性セルロース、特には、ラクトース、微結晶性セルロースおよびケイ酸化された微結晶性セルロース、特には、微結晶性セルロースである。
本発明の代替的な好ましい実施形態において、前記充填剤は、高密度充填剤であり得る。高密度充填剤は、0.9〜1.5g/cm3、好ましくは、1.1〜1.45g/cm3、およびより好ましくは、1.2〜1.4g/cm3のバルク密度を有する充填剤である。高密度充填剤の例は、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムおよびそれらの混合物である。特に好ましいのは、リン酸カルシウムおよびリン酸水素カルシウム、特には、リン酸水素カルシウムである。
前記充填剤は、本発明の錠剤中で、本発明の錠剤の全重量に基づき、5〜35wt%、好ましくは、8〜30wt%、より好ましくは、12〜27wt%、およびなおより好ましくは、15〜25wt%の量で存在し得る。
崩壊剤(e)は、水中に置かれた後で、剤形の、特には、錠剤の崩壊を加速する物質であると報告されるものである。好適な崩壊剤は、例えば、カラギーナン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドン(Kollidon Cl、クロスポビドン)などの有機崩壊剤である。架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)および/またはクロスカルメロースナトリウムが、特に好ましい。
代替的に、無機アルカリ性崩壊剤を使用し、好ましくは、アルカリ金属(alkali metal)およびアルカリ性金属(alkaline metal)の塩である。好ましいアルカリおよびアルカリ性金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。アニオンとしては、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩およびリン酸二水素塩が好ましい。用語「アルカリ性崩壊剤」は、水中に溶解された場合に、7.0より高いpHレベルを生じさせる崩壊剤を意味する。無機アルカリ性崩壊剤の例は、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、および炭酸水素カルシウムである。
崩壊剤は、前記錠剤の全重量に基づき、0〜15wt%、好ましくは、1〜12wt%、より好ましくは、2〜10wt%、およびなおより好ましくは、3〜8wt%の量で存在し得る。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の錠剤は、崩壊剤を含まない。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の錠剤は、崩壊剤を含まない。
結合剤(f)および接着剤は、顆粒または錠剤が、要求される機械的強度で形成され得ることを保証する物質であると報告されるものである。結合剤は、例えば、スターチ、スクロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、またはそれらの混合物などであり得る。
結合剤を、本発明の錠剤の全重量に基づき、0〜15wt%、好ましくは、2〜12wt%、より好ましくは、3〜9wt%の量で使用し得る。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の錠剤は、結合剤を含まない。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の錠剤は、結合剤を含まない。
この点について、一般的に、医薬品賦形剤の性質により、ある化合物が、前記構成成分(b)〜(f)の1種より多い要件に合うことを排除することができないことが留意される。
しかしながら、明白な区別を可能にするために、本願において、1種および同一の医薬化合物は、前記化合物(b)〜(f)の1種としてのみ機能し得ることが好ましい。例えば、微結晶性セルロースが、充填剤(d)として機能する場合には、微結晶性セルロースがまた、ある崩壊効果を示す場合であっても、さらに崩壊剤(e)として機能することはできない。
本発明の好ましい実施形態において、前記錠剤は、好ましくは、構成成分(a)〜(f)の以下の量:
本発明の好ましい実施形態において、前記錠剤は、好ましくは、構成成分(a)〜(f)の以下の量:
(a)20〜75wt%、好ましくは、30〜70wt%、より好ましくは、40〜65wt%、特には、45〜63wt%のクリゾチニブ、特には、46〜59wt%、
(b)5〜25wt%、好ましくは、7〜23wt%、より好ましくは、9〜20wt%、特には、11〜17wt%の潤滑剤、
(c)3wt%までの、好ましくは、0.05〜2.5wt%、より好ましくは、0.1〜2.0wt%、特には、0.2〜1.5wt%の流動促進剤、
(d)5〜35wt%、好ましくは、8〜30wt%、より好ましくは、12〜27wt%、特には、15〜25wt%の充填剤、
(e)0〜15wt%、好ましくは、1〜12wt%、より好ましくは、2〜10wt%、特には、3〜8wt%の崩壊剤、ならびに
(f)0〜15wt%、好ましくは、2〜12wt%、より好ましくは、3〜9wt%の結合剤、
を含み、ここで、前記wt%は、前記錠剤の全重量に基づく。
(b)5〜25wt%、好ましくは、7〜23wt%、より好ましくは、9〜20wt%、特には、11〜17wt%の潤滑剤、
(c)3wt%までの、好ましくは、0.05〜2.5wt%、より好ましくは、0.1〜2.0wt%、特には、0.2〜1.5wt%の流動促進剤、
(d)5〜35wt%、好ましくは、8〜30wt%、より好ましくは、12〜27wt%、特には、15〜25wt%の充填剤、
(e)0〜15wt%、好ましくは、1〜12wt%、より好ましくは、2〜10wt%、特には、3〜8wt%の崩壊剤、ならびに
(f)0〜15wt%、好ましくは、2〜12wt%、より好ましくは、3〜9wt%の結合剤、
を含み、ここで、前記wt%は、前記錠剤の全重量に基づく。
好ましい実施形態において、本発明の錠剤のサイズは、0.25〜0.5mL、好ましくは、0.28〜0.4mLであり得る。
好ましい実施形態において、本発明の錠剤は、クリゾチニブの迅速な放出(immediate release)(「IR」)を提供する。これは、USP app.I(バスケット、900ml、0.1 n HCl、pH 1.2、100rpm、37℃)による、10分後の本発明の前記剤形の放出プロファイルが、通常、少なくとも70%またはより良好には75%、好ましくは、少なくとも85%、特には、少なくとも90%および100%までの含有物放出(content release)を示すことを意味する。
本発明の方法のステップ(i)において、クリゾチニブ(a)、好ましくは、結晶性クリゾチニブ、および潤滑剤(b)および任意に、好ましくは、流動促進剤、充填剤、崩壊剤および結合剤から選択される、1種または2種以上の医薬品賦形剤は、上記の量で存在し得る。前記潤滑剤が、マグネシウムステアラートまたはグリセリルジベヘナートであることが好ましい。代替的に、好ましい潤滑剤(b)は、上記のとおり、少なくとも2種の異なる潤滑剤の混合物であり得る。前記潤滑剤の少なくとも1種が、両親媒性潤滑剤、特に、グリセリルジベヘナート(Compritol(登録商標)888 ATO)であることが好ましい。さらに、別の潤滑剤は、好ましくは、さらなる両親媒性潤滑剤、好ましくは、ナトリウムステアリルフマラート、または疎水性潤滑剤、好ましくは、マグネシウムステアラートのいずれかであり得る。
少なくとも2種の両親媒性潤滑剤の混合物または少なくとも1種の両親媒性潤滑剤および少なくとも1種の疎水性潤滑剤の混合物が、前記パンチの破損のリスクを減少させ、これにより、くず(scrap)を低下させ得ることが判明した。
本発明の好ましい実施形態において、ステップ(i)には、クリゾチニブ、潤滑剤および任意に流動促進剤を含むプレブレント(pre−blend)を調製することが含まれ得る。該プレブレンドを調製するために、クリゾチニブ、潤滑剤および任意に流動促進剤を、混合デバイス、好ましくは、回転式ブレンダー(tumble blender)中でブレンドする。該物質の全てを、好ましくは、前記プレブレンドの前にふるいにかけ得る。クリゾチニブおよび流動促進剤を、好ましくは、前記潤滑剤を添加して前記プレブレンドが生成される前にブレンドし得る。潤滑剤を、好ましくは、グリセリルジベヘナート(Compritol(登録商標)888 ATO)、ナトリウムステアリルフマラート、マグネシウムステアラートおよびそれらの混合物から選択することができる。前記プレブレンドを調製するために、潤滑剤の全量またはその一部を使用することができ、好ましくは、潤滑剤の一部を使用し、その場合には、潤滑剤の残部を、好ましくは、以降のステップの1つにおいてブレンドし得る。プレブレンドを調製するために使用される、前記流動促進剤は、好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素(Aerosil(登録商標)200)であり得る。
好ましい実施形態において、前記プレブレンドは、前記錠剤中に存在する潤滑剤の全量のwt%で、10〜90wt%、好ましくは、30〜85wt%、より好ましくは、50〜80wt%、特には、55〜75wt%を含む。
好ましくは、前記プレブレンドは、前記プレブレンドの全重量に基づき、以下、
45〜95wt%、より好ましくは、70〜90wt%のクリゾチニブ遊離塩基、
5〜60wt%、より好ましくは、10〜30wt%の潤滑剤、および
0〜30wt%、より好ましくは、0〜10wt%の流動促進剤、
を含む。
45〜95wt%、より好ましくは、70〜90wt%のクリゾチニブ遊離塩基、
5〜60wt%、より好ましくは、10〜30wt%の潤滑剤、および
0〜30wt%、より好ましくは、0〜10wt%の流動促進剤、
を含む。
前記プレブレンドを、錠剤化プロセスにおいて有利に使用し得ることが、予期せず見出された。よって、本発明のさらなる主題は、クリゾチニブ遊離塩基および潤滑剤を含む、かかるプレブレンドの、迅速放出の錠剤を製造するための使用であり、これは、所望の特性を有し、例えば、Ph.Eur.、6.0、第2.9.8章により測定される、50〜325Nの硬度および/またはPh.Eur.、6.0、第2.9.7章に従って測定される、5%未満の、特に好ましくは、2未満の破砕性などを有する。本発明の前記方法の好ましい実施形態についての説明はまた、本発明の使用に適用される。
好ましい実施形態において、ステップ(ii)からの前記構成成分、ステップ(i)からの前記構成成分および任意に、1種または2種以上の医薬品賦形剤をブレンドする。上記構成成分のブレンドを、好ましくは、ミキサー中で、好ましくは、回転式ブレンダー中で行うことができる。
好ましい実施形態において、ステップ(i)および/または(ii)からの前記構成成分を、ブレンドするまえにふるいにかけ得る。好ましい実施形態において、前記ふるいは、600〜1400μmの、好ましくは、800〜1250μmのメッシュサイズを有する。
ステップ(ii)における別の好ましい実施形態において、前記1種または2種以上の賦形剤の、好ましくは、ふるいにかけられた賦形剤の一部を、ステップ(i)からの前記構成成分に添加して、続いてブレンドする。続いて、前記1種または2種以上の賦形剤の、好ましくは、ふるいにかけられた賦形剤の一部を、得られたブレンドに添加して、別のブレンドを行う。前記1種または2種以上の賦形剤が分割された数に応じて、この手法を繰り返すことができる。
さらに、ステップ(ii)からの混合物は、1.02〜1.6、好ましくは、1.08〜1.4、より好ましくは、1.10〜1.20の範囲のHausner比を好ましくは有する。前記Hausner比は、バルク密度に対するタップ密度の比である。バルク密度およびタップ密度を、USP 24、試験 616「バルク密度およびタップ密度」により決定することができる。上記制限内のHausner比は、予期せず、加工可能性を改善した。
ステップii)の代替的実施形態において、ステップi)の前記混合物および任意に1種または2種以上のさらなる医薬品賦形剤を、乾式造粒する。乾式造粒は、活性剤および賦形剤に対して、より穏やかであるという利点を有する。さらに、乾式造粒は、特に、経済的なプロセスである。
「造粒」は、より細かな粉末粒子を集めることおよび/または凝集させることによる、比較的粗いまたは粒状の凝集材料の形成(凝集体形成、またはビルトアップ(build−up)造粒)、および/またはより粗い凝集体を粉砕することによる、より細かな顆粒の形成(崩壊、またはブレイクダウン(break−down)造粒)を意味するものと、一般的には理解される。
乾式造粒は、一般的には、圧力または温度を使用することにより行われる。造粒は、一般的には、例えば、ロールグラニュレーターなどの従来の造粒デバイス中で行われる。代替的に、造粒は、錠剤圧縮を介した、ブラケッティング(bracketing)により行われ得る。
乾式造粒は、通常、連続的プロセスとして行われる。
乾式造粒は、通常、連続的プロセスとして行われる。
乾式造粒が予定される本発明の前記プロセスの一実施形態において、前記混合物は、材料のスラグに成形される。前記成形条件は、好ましくは、前記成形される材料が、1.03〜1.8g/cm3、特には、1.05〜1.7g/cm3の密度を有するように選択される。前記成形は、好ましくは、ロールグラニュレーター中で行われる。この場合のロール幅毎の回転力は、好ましくは、2〜50kN/cm、より好ましくは、4〜30kN/cm、特に好ましくは、10〜25kN/cmである。前記ロールグラニュレーターのギャップ幅は、例えば、0.8〜5mm、好ましくは、1〜4mm、より好ましくは、1.5〜3mm、特には、1.8〜2.8mmなどである。その後、前記成形された材料は、好ましくは、造粒される。造粒は、一般的には、当該技術分野において知られたプロセスにより行われ得る。ステップiii)において、ステップii)からの前記混合物の、錠剤への加工は、ステップii)の前記混合物を錠剤に圧縮することを含み得る。
ステップii)からの前記混合物を錠剤に圧縮することを、該混合物をプレス上で、例えば、回転プレス上などで、例えば、Fette(登録商標)(Fette GmbH、ドイツ国)またはRiva(登録商標)Piccola(Riva、アルゼンチン国)上などで、または偏心プレス上で、例えば、(Korsch EK0)上などで、圧縮することにより行うことができる。好ましい実施形態において、ステップiii)は、ステップii)からの前記混合物の直接圧縮を含む。ステップii)からの前記混合物の前記直接圧縮は、造粒ステップを回避し、直接的で容易な手法を保証する。圧縮力は、好ましくは、1〜50kN、好ましくは、3〜40kNの範囲であり得る。
得られた錠剤は、30〜400N、より好ましくは、50〜325N、なおより好ましくは、75〜300N、特には、85〜275Nの硬度を有し得、ここで、硬度は、Ph.Eur.、6.0、第2.9.8章により測定される。
さらに、得られた錠剤は、5%未満の、特に好ましくは、2%未満の、特には、1%未満の破砕性を好ましくは有し得る。前記破砕性は、Ph.Eur.、6.0、第2.9.7章に従って決定される。前記破砕性の値は、一般的には、コーティングなしの錠剤を指す。
最後に、本発明の錠剤は、好ましくは、平均含有量の90〜110%、好ましくは、95〜105%、特には、98〜102%の「含有物均一性(content uniformity)」を有し得る。前記「含有物均一性」は、Ph.Eur.、6.0、第2.9.6章に従って決定される。これは、前記剤形の20個の個別のサンプルのそれぞれが、それらの20個の個別のサンプルの平均含有量の90%〜110%、好ましくは、95%〜105%、なおより好ましくは、98%〜102%のクリゾチニブ含有量を有することを意味する。
硬度、破砕性および含有物均一性を、コーティングしていない錠剤から決定する。ステップiv)において、ステップiii)からの前記錠剤を、任意にフィルムコーティングし得る。
ステップiii)からの前記錠剤は、好ましくは、噛まずに飲み込むことができる錠剤(非フィルムコーティングされたもの、または好ましくは、フィルムコーティングされたもの)であり得る。
ステップiii)からの前記錠剤は、好ましくは、噛まずに飲み込むことができる錠剤(非フィルムコーティングされたもの、または好ましくは、フィルムコーティングされたもの)であり得る。
好ましい実施形態において、本発明の錠剤は、フィルムコーティングされたものであり得る。この目的のために、ステップiv)において、錠剤をフィルムコーティングするための、当該技術分野において知られている方法を用いてもよい。
一般的には、フィルムコーティングを、セルロース誘導体、ポリ(メタ)アクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、および/またはシェラックまたは例えば、カラギーナンなどの天然ゴムを使用することにより、調製することができる。
一般的には、フィルムコーティングを、セルロース誘導体、ポリ(メタ)アクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、および/またはシェラックまたは例えば、カラギーナンなどの天然ゴムを使用することにより、調製することができる。
本発明の好ましい実施形態において、前記フィルムコーティングは、本質的に、前記活性剤の放出に影響を与えない、フィルムコーティングであり得る。
前記活性成分の放出に影響を与えない、フィルムコーティングの好ましい例は、ポリ(メタ)アクリレート、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ポリビニルピロリドン(PVP)およびそれらの混合物を含むものであり得る。これらのポリマーは、10,000〜150,000g/molの重量平均分子量を有し得る。
前記活性成分の放出に影響を与えない、フィルムコーティングの好ましい例は、ポリ(メタ)アクリレート、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ポリビニルピロリドン(PVP)およびそれらの混合物を含むものであり得る。これらのポリマーは、10,000〜150,000g/molの重量平均分子量を有し得る。
前記フィルムコーティングは、好ましくは、2μm〜100μm、好ましくは、20μm〜60μmの厚さを有し得る。クリゾチニブを含むコーティングの場合には、前記コーティングの厚さは、通常、10μm〜200μm、好ましくは、50μm〜125μmである。
本発明の方法により調製された錠剤が、フィルムコーティングに、(例えば、より低量の潤滑剤で調製された錠剤と比較した場合などに)有意に、より良好に好適であることが、予期せず見出された。
本発明の別の主題は、本発明の方法により得られ得る錠剤である。本発明のプロセス/方法の好ましい実施形態について、上記で与えられた説明(例えば、クリゾチニブの量およびタイプ、潤滑剤および賦形剤など)をまた、本発明の錠剤について適用することが留意される。
本発明の錠剤は、通常、AUC(「曲線下面積(area under curve)、経口投与後の0〜48時間の血漿レベルの曲線下の面積」)についての有利な数値、Cmax(最大血漿レベル)についての有利な数値およびTmax(経口投与後に最大血漿レベルに到達する際の時刻)についての有利な数値をもたらす放出および吸収により特徴付けられる。
好ましい実施形態において、本発明の錠剤の、ヒト患者への前記単一投与量経口投与により、約4〜6時間の、前記活性剤のクリゾチニブについてのTmaxにより特徴付けられる血漿レベルプロファイルがもたらされ得る。
好ましい実施形態において、250mgのクリゾチニブを含む、本発明の錠剤の、ヒト患者への単一投与量経口投与により、約40〜150ng/ml、好ましくは、75〜145ng/ml、特には、120〜135ng/mlの、前記活性剤のクリゾチニブについてのCmaxにより特徴付けられる血漿レベルプロファイルがもたらされ得る。
好ましい実施形態において、本発明の錠剤の、ヒト患者への単一投与量経口投与により、約800〜3,500ng×h/ml、好ましくは、2,000〜3000ng×h/mlの、前記活性剤のクリゾチニブについてのAUCにより特徴付けられる血漿レベルプロファイルがもたらされ得る。
上記の血漿レベルの数値は、好ましくは、(平均体重が70kgである)10人の受診候補者(candidate)の群からの血液サンプルを検査することにより得られ得る平均値であり、前記対応する血液サンプルは、本発明の処方物の経口単一投与量投与の後、0、1、3、4、6、8、24および48時間で採取された。前記血漿レベルの値は、好ましくは、前記患者の食物取り込みとは独立して達成され得る。前記血漿レベルの数値を、好ましくは、適切なHPLC−MSMS法により決定し得る。本明細書において記載されるとおりの前記AUSは、単一投与後の無限大AUCであり、例えば、Microsoft Excelプログラムなどのコンピュータプログラムを使用することなどにより計算することができる。
代替的に、本発明の錠剤を、好ましくは、1日2回投与することができる。定常状態には、好ましくは、癌患者において、複数の250mgのBID後に15日以内で到達し得、平均AUCτは、3.−6〜4.0ng・hr/mLであり、Cmaxは、サイクル1の15日目で390〜420ng/mLである。250mgのBID後の定常状態のCtroughの顕著な変化は、Ctroughの平均の4サイクルまで観察されず、定常状態は、15日目から112日目にかけて、230〜330ng/mLの範囲であった。
好ましい実施形態において、本発明の錠剤を、非小細胞肺癌を処置するために使用することができる。
代替的な好ましい実施形態において、本発明の錠剤を、未分化甲状腺癌、ROS−1変異による腫瘍を処置するために使用することができ、すなわち、ここで、前記癌は、少なくとも1種の遺伝子組み換えされたROSにより媒介される。
代替的な好ましい実施形態において、本発明の錠剤を、未分化甲状腺癌、ROS−1変異による腫瘍を処置するために使用することができ、すなわち、ここで、前記癌は、少なくとも1種の遺伝子組み換えされたROSにより媒介される。
さらなる代替的な好ましい実施形態において、本発明の錠剤を、ALKキナーゼ活性を阻害するために使用することができる。
よって、本発明の主題は、50〜500mg、好ましくは、200〜250mgのクリゾチニブ、好ましくは、結晶性クリゾチニブを含む錠剤であり、前記剤形は、95〜105%の含有物均一性を有し、ここで、前記活性剤であるクリゾチニブについての単一投与量投与により、4〜6時間のTmax、40〜150ng/ml、より好ましくは、75〜145ng/ml、特には、100〜135ng/mlのCmax、および約800〜3,500ng×h/ml、好ましくは、2,000〜3,000ng×h/mlのAUCがもたらされる。好ましくは、前記剤形は、50〜250Nの硬度および5%未満の破砕性を有する錠剤である。本発明の錠剤において、好ましくは、クリゾチニブは、本発明の医薬組成物の形態で存在する。
本発明を、ここで、以下の例を参照して説明する。
本発明を、ここで、以下の例を参照して説明する。
例1
クリゾチニブを、コロイド状二酸化ケイ素と一緒にふるいにかけ(メッシュサイズ 800μm)、回転式ブレンダー中で15分間一緒に混合した。前記混合物をふるいにかけ(メッシュサイズ 800μm)、グリセリルジベヘナートおよび50%のナトリウムステアリルフマラートを、ふるい(メッシュサイズ 800μm)を通して添加し、回転式ブレンダー中で15分間一緒に混合した。この2番目のブレンドをふるいにかけ(メッシュサイズ 800μm)、微結晶性セルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン、Kollidon CL)を、ふるい(メッシュサイズ 800μm)を通して添加し、回転式ブレンダー中で15分間一緒に混合した。ナトリウムステアリルフマラートの残量を、ふるい(メッシュサイズ 500μm)を通して添加し、回転式ブレンダー中で3分間一緒に混合した。最終ブレンドを、偏心プレス(Korsch EK0)上でおよそ60〜100Nの硬度を有する15×7.5mmの長方形の錠剤に圧縮し、ここで、前記錠剤は、それぞれ以下、
クリゾチニブを、コロイド状二酸化ケイ素と一緒にふるいにかけ(メッシュサイズ 800μm)、回転式ブレンダー中で15分間一緒に混合した。前記混合物をふるいにかけ(メッシュサイズ 800μm)、グリセリルジベヘナートおよび50%のナトリウムステアリルフマラートを、ふるい(メッシュサイズ 800μm)を通して添加し、回転式ブレンダー中で15分間一緒に混合した。この2番目のブレンドをふるいにかけ(メッシュサイズ 800μm)、微結晶性セルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン、Kollidon CL)を、ふるい(メッシュサイズ 800μm)を通して添加し、回転式ブレンダー中で15分間一緒に混合した。ナトリウムステアリルフマラートの残量を、ふるい(メッシュサイズ 500μm)を通して添加し、回転式ブレンダー中で3分間一緒に混合した。最終ブレンドを、偏心プレス(Korsch EK0)上でおよそ60〜100Nの硬度を有する15×7.5mmの長方形の錠剤に圧縮し、ここで、前記錠剤は、それぞれ以下、
例2
クリゾチニブを、コロイド状二酸化ケイ素と一緒にふるいにかけ(メッシュサイズ 800μm)、回転式ブレンダー中で15分間一緒に混合した。前記混合物をふるいにかけ(メッシュサイズ 800μm)、グリセリルジベヘナートおよび50%のマグネシウムステアラートを、ふるい(メッシュサイズ 800μm)を通して添加し、回転式ブレンダー中で15分間一緒に混合した。この2番目のブレンドをふるいにかけ(メッシュサイズ 800μm)、リン酸水素カルシウムおよび架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン、Kollidon CL)を、ふるい(メッシュサイズ 800μm)を通して添加し、回転式ブレンダー中で15分間一緒に混合した。マグネシウムステアラートの残量を、ふるい(メッシュサイズ 500μm)を通して添加し、回転式ブレンダー中でさらに3分間混合した。最終ブレンドを、偏心プレス(Korsch EK0)上でおよそ60〜100Nの硬度を有する15×7.5mmの長方形の錠剤に圧縮し、ここで、前記錠剤は、それぞれ以下、
クリゾチニブを、コロイド状二酸化ケイ素と一緒にふるいにかけ(メッシュサイズ 800μm)、回転式ブレンダー中で15分間一緒に混合した。前記混合物をふるいにかけ(メッシュサイズ 800μm)、グリセリルジベヘナートおよび50%のマグネシウムステアラートを、ふるい(メッシュサイズ 800μm)を通して添加し、回転式ブレンダー中で15分間一緒に混合した。この2番目のブレンドをふるいにかけ(メッシュサイズ 800μm)、リン酸水素カルシウムおよび架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン、Kollidon CL)を、ふるい(メッシュサイズ 800μm)を通して添加し、回転式ブレンダー中で15分間一緒に混合した。マグネシウムステアラートの残量を、ふるい(メッシュサイズ 500μm)を通して添加し、回転式ブレンダー中でさらに3分間混合した。最終ブレンドを、偏心プレス(Korsch EK0)上でおよそ60〜100Nの硬度を有する15×7.5mmの長方形の錠剤に圧縮し、ここで、前記錠剤は、それぞれ以下、
クリゾチニブおよび2/3のマグネシウムステアラートを、ふるいにかけ(メッシュサイズ 800μm)、回転式ブレンダー中で15分間一緒に混合した。前記混合物をもう1度ふるいにかけた(メッシュサイズ 800μm)。微結晶性セルロース(Avicel PH 102)、架橋ポリビニルピロリドン(Kollidon CL)およびコロイド状二酸化ケイ素(Aerosil 200)を、ふるい(メッシュサイズ 800μm)を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で15分間一緒にブレンドした。マグネシウムステアラートの残量を、ふるい(メッシュサイズ 500μm)を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で5分間一緒にブレンドした。最終ブレンドを、偏心プレス(Korsch EK0)上でおよそ100〜150Nの硬度を有する15×7.5mmの長方形の錠剤に圧縮した。
例4
クリゾチニブおよび2/3のマグネシウムステアラートを、ふるいにかけ(メッシュサイズ 800μm)、回転式ブレンダー中で15分間一緒に混合した。前記混合物をもう1度ふるいにかけた(メッシュサイズ 800μm)。微結晶性セルロース(Avicel PH 102)、架橋ポリビニルピロリドン(Kollidon CL)およびコロイド状二酸化ケイ素(Aerosil 200)を、ふるい(メッシュサイズ 800μm)を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で15分間一緒にブレンドした。マグネシウムステアラートの残量を、ふるい(メッシュサイズ 500μm)を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で5分間一緒にブレンドした。最終ブレンドを、偏心プレス(Korsch EK0)上でおよそ100〜150Nの硬度を有する15×7.5mmの長方形の錠剤に圧縮し、ここで、前記錠剤は、それぞれ以下、
クリゾチニブおよび2/3のマグネシウムステアラートを、ふるいにかけ(メッシュサイズ 800μm)、回転式ブレンダー中で15分間一緒に混合した。前記混合物をもう1度ふるいにかけた(メッシュサイズ 800μm)。微結晶性セルロース(Avicel PH 102)、架橋ポリビニルピロリドン(Kollidon CL)およびコロイド状二酸化ケイ素(Aerosil 200)を、ふるい(メッシュサイズ 800μm)を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で15分間一緒にブレンドした。マグネシウムステアラートの残量を、ふるい(メッシュサイズ 500μm)を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で5分間一緒にブレンドした。最終ブレンドを、偏心プレス(Korsch EK0)上でおよそ100〜150Nの硬度を有する15×7.5mmの長方形の錠剤に圧縮し、ここで、前記錠剤は、それぞれ以下、
例5
クリゾチニブおよび2/3のグリセリルジベヘナート(Compritol ATO 888)を、ふるいにかけ(メッシュサイズ 800μm)、回転式ブレンダー中で15分間一緒に混合した。前記混合物をもう1度ふるいにかけた(メッシュサイズ 800μm)。微結晶性セルロース(Avicel PH 102)、架橋ポリビニルピロリドン(Kollidon CL)およびコロイド状二酸化ケイ素(Aerosil 200)を、ふるい(メッシュサイズ 800μm)を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で15分間一緒にブレンドした。マグネシウムステアラートの残量を、ふるい(メッシュサイズ 500μm)を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で5分間一緒にブレンドした。最終ブレンドを、偏心プレス(Korsch EK0)上でおよそ100〜150Nの硬度を有する15×7.5mmの長方形の錠剤に圧縮し、ここで、前記錠剤は、それぞれ以下、
クリゾチニブおよび2/3のグリセリルジベヘナート(Compritol ATO 888)を、ふるいにかけ(メッシュサイズ 800μm)、回転式ブレンダー中で15分間一緒に混合した。前記混合物をもう1度ふるいにかけた(メッシュサイズ 800μm)。微結晶性セルロース(Avicel PH 102)、架橋ポリビニルピロリドン(Kollidon CL)およびコロイド状二酸化ケイ素(Aerosil 200)を、ふるい(メッシュサイズ 800μm)を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で15分間一緒にブレンドした。マグネシウムステアラートの残量を、ふるい(メッシュサイズ 500μm)を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で5分間一緒にブレンドした。最終ブレンドを、偏心プレス(Korsch EK0)上でおよそ100〜150Nの硬度を有する15×7.5mmの長方形の錠剤に圧縮し、ここで、前記錠剤は、それぞれ以下、
図1から読み取ることができるとおり、250mgのクリゾチニブを含む、本発明の例1および2の前記錠剤の溶解プロファイルは、Xalkori(登録商標)の溶解プロファイルと少なくとも同等に良好である。特に、5分後には、本発明の錠剤は、約70%および約95%の溶解性をそれぞれ示す一方で、Xalkori(登録商標)カプセルは、約55%の溶解性を示す。さらに、本発明の錠剤のサイズは、通常の(小さな)錠剤サイズである。従来技術のカプセルと比較して、患者コンプライアンスを、本発明の錠剤により増加させ得る。
クリゾチニブをふるいにかけた(メッシュサイズ 800μm)。微結晶性セルロース(Avicel PH 102)、架橋ポリビニルピロリドン(Kollidon CL)およびコロイド状二酸化ケイ素(Aerosil 200)を、ふるい(メッシュサイズ 800μm)を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で15分間一緒にブレンドした。マグネシウムステアラートを、ふるい(メッシュサイズ 500μm)を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で5分間一緒にブレンドした。15×7.5mmの長方形の錠剤を得るために、最終ブレンドを偏心プレス(Korsch EK0)上で圧縮することを試みた。しかしながら、錠剤化塊(tableting mass)の一部がパンチにくっついたままで、これにより、適切な錠剤化プロセスを行うことはできなかった。
比較例2
クリゾチニブおよび2/3のマグネシウムステアラートを、ふるいにかけ(メッシュサイズ 800μm)、回転式ブレンダー中で15分間一緒に混合した。前記混合物をもう1度ふるいにかけた(メッシュサイズ 800μm)。微結晶性セルロース(Avicel(登録商標) PH 102)、架橋ポリビニルピロリドン(Kollidon CL)およびコロイド状二酸化ケイ素(Aerosil 200)を、ふるい(メッシュサイズ 800μm)を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で15分間一緒にブレンドした。マグネシウムステアラートの残量を、ふるい(メッシュサイズ 500μm)を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で5分間一緒にブレンドした。最終ブレンドを、偏心プレス(Korsch EK0)上でおよそ100〜150Nの硬度を有する15×7.5mmの長方形の錠剤に圧縮し、ここで、前記錠剤は、それぞれ以下、
クリゾチニブおよび2/3のマグネシウムステアラートを、ふるいにかけ(メッシュサイズ 800μm)、回転式ブレンダー中で15分間一緒に混合した。前記混合物をもう1度ふるいにかけた(メッシュサイズ 800μm)。微結晶性セルロース(Avicel(登録商標) PH 102)、架橋ポリビニルピロリドン(Kollidon CL)およびコロイド状二酸化ケイ素(Aerosil 200)を、ふるい(メッシュサイズ 800μm)を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で15分間一緒にブレンドした。マグネシウムステアラートの残量を、ふるい(メッシュサイズ 500μm)を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で5分間一緒にブレンドした。最終ブレンドを、偏心プレス(Korsch EK0)上でおよそ100〜150Nの硬度を有する15×7.5mmの長方形の錠剤に圧縮し、ここで、前記錠剤は、それぞれ以下、
Claims (14)
- 錠剤を調製するための方法であって、前記方法は、以下のステップ、
i)クリゾチニブ遊離塩基(a)、潤滑剤(b)、および任意に1種または2種以上の医薬品賦形剤を提供するステップ;
ii)ステップi)からの前記構成成分を、任意に1種または2種以上のさらなる医薬品賦形剤と共に、ブレンドまたは乾式圧縮するステップ;
iii)ステップii)からの前記混合物を錠剤に加工するステップ;および
iv)任意に、前記錠剤をフィルムコーティングするステップ、
を含み、
ここで、前記錠剤は、前記錠剤の全重量に基づき、20〜70wt%のクリゾチニブ遊離塩基および5〜25wt%の潤滑剤を含む、
方法。 - クリゾチニブ(a)が、前記剤形の全重量に基づき、40〜65wt%で存在する、請求項1に記載の方法。
- 0.5〜150μmの平均粒径(D50)を有する前記クリゾチニブを使用する、請求項1または2に記載の方法。
- 潤滑剤(b)に対するクリゾチニブ(a)の重量比が、2:1〜10:1である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記潤滑剤により、0.90〜0.99のR値がもたらされる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記潤滑剤が、10〜24個の炭素原子を含む有機残基を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 潤滑剤が、両親媒性である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記錠剤が、好ましくは、流動促進剤(c)、充填剤(d)、崩壊剤(e)および結合剤(f)から選択される、1種または2種以上の医薬品賦形剤をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記錠剤が、以下、
a)20〜75wt%のクリゾチニブ遊離塩基、
b)5〜25wt%の潤滑剤、
c)0.1〜3wt%の流動促進剤、
d)5〜35wt%の充填剤、
e)0〜15wt%の崩壊剤、および
f)0〜15wt%の結合剤、
を含み、ここで、前記wt%は、前記剤形の全重量に基づく、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。 - 前記錠剤が、クリゾチニブの迅速な放出を提供する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- ステップi)が、クリゾチニブ、潤滑剤および任意に流動促進剤を含むプレブレンドを調製することを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- ステップiii)が、ステップii)からの前記混合物の圧縮を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法により得られ得る、錠剤。
- Ph.Eur.、6.0、第2.9.8章により測定される、50〜325Nの硬度を有する、および/またはPh.Eur.、6.0、第2.9.7章に従って測定される、5%未満の、特に好ましくは、2未満の破砕性を有する、迅速放出の錠剤を製造するための、クリゾチニブ遊離塩基および潤滑剤を含むプレブレンドの使用。
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