JP2012503613A - コンパクト化シナカルセット - Google Patents

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Abstract

本発明は、（ｉ）結晶性シナカルセット又はその薬学的に許容される塩と（ｉｉ）親水性化剤とを共にコンパクト化することで得られる中間物と、かかる本発明の中間物を含むタブレットに関する。本発明はさらに、二峰性ポアサイズ分布を有するシナカルセットタブレット及び、かかるタブレットの製造方法に関する。最後に本発明は、食事時間とは独立して投与されることが可能なシナカルセット処方剤を調製するためのｐＨ調節剤の使用に関する。

Description

本発明は、（ｉ）結晶性シナカルセット又はその薬学的に許容される塩と（ｉｉ）親水性化剤とを共にコンパクト化することで得られる中間物と、かかる本発明の中間物を含むタブレットに関する。本発明はさらに、二峰性ポアサイズ分布を有するシナカルセットタブレット及び、かかるタブレットの製造方法に関する。最後に本発明は、食事時間には関係なく独立して投与されることが可能なシナカルセット処方剤を調製するためのｐＨ調節剤の使用に関する。
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−アミンは、ＩＮＮ命名で「シナカルセット」として知られており、次の化学構造を有する：
Figure 2012503613
 シナカルセットは、カルシウム模倣物で、慢性腎不全の結果の二次性副甲状腺機能亢進症の治療のために用いられている。さらに、この物質は、副甲状腺癌の患者における過カルシウム血症の治療剤としての承認をされている。
シナカルセットの合成及び効果については、ＥＰ１２０３７６１Ｂ１に記載されている。慢性腎臓疾患を持つ患者は、かかる疾患の結果として副甲状腺機能亢進（二次的副甲状腺機能亢進症）にしばしば悩まされている。障害のある腎臓は尿中にリン酸を十分に排出できず、活性ビタミンＤ３を十分形成できない。これらは血液中のカルシウムイオンの生理的レベルを維持するために必要である。カルシウムレベルが低下すると、副甲状腺からの副甲状腺ホルモンが増加する。副甲状腺ホルモンの過剰生産は、骨からのカルシウムイオンの移動の原因となり、骨をより脆くしてしまう結果となる。シナカルセットは、細胞外カルシウムイオンに対するレセプタの感受性を強化し、血中のカルシウム濃度が実際の濃度よりも高く見せるように作用する。結果として、副甲状腺ホルモンの分泌は減少し、その結果カルシウムの骨からの放出が減少する。
シナカルセットはまた、スプレードライによるアモルファス形状で利用可能であり、ＷＯ２００８／０００４２２Ａ１が参照できる。アモルファス形状の活性成分は、しかしながら、しばしばその保存安定性について不利な性質を有する。
ＷＯ２００８／０６４２０２には、遅延放出性のシナカルセットを含む組成物が開示されている。遅延放出性の投与形は通常特別に適用するために使用される。しかし大部分の応用には即時放出の投与形であることが望ましい。
最近上市されているフィルムコーティングタブレットは、即時放出性のタブレット（＝即時放出タブレット）であり、ＷＯ２００５／０３４９２８に開示されている。当該タブレットは、約１８％の活性成分を含む微粉末形状でシナカルセットを含む。このフィルムコーティングタブレットは、食事と共に又は直後に飲まなければならない。というのはその生物利用性は、食事と同時に摂取されると５０から８０パーセント増加し、及びその際にのみ許容されるからである。
しかし、シナカルセットの微粉末化はいくつかの不利益を有する。ひとつは、微粉末化により望ましくない不十分な流動性を与える結果となる。さらに、微粉末化された活性成分は圧縮することがより難しくなり、圧縮された医薬処方剤中で活性成分の不均一な分布を生じることがある。微粉末化の際の表面積の大きな増加により、より活性成分が酸化されやすくなる。
本発明の課題は、従って、上記欠点を克服することである。
本発明は、良好な流動性を持ち、良好な圧縮可能性を有する活性成分を提供する。さらに、活性成分の均一な分布をもまた可能とすることが意図される。活性物質の微粉末化を避けることが意図される。
本発明の意図はまた、良好な溶解性を、良好な貯蔵安定性と共に有する剤形の活性成分を提供することである。２年後の貯蔵後（又は過酷な条件下で３ヶ月）でさえ、かかる良好な溶解性が達成される。本発明の意図は、食事時間と無関係に投与を可能とすることである。特に本発明の課題は、３ｍｇ／ｍｌより大きい、特に１０ｍｇ／ｍｌよりも大きい溶解性を達成することである。さらに、温度４０℃、湿度７５％で１２ヶ月の貯蔵安定性を達成することが意図されている。当該貯蔵条件下での貯蔵後の不純物は、＜２重量％、特に＜１重量％であることが意図されている。さらに、即時崩壊時間と適切な硬度をも兼ね備えるシナカルセットタブレットを提供することを可能とすることが意図されている。
さらに、上記全ての好ましい性質が、高い活性成分比（具体的には活性成分含有量が、２０％、３０％、４０％及び／又は５０％）で達成可能であることが意図されている。特に、上記性質は高い活性成分含有量と同時に高い「成分均一性」をも達成可能であることが意図されている。
本発明の上記課題は、シナカルセットを親水性化剤とともにコンパクト化して得られる中間物により、及び前記中間物を即時崩壊する、特に二峰性ポアサイズ分布を有するタブレット製造に使用することにより、解決することが可能となる。
本発明の主題は従って、（ｉ）結晶性シナカルセット又はその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）親水性化剤をコンパクト化して得られる中間物である。
ここで（ｉ）「シナカルセット」とは本明細書中では、上記の「遊離塩基」及びその薬学的に許容される塩を含む。これらには、ひとつ又はそれ以上の塩であり、またそれらの混合物であってよい。「塩」とは本明細書中では、シナカルセットのアミン基がプロトン化され、窒素原子上に正電荷を形成し、対応する対アニオンを伴うことを意味する。
使用される塩は、好ましくは酸添加塩である。適切な塩の例は、塩化水素塩、炭酸塩、炭酸水素塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、スルホン酸塩、シュウ酸塩及び／又はコハク酸塩が挙げられる。
シナカルセットの場合、特に好ましくは、薬学的に許容される塩は塩化水素塩であり得る。同じく好ましくは、薬学的に許容される塩はシナカルセット炭酸塩であり得る。さらに特に好ましくは、薬学的に許容される塩はシナカルセットメタンスルホン酸塩であり得る。
使用されるシナカルセット（ｉ）は、好ましくは塩化水素塩であり、通常結晶性の物質であり微粉末化されていない。好ましくは、シナカルセット塩化水素塩は多結晶形Ｉで使用される。多結晶性は、例えばＷＯ２００７／６２１４７に開示されている。
用語「非微粉末化シナカルセット」とは、本明細書では、一般的に平均粒子直径（Ｄ５０）が６０から２５０μｍ、好ましくは６５から２００μｍ、より好ましくは７０から１２５μｍ、特に好ましくは７５から１１０μｍである、粒子状シナカルセットを意味する。
「平均粒子直径」とは、本明細書では、レーザー回折計により決定される体積平均粒子直径のＤ５０値を意味する。特にＭａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００が粒子直径測定に使用された。全ての測定条件は、ＷＯ２００５／０３４９２８の９及び１０ページに記載されている。即ち、湿式測定、１７５０ｒｐｍ、分散剤としてＳｐａｎ８５（Ｒ）、フラウンホーファ方法による評価である。平均粒子直径は、これはまた累積体積分布のＤ５０として表されるが、本発明においては、粒子の体積で５０％がＤ５０値に対応する直径よりも小さい直径を有するとして定義される。同様に、粒子の体積で５０％が、Ｄ５０値に対する直径よりも大きい直径を有する。
同様に、粒子直径のＤ１０値は、粒子の体積で１０％がＤ１０値に対応する直径よりも小さい直径を有するとして定義される。同様に、粒子直径のＤ９０値は、粒子の体積で９０％がＤ９０値に対応する直径よりも小さい直径を有するとして定義される。
さらに、非微粉末化シナカルセットは通常Ｄ１０値が１から５０μｍ、より好ましくは１から３０μｍ、特に好ましくは２から２５μｍである。さらに、非微粉末化シナカルセットは通常Ｄ９０値が２００から８００μｍ、より好ましくは２５０から７００μｍ、特に好ましくは３００から６００μｍである。
結晶性シナカルセットは通常、針形状で存在する。従って、体積平均粒子直径の測定による特徴はしばしば十分具体的ではない。
有利に使用可能なシナカルセット、特にシナカルセット塩化水素塩のより正確な特徴は、比表面積を記載することにより達成される。
好ましい実施態様において、（ｉ）シナカルセット又はその薬学的に許容される塩は、比表面積０．０１から１２ｍ２／ｇ、より好ましくは０．１から８ｍ２／ｇ、特に好ましくは０．１から７ｍ２／ｇのものが使用される。
本発明においては、比表面積は、ガス吸収法、具体的にはＢＥＴ法によって決定される。
好ましい実施態様において、使用されるシナカルセット（ｉ）、特にシナカルセット塩化水素塩は、水分量０．０１から０．２０重量％、より好ましくは０．０２から０．１重量％を含む。残存水分は、１６０℃でクーロメータを用いて、カールフィッシャ法で測定される。ダイアフラムなしの滴定セルとＭｅｔｒｏｈｍ８３１ＫＦクーロメータも使用が好ましい。通常２０ｍｇのシナカルセットのサンプルが分析される。
より高い水分含有量は流動性に悪影響を与え、従って活性成分の高含有量の場合（医薬負荷（ｄｒｕｇ ｌｏａｄ））に、成分の均一性（成分均一性）に対して悪影響を与えることが示された。
本発明において、（ｉｉ）「親水性化剤」とは、一般的に、シナカルセット又はその薬学的に許容される塩に（化学的又は物理的に）蓄積され、表面の親水性を増加させることが可能である物質を意味する。
親水性化剤（ｉｉ）は、親水性ポリマーであってよい。これは、親水性基を含むポリマーを意味する。適切な親水性基には、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、スルホネートが含まれる。さらに前記中間物の製造に使用される親水性ポリマーは、好ましくは、１０００から１５００００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２０００から９００００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を持つ。本発明において、重量平均分子量は好ましくは、ゲル浸透クロマトグラフにより測定される。
親水性化剤として使用される親水性ポリマーは、実質的に乳化効果を示さないことが好ましい。これは、使用される親水性化剤が、好ましくは、親水性基と疎水性基（特に疎水性脂肪酸基）のいかなる組み合わせも含まないことを意味する。さらに、本発明の中間物は、重量平均分子量が１５００００ｇ／ｍｏｌよりも大きいポリマーを全く含まないことが好ましい。結果としてこの種類のポリマーは溶解性特性に望ましくない影響を与える。
親水性化剤として用いるポリマーを水に２重量％溶解させた場合、得られる溶液は、２５℃での測定及びＰｈ．Ｅｕｒ．、６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、ｃｈａｐｔｅｒ２．２．１０に従って、好ましくは粘度０．１から８ｍＰａｓ、より好ましくは０．５から７ｍＰａｓ、特に好ましくは１から６ｍＰａｓである。
さらに、（ｉｉ）親水性化剤はまた、好ましくは極性側基を含む固体の非ポリマー性化合物を含む。
本発明の中間物は、例えば、親水性化剤として次の親水性ポリマーを含む。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ、特にナトリウム及びカルシウム塩）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）であるポリサッカライド；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸ポリマー及びその塩、ポリアクリルアミド、ポリメタクリレート、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４、ＢＡＳＦ）、例えばプロピレングリコール又は好ましくはポリエチレングリコールであるポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（Ｒ）、ＢＡＳＦ）及びこれらポリマーの混合物が挙げられる。
特に好ましくは使用される親水性化剤（ｉｉ）は、好ましくは重量平均分子量が１００００から６００００ｇ／ｍｏｌ、特に１２０００から４００００ｇ／ｍｏｌであるポリビニルピロリドン、特に重量平均分子量が４００００から７００００ｇ／ｍｏｌであるビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー及び／又は特に重量平均分子量が２０００から１００００ｇ／ｍｏｌであるポリエチレングリコールである。
特に好ましく使用される親水性化剤（ｉｉ）は、ポリエチレングリコールとポリプロピルグリコールのブロックコポリマーであり、即ちポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマーである。これらは好ましくは、重量平均分子量１０００から２００００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１５００から１２５００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは５０００から１００００ｇ／ｍｏｌである。これらのブロックコポリマーは好ましくは、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合反応と、さらにエチレンオキシドとの縮合反応をさせて得ることができる。このことは、エチレンオキシド含量は、好ましくは「エンドブロック」として存在することを意味する。好ましくはブロックコポリマーは、プロピレンオキシドとエチレンオキシドの重量比が５０：５０から９５：５、より好ましくは７０：３０から９０：１０である。ブロックコポリマーは好ましくは、２５℃での粘度２００から２０００ｍＰａｓ、より好ましくは５００から１５００ｍＰａｓ、特に好ましくは８００から１２００ｍＰａｓである。
本発明においては、上で説明した親水性化剤の混合物を用いることも可能である。ひとつの可能な実施態様においては、例えばポリビニルピロリドン及びポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマーの混合物が使用される。
好ましい実施態様において、本発明の中間物は、シナカルセット又はその薬学的に許容される塩を、好ましくは非微粉末化形状で含む。さらに親水性化剤は、活性成分（ｉ）と親水性化剤（ｉｉ）の重量比が５：１から１：５、より好ましくは３：１から１：３、さらにより好ましくは２：１から１：２、特に約１：１で含まれる。
親水性化剤の成分及び量は、得られる中間物粒子の比表面積の少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、特に好ましくは少なくとも８０％、特に少なくとも９５％が親水性化剤で覆われるように選択される。
本発明において、シナカルセット（ｉ）及び親水性化剤（ｉｉ）が共にコンパクト化されることが特に好ましい。
コンパクト化は、従来のコンパクト化装置により実施することができる。コンパクト化は、好ましくは、ローラーコンパクターにより実施される。ロール力は好ましくは５から７０ｋＮ／ｃｍ、好ましくは１０から６０ｋＮ／ｃｍ、より好ましくは１５から５０ｋＮ／ｃｍ、特には１５から２５ｋＮ／ｃｍである。
コンパクト化条件は、通常、本発明の中間物がコンパクト化物質（フレーク）の形状で存在するように選択される。その密度は、０．８から１．３ｇ／ｃｍ３、好ましくは０．９から１．２０ｇ／ｃｍ３、特に好ましくは１．０１から１．１５ｇ／ｃｍ３である。
「密度」とはここでは「純密度」を意味（即ち、バルク密度やタップ密度ではなく）する。純密度は、ガスピクノメータで測定できる。ガスピクノメータは、好ましくは、ヘリウムピクノメータであり、特に、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ、ドイツからのＡｃｃｕＰｙｃ１３４０ヘリウムピクノメータが好ましい。
本発明の中間物は、タブレット製造のため、好ましくは即時放出タブレット製造のため使用される。
本発明の主題は従って、即時放出タブレットであって、
（α）本発明の中間物と
（β）医薬的付形剤を含む。
これらは、この技術分野の熟練者にとって周知の付形剤（β）であり、特に欧州薬局方に記載されたものである。
付形剤（β）の例は、崩壊剤、抗付着剤、フィラー、粉末の流動性、滑性の改良添加剤、湿潤剤、ゲル化剤及び／又は潤滑剤が挙げられる。
活性物質と付形剤との比は、この技術分野の熟練者にとって結果得られる処方物が、
５から６０重量％、より好ましくは２０から４５重量％の非粉末化結晶性シナカルセットと、
４０から９５重量％、より好ましくは５５から８０重量％の医薬的に許容される付形剤を含むように、好ましくは選択される。
これらの特定の比において、本発明の中間物を製造するため使用される親水性化剤の量は、付形剤として算入される。このことは活性物の量は、最終処方物に含まれる非粉末化シナカルセットの量となることを意味する。
好ましい実施態様において、本発明のタブレットは、１から４０重量％、５から３５重量％、より好ましくは１０から３０重量％、特に好ましくは１５から２５重量％の崩壊剤を含む。「崩壊剤」とは、一般的に、水中に置かれた後、投与形特にタブレットの崩壊を加速する物質について用いられる用語である。適切な崩壊剤は、例えば、カラギーナン、クロスカルメロース、ナトリウムカルボキシメチルスターチ、大豆ポリサッカライド及びクロスポビドンが有機崩壊剤として挙げられる。または、アルカリ崩壊剤の使用も可能である。用語「アルカリ崩壊剤」とは、水に溶解してｐＨを７よりも高くする崩壊剤を意味する。
クロスポビドン及び／又はクロスカルメロースは、上で説明した量で、崩壊剤として使用することが特に好ましい。
好ましい実施態様において、本発明のタブレットは、１（又はそれ以上）のｐＨ調節剤を含む。一般的に、酸又は緩衝物質がｐＨ調節剤として適している。
使用される酸は、通常有機酸でありｐＫａ値が２から６、好ましくは３から５であり、水に対する溶解度が２０℃で＞１ｇ／２５０ｍｌ、好ましくは２５℃で＞１ｇ／１６０ｍｌである。例としては、フマル酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸及びそれらの混合物である。
「緩衝物質」とは、水溶液中でのそのｐＨ値が少量の酸又は塩基の添加に対して実質的に変化しない物質の混合物を意味する。弱酸とそのアルカリ塩との等量混合物が特にこの目的に好ましい。同じことが塩基にも当てはまる。適切な緩衝物質は例えば、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液である。酢酸緩衝液は好ましくは、ＣＨ３ＣＯＯＨ及びＣＨ３ＣＯＯＭの混合物である。リン酸緩衝液は好ましくは、Ｈ２ＰＯ４Ｍ及びＨＰＯ４Ｍ２の混合物である。Ｍはアルカリ金属であり、好ましくはナトリウムである。酢酸緩衝液が特に好ましい。
ｐＨ調節剤は通常、３．５から５．５、好ましくは４から５のｐＨを調節可能なように選択される。酢酸緩衝液はｐＨ調節剤として特に好ましい。
この実施態様において、本発明のタブレットは通常、タブレット全体の重量に対して、０．１から１５重量％、好ましくは０．５から１０重量％、より好ましくは１から８重量％のｐＨ調節剤を含む。
ｐＨ調節剤の使用は、特に本発明のタブレットが食事時間と関係なく投与可能とされることに寄与する。加えて、ｐＨ調節剤の使用は、溶解性の改良につながる。本発明者はまた、この効果がコンパクト化とは無関係に生じることを確立した。
本発明の主題は従って、シナカルセット及びｐＨ調節剤を含む経口投与形である。ｐＨ調節剤は、好ましくは、３．５から５．５、好ましくは４から５のｐＨを調節するために適しているものである。「食事時間に無関係に投与」とは、患者が食事と共に摂取することができるが、しかし必ずしも食事時間に摂取する必要は無いことを意味する。
本発明の他の主題は、活性成分としてシナカルセットを含む医薬を製造するために、３．５から５．５、好ましくは４から５のｐＨ値を調節するために適したｐＨ調節剤の使用である。
経口投与形は、例えば、カプセル、サケット充填用の粉末又は顆粒又はタブレットである。タブレット形状が好ましい。
ｐＨ調節剤につき上記説明は、本発明のこれらの投与形及び本発明の使用につき適用する。
本発明のタブレットは好ましくは、フィラーを含む。「フィラー」とは、一般的に、タブレットが少量の活性物質（例えば、７０重量％よりも少ない）を含む場合にタブレットの本体を形成するために供する物質を意味する。これは、適当なタブレットー圧縮サイズを得るためにフィラーが活性成分を「希釈」することを意味する。フィラーの使用目的は従って、適切なタブレットサイズを得るためである。
好ましくはフィラーの例は、ラクトース、ラクトース誘導体、スターチ、スターチ誘導体、変性スターチ、キチン、セルロース及びその誘導体、リン酸カルシウム、スクロース、リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、硫酸カルシウム、デキストレート、デキストリン、デキストロース、水素添加植物油、カオリン、塩化ナトリウム及び／又は塩化カリウムが挙げられる。プロソルブ（Ｐｒｏｓｏｖ（Ｒ））（微結晶性セルロースＳｉＯ２変性、Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ＆Ｓｏｅｈｎｅ、ドイツ）もまた使用可能である。
使用可能な他のフィラーは、糖アルコール及び／又はジサッカライドであり、例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトール、イソマルト、グルコース、フルクトース、マルトース及びその混合物が挙げられる。ここで「糖アルコール」にはモノサッカライドが含まれる。
フィラーは、一般的に、処方物の重量に対し、１から８０重量％、より好ましくは３０から６０重量％、特に２０から４０重量％で用いられる。
本発明のタブレットはまた、粉体流動性を改良する添加物を含んでいてよい。粉体流動性を改良する添加物の一例は、分散シリカ、即ち商品名Ａｅｒｏｓｉｌ（Ｒ）として知られるものである。好ましくは、シリカは、Ｐｈ． Ｅｕｒ．、６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ２．９．２６に基づくガス吸収により決定される比表面積が５０から４００ｍ２／ｇである。
粉体流動性改良の添加物は、一般的に、処方物の重量に対し、０．１から５重量％、具体的には１．５から４重量％である。
さらに潤滑剤も使用可能である。潤滑剤は一般的に、滑り摩擦を減少させるために用いられる。特に使用の意図は、一方でタブレットをプレスする際に見られる、ダイの中及びダイの壁で動くタブレットパンチの上下間の滑り摩擦軽減であり、他方ではタブレットの端とダイの壁の間での滑り摩擦軽減である。適切な潤滑剤は例えば、ステアリン酸、アジピン酸、ナトリウムステアリルフマレート（Ｐｒｕｖ（Ｒ））及び／又はマグネシウムステアレートである。
潤滑剤は、一般的に、処方物の重量に対し、０．１から５重量％、好ましくは１．０から３重量％で使用される。
抗付着剤をさらに使用してもよい。「抗付着剤」とは通常、コア床での凝集を減少させ物質を意味するものと理解されている。例として、滑石、シリカゲル、ポリエチレングリコール（好ましくは２０００から１００００ｇ／ｍｏｌ重量平均分子量）及び／又はグリセリンモノステアレートが挙げられる。
医薬付形剤の性質として、医薬処方物において１以上の機能を奏することがときとして起こる。本発明においても、特定の付形剤として使用される物質が同時にではなく別の医薬付形剤としても使用される、場合があることは明らかである。例えばソルビトールがフィラーとして使用された場合、ソルビトールは加えて親水性化剤としては考慮されていない。同様に、微結晶性セルロースを親水性化剤として使用される場合、さらに例えば崩壊剤として使用されているのではない（たとえ、微結晶性セルロースがまたある程度の崩壊剤効果を示すとしても）。
好ましい実施態様において、本発明のタブレットは次の成分を含む（タブレットの重量に対して）
１５から４０重量％のシナカルセット
１５から３５重量％の親水性化剤
１５から４０重量％のフィラー
１５から３５重量％の崩壊剤及び
１から４重量％の潤滑剤。
さらなる実施態様においては、本発明のタブレットは次の成分を含む（タブレットの重量に対して）
４０から６０重量％のシナカルセット
１５から３５重量％の親水性化剤
０から１０重量％のフィラー
１５から３５重量％の崩壊剤及び
１から４重量％の潤滑剤。
本発明のタブレットは、好ましくは遅延放出をもたらすいかなるポリマーも含まない。本発明のタブレットは特に好ましくは、１５００００ｇ／ｍｏｌよりも大きい分子量を持つポリマーを含まない。
本発明の他の主題は、本発明のタブレットを製造する方法であり、次のステップを含む、
（ａ）（ｉ）結晶性シナカルセット又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）親水性化剤及び場合によりさらに医薬的付形剤を混合し；
（ｂ）フレークにコンパクト化し；
（ｃ）前記フレークを顆粒化し；
（ｄ）得られた顆粒を、場合によりさらに前記医薬的付形剤を添加して、圧縮してタブレットとし；及び
（ｅ）場合により前記タブレットをフィルムコーティングする、ステップ。
本発明の方法に適用可能である。
好ましい実施態様において、本発明の方法のステップ（ａ）において、（ｉ）結晶性シナカルセット又はその薬学的に許容される塩が、（ｉｉ）親水性化剤及び場合によりさらに上で説明した医薬的付形剤とともに混合される。
上で説明したように、前記親水性化剤は好ましくは、重量平均分子量が１５００００ｇ／ｍｏｌよりも大きいいかなるポリマーも含まない。同じようにステップ（ａ）（及び／又はステップ（ｄ））で添加される医薬付形剤にも適用される。
前記混合は、従来のミキサーで実施することができる。または、活性成分と付形剤の混合は顆粒ステップ（ｃ）の後で行うこともできる。さらに、本発明の中間物は付形剤の一部分（例えば５０から９５％）とコンパクト化（ｂ）の前に混合し、残りの付形剤を顆粒化ステップ（ｃ）の後に添加することも可能である。この複数回コンパクト化の場合、付形剤は、好ましくは、最初のコンパクト化ステップの前、複数回のコンパクト化ステップの間又は最後の顆粒ステップの後で混合されるべきである。
好ましい実施態様において、ステップ（ａ）で、
１００％のシナカルセットが使用され、
１００％の親水性化剤が使用され、
場合により２０から７０％のフィラーが使用され及び
場合により３０から７０％の崩壊剤が使用され及び
場合により１０から４０％の潤滑剤が使用されて混合される。場合によるフィラー、崩壊剤、潤滑剤の残りの量は、場合によりその後ステップ（ｄ）で添加される。
本発明のステップ（ｂ）では、ステップ（ａ）からの混合物がコンパクト化されて本発明の中間物となる。ここで好ましくは、乾式コンパクト化である（即ち、コンパクト化は好ましくは溶媒なし、特に有機溶媒なしである）。
ステップ（ｂ）でのコンパクト化条件は、好ましくは、得られるフレークが、密度０．８から１．３ｇ／ｃｍ３、好ましくは０．９から１．２０ｇ／ｃｍ３、特に１．０１から１．１５ｇ／ｃｍ３であるように選択される。
用語「密度」とはここでは、「純粋密度」であり上で説明したように測定される。
コンパクト化は、好ましくはロール顆粒装置で実施される。
ロール力は、通常５から７０ｋＮ／ｃｍ、好ましくは１０から６０ｋＮ／ｃｍ、より好ましくは１５から５０ｋＮ／ｃｍ、特には１５から２５ｋＮ／ｃｍである。
ロール顆粒装置のギャップ幅は例えば、０．８から５ｍｍ、好ましくは１から４ｍｍ、より好ましくは１．５から３ｍｍ、特には１．８から２．８ｍｍである。
好ましく使用可能なコンパクト化装置は冷却手段を備える。特に、冷却はコンパクト化される物質の温度が５５℃を超えないようにする。
本発明のステップ（ｃ）では、前記フレークが顆粒化される。顆粒化は、当該技術水準で知られた方法で実施することができる。
好ましい実施態様において、顆粒化条件は、得られる粒子（顆粒）が、体積平均粒子サイズ（Ｄ５０値）が７５から６００μｍ、より好ましくは１２０から５００μｍ、さらに好ましくは１５０から４００μｍ、特に２００から３５０μｍとなるように選択される。体積平均粒子サイズは（上で説明したように）レーザー回折計（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００を用いる）により決定される。または、顆粒化条件は、得られる粒子（顆粒）が重量平均粒子サイズ（Ｄ５０値）が７５から６００μｍ、より好ましくは１２０から５００μｍ、さらに好ましくは１５０から４００μｍ、特に２００から３５０μｍとなるように選択される。重量平均粒子サイズは、スクリーン分析（Ｒｅｔｓｃｈ（Ｒ） ＡＳ２０００、増幅１．５秒、インターバル１０分、サンプル量１５．８ｇを用いて）にて行った。
好ましい実施態様においては、顆粒化は、スクリーンミルで実施される。この場合、スクリーンインサートのメッシュ幅は通常、０．１から５ｍｍ、好ましくは０．５から３ｍｍ、より好ましくは０．７５から２ｍｍ、特には０．８から１．８ｍｍである。
顆粒化には例えば、Ｃｏｍｉｌ（Ｒ）Ｕ５（Ｑｕａｄｒｏ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、ＵＳＡ）が使用される。
さらに、顆粒化条件は、好ましくは、得られる顆粒がバルク密度で０．３から０．８５ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．４から０．８ｇ／ｍｌ、特には０．５から０．７ｇ／ｍｌを持つように選択される。ハウスナーファクタ（Ｈａｕｓｎｅｒ ｆａｃｔｏｒ）は通常、１．０２から１．３、より好ましくは１．０３から１．２５及び特に１．０４から１．１５の範囲である。ここで「ハウスナーファクタ」とは、タップ密度とバルク密度の比を意味する。バルク密度及びタップ密度は、ＵＳＰ２４、ｔｅｓｔ ６１６「バルク密度及びタップ密度」により決定される。
本発明の中間物が十分な粗表面を持たない場合が起こりうる。かかる場合には上で記載したコンパクト化ステップ（ｂ）はより困難となる。従って表面の性質に依存して、コンパクト化ステップ（ｂ）及び顆粒化ステップ（ｃ）は必要に応じて繰り返すことができる。
好ましい実施態様においては、本発明の方法は、従って、ステップ（ｃ）からの顆粒を１又はそれ以上回コンパクト化ステップ（ｂ）に戻される複数回のコンパクト化がなされることに適合させる。
ステップ（ｃ）からの顆粒は、好ましくは、１から５回、特に２から３回、戻される。
本発明のステップ（ｄ）において、ステップ（ｃ）で得られた顆粒はタブレットに圧縮される。即ち、前記ステップはタブレットへの圧縮を含む。圧縮は、当該技術分野で知られたタブレット化装置、例えば偏心プレス又はロータリープレスを用いて実施されることができる。ロータリープレスの場合、通常圧縮圧は２から４０ｋＮ、好ましくは２．５から３５ｋＮがかけられる。一例として、Ｆｅｔｔｅ（Ｒ）１０２ｉプレス（Ｆｅｔｔｅ ＧｍｂＨ、 Ｇｅｒｍａｎｙ）を適用する。偏心プレスでは通常、圧縮圧は１から２０ｋＮ、好ましくは２．５から１０ｋＮがかけられる。一例としてＫｏｒｓｃｈ（Ｒ）ＥＫ０が使用される。
プロセスステップ（ｄ）は好ましくは、無溶媒、特に有機溶媒のない条件、即ち乾式圧縮で実施される。
本発明のステップ（ｄ）において、医薬的付形剤（β）は、ステップ（ｃ）からの顆粒に添加されてもよい。このために、適切な付形剤についての上記説明を参照できる。
本発明の主題は、本発明の方法だけではなく、この方法で製造されるタブレットでもある。この方法で製造されたタブレットは二峰性ポアサイズ分布を有することが見出されている。従って本発明の主題であるタブレットは、シナカルセット又はその薬学的に許容される塩を含み、好ましくは結晶形状、特に本発明の中間物においては結晶形状であり、さらに場合により付形剤を含み、かかるタブレットが二峰性ポアサイズ分布を有するものである。
本発明のタブレットは、ステップ（ｃ）からの顆粒を圧縮して形成される。かかる圧縮された物質は多孔性固体である。孔構造は、より具体的にポアサイズ分布により決定することができる。
ポアサイズ分布は、水銀多孔度測定により決められた。水銀多孔度測定は、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ、 Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、ＵＳＡの「ポアサイザ（Ｐｏｒｅｓｉｚｅｒ）」多孔度計（ｐｏｒｏｓｉｍｅｔｅｒ）で行った。多孔度は、水銀の表面張力が４８５ｍＮ／ｍとして計算された。各ポア部分の累積度数分布又はパーセントでの比率としてポア分布を計算するために、累積ポア容積を用いた。平均ポア直径（４Ｖ／Ａ）は、全比水銀侵入体積（Ｖｇｅｓｉｎｔ）及び全ポア表面積（Ａｇｅｓｐｏｒ）に基づいて次式により決定された。
Figure 2012503613
 「二峰性ポアサイズ分布」とはポアサイズ分布が２つの最大値を持つことを意味すると理解されるべきである。
ポアサイズ分布の１つの最大値は、好ましくはポアサイズ０．０１から０．４μｍ、より好ましくは０．０５から０．３μｍ、特には０．１から０．２μｍである。２つ目の最大値は、好ましくはポアサイズ０．４から５μｍ、より好ましくは０．５から２μｍ、特には０．６から１．２μｍである。
タブレットは、一方では上で説明したポアサイズ分布を有し、他方では上で説明したｐＨ調節剤を含むことが特に好ましい。かかるタブレットは、食事と無関係に投与することに適している。
本発明の方法により製造されるタブレットは、噛まずに飲み込むことも可能である（フィルムコーティングされていないか、又は好ましくはフィルムコーティングされている）。同様に噛めるタブレットも可能であり、又は分散タブレットでもよい。
噛まずに飲み込むタブレットにおいては、本発明の方法のステップ（ｅ）でフィルムコーティングすることが好ましい。しかし、上記説明した活性成分と付形剤との比は、フィルムコーティングされていないタブレットに関する。
フィルムコーティングのために、高分子物質が好ましく使用される。例えば変性セルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、ゼイン及び／又はセラックが挙げられる。
ＨＰＭＣが好ましく使用され、特に、重量平均分子量が１００００から１５００００ｇ／ｍｏｌ及び／又はーＯＣＨ３基の置換度が１．２から２．０のＨＰＭＣである。
コーティングの厚さは好ましくは２から１００μｍである。
タブレット化条件は好ましくは、得られるタブレットが高さと重さの比が０．００５から０．３ｍｍ／ｍｇ、特に好ましくは０．０５から０．２ｍｍ／ｍｇとなるように選択される。
さらに、得られるタブレットは好ましくは、タブレット重さが２００ｍｇよりも大きい場合には、硬度７０から２００Ｎ、特に好ましくは１００から１５０Ｎであり、タブレット重さが２００ｍｇ以下の場合には、硬度３０から１００Ｎ、特に好ましくは５０から７０Ｎである。硬度はＰｈ．Ｅｕｒ．６．０、ｓｅｃｔｉｏｎ２．９．８に従って決定される。
さらに、得られるタブレットは好ましくは、摩損度が３％、特に好ましくは１％、特には０．８％よりも小さい。摩損度測定は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．６．０、ｓｅｃｔｉｏｎ２．９．７に従って決定される。
最後に、本発明のタブレットは通常、「成分均一性」として、平均成分の９５から１０５％、好ましくは９８から１０２％、特には９９から１０１％である。「成分均一性」はＰｈ．Ｅｕｒ．６．０、ｓｅｃｔｉｏｎ２．９．６に従って決定される。
ＵＳＰ方法（パドル、９００ｍｌの０．１ＮＨＣｌ、ｐＨ１．２、３７℃、７５ｒｐｍ）による本発明のタブレットの放出プロフィールは、少なくとも３０％、好ましくは少なくとも５０％、特には少なくとも７０％の成分放出を示す。
上記硬度、摩損度、成分均一性及び放出プロフィールに関する詳細は、好ましくはここではフィルムコーティングされていないタブレットに関する。
圧縮してタブレットにするひとつの変法として、本発明の方法のステップ（ｃ）で得られる顆粒をまた、処理して−場合により他の医薬的付形剤を添加して−例えばカプセルやサケットに詰めて、粒子投与形にすることが可能である。
従って、本発明の主題は、シナカルセット、親水性化剤及び崩壊剤を含む甲状腺機能亢進症の治療のための、食事時間と関係なく投与可能な経口薬を含む。好ましい実施態様において、崩壊剤は、経口薬全重量に対し１０から３０重量％の量で使用される。さらに好ましい実施態様においては、この目的で特に上記詳細に説明した、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマーが親水性化剤として使用される。さらに好ましい実施態様において、シナカルセットの含有量は、２０から６０重量％、特に４０から６０重量％である。
本発明を以下実施例に基づき説明する。
実質的１
次の処方が使用された。
コア：
シナカルセット塩化水素塩（Ｄ５０が１０１μｍ、水分含量０．０６％） ３３．０６ｍｇ
ポリビニルピロリドン（Ｍｗ３００００） １０ｍｇ
プロソルブ（Ｐｒｏｓｏｌｖ（Ｒ））（フィラー） ５０ｍｇ
酒石酸 ６０ｍｇ
クロスポビドン ４ｍｇ
フィルム：
ＨＰＭＣ（Ｍｗ１０００００ １．５ｍｇ
二酸化チタン ０．４ｍｇ
カララント ０．１ｍｇ
シナカルセット塩化水素塩を、ポリビニルピロリドン及びＰＥＧ６０００と７０重量％のプロソルブ（Ｒ）及びクロスポビドンと共に、ロールコンパクタでフレーク（＝中間物）にコンパクト化した。その後クレークをスクリーン（Ｃｏｍｉｌ Ｕ５；１．０ｍｍ）を使用して篩い分けた。その後得られた顆粒を残りのコア付形剤（Ｔｕｒｂｕｌａ１０Ｂ）と混合しタブレットに圧縮した（Ｆｅｔｔｅ１０２ｉ）。さらにタブレットコアにフィルムコーティングを行った。
実施例２
次の処方物を用いた。
コア：
シナカルセット塩化水素塩（Ｄ５０が１０１μｍ ３３．０ｍｇ
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（Ｍｗ約８３５０） ３０．０ｍｇ
ソルビトール（フィラー） ３８．０ｍｇ
ステアリン酸ナトリウムフマレート ４．００ｍｇ
クロスポビドン ４０．０ｍｇ
フィルム：
Ｏｐａｄｒｙ（Ｒ） ＡＭＢ ４．０ｍｇ
製造プロセスは次の通りである。
・シナカルセット塩化水素塩、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、９ｍｇのクロスポビドン及び１ｍｇのナトリウムステアリン酸フマレートを、５分間Ｔｕｒｂｕｌａ（Ｒ）ＴＢＤ１０中で混合し（自由落下混合装置）、
・得られたプレミックスをスクリーンし（メッシュ幅０．６ｍｍ）、さらに１０分間混合し、
・Ｋｏｒｓｃｈ（Ｒ）ＥＫＯ（偏心圧、１８ｋＮ、２０ｍｍ２平面）を用いてスクリーニング（メッシュ幅０．６ｍｍ）により顆粒化し、
・得られた顆粒を１０分間残りのクロスポビドンと混合し、
・ナトリウムステアリン酸フマレートをスクリーニングして加え（メッシュ幅０．３ｍｍ）及びさらに５分間混合し、
・得られた混合物をタブレットの圧縮し（６ｍｍｒ７．５、５ｋＮ、５０Ｎ）及び
・タブレットをＯｐａｄｒｙ（Ｒ）ＡＭＢ溶液でコーティングした。
得られたタブレットは優れた溶解性を示し、３ヶ月（４０℃で、湿度７５％）保存後でも維持した。実施例４と比較。
実施例３
次の処方を用いた：
コア：
シナカルセット塩化水素塩（Ｄ５０が１０１μｍ ３３．０ｍｇ
ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（Ｍｗ約８３５０） １６．５ｍｇ
ステアリン酸ナトリウムフマレート ３．００ｍｇ
クロスポビドン １７．０ｍｇ
フィルム：
Ｏｐａｄｒｙ（Ｒ）ＡＭＢ ４．０ｍｇ
製造プロセスは次の通りである。
・シナカルセット塩化水素塩、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、９ｍｇのクロスポビドン及び１ｍｇのナトリウムステアリン酸フマレートを、５分間Ｔｕｒｂｕｌａ（Ｒ）ＴＢＤ１０中で混合し（自由落下混合装置）、
・得られたプレミックスをスクリーンし（メッシュ幅０．６ｍｍ）、さらに１０分間混合し、
・Ｋｏｒｓｃｈ（Ｒ）ＥＫＯ（偏心圧、１８ｋＮ、２０ｍｍ２平面）を用いて圧縮化、スクリーニング（メッシュ幅０．６ｍｍ）により顆粒化し、
・得られた顆粒を１０分間残りのクロスポビドンと混合し、
・ナトリウムステアリン酸フマレートをスクリーニングして加え（メッシュ幅０．３ｍｍ）及びさらに５分間混合し、
・得られた混合物をタブレットの圧縮し（６ｍｍｒ７．５、５ｋＮ、５０Ｎ）及び
・タブレットをＯｐａｄｒｙ（Ｒ）ＡＭＢ溶液でコーティングした。
得られたタブレットは優れた溶解性（１５分で＞８０％、３０分で＞９５％）を示し、３ヶ月（４０℃で、湿度７５％）保存後でも維持した。
比較実施例１
比較の目的で、ＷＯ２００５／３４９２８Ａ１（段落［００５７］）に記載の、３０ｍｇ微粉末化シナカルセットＨＣｌを含むタブレットを湿式顆粒化で製造した。溶液挙動は実施例４で試験された。
実施例４
実施例２及び比較実施例１による（非フィルムコーティング）タブレットのインビトロ溶解性をＵＳＰ（パドル、９００ｍｌの０．１ＮＨＣｌ、ｐＨ１．２、３７℃、７５ｒｐｍ）に従い、貯蔵前及び貯蔵後（４０℃、相対湿度７５％）につき検討した。
Figure 2012503613
 測定結果から、本発明のタブレットは、貯蔵後でさえ非常に良好な溶解性挙動を示し、活性物質の微粉末化を避けることができたことを示す。
実施例５
実施例２によるタブレットについて、貯蔵（４０℃、湿度７５％）前後での、不純物の成分及び量をＨＰＬＣ法により測定することで検討した。
ＨＰＬＣ条件パラメータ：
カラム： Ｘ−ＢｒｉｄｇｅＣ１８、１５０ｘ４．６ｍｍ、３．５μｍ
流速： ０．９ｍｌ／ｍｉｎ．
カラム温度： ６０℃
注入容量： ２μｌ
溶出液Ａ： ２５ｍｍｏｌ／ｌのＫＨ２ＰＯ４＊Ｈ２Ｏ、ｐＨ３．００±０．０５
溶出液Ｂ： アセトニトリル
ポンプグラジエント： 時間［分］ ％Ｂ
０ ２５
３ ２５
２２ ６５
２５ ２５
波長： ２２５ｎｍ
サンプル溶媒： 水／アセトニトリル５０／５０
サンプル濃度： ４５０μｇ／ｌ
Figure 2012503613
 分析結果は、本発明のタブレットは非常に貯蔵安定性に優れていることを示す。

Claims (15)

  1. （ｉ）結晶性シナカルセット又はその薬学的に許容される塩と、
    （ｉｉ）親水性化剤とを共にコンパクト化することで得られる中間物。
  2. 請求項１に記載の中間物であり、前記コンパクト化が、ローラーコンパクタ中で実施され、前記ローラー力が５から７０ｋＮ／ｃｍ、好ましくは１０から５０ｋＮ／ｃｍである、中間物。
  3. 請求項１又は２のいずれかに記載の中間物で、前記中間物の密度が０．８から１．３ｇ／ｃｍ３、好ましくは０．９から１．２０ｇ／ｃｍ３である、中間物。
  4. 請求項１乃至３のいずれか１項に記載の中間物であり、比表面積０．０１から８ｍ２／ｇの結晶性シナカルセット又はその薬学的に許容される塩を用いる、中間物。
  5. 請求項１乃至４のいずれか１項に記載の中間物であり、前記親水性化剤として、重量平均分子量が１５００００ｇ／ｍｏｌよりも小さい親水性ポリマーを用いる、中間物。
  6. 請求項５に記載の中間物で、前記親水性化剤として、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンとビニルアセテート及び／又はポリエチレングリコールとのコポリマーを用いる、中間物。
  7. 請求項１乃至６のいずれか１項に記載の中間物であり、成分（ｉ）と成分（ｉｉ）との重量比が、１：５から５：１である、中間物。
  8. （α）請求項１乃至７のいずれか１項に記載の中間物と、
    （β）医薬的付形剤を含む、即時放出性タブレット。
  9. 請求項８に記載のタブレットで、前記成分（β）が崩壊剤を含む、タブレット。
  10. 請求項９に記載のタブレットで、前記崩壊剤が、前記処方剤の全重量の１０から３０重量％である、タブレット。
  11. 請求項８又は９のいずれかに記載のタブレットで、前記タブレットが、シナカルセット含有量が４０から６０重量％である、タブレット。
  12. 結晶性シナカルセット又はその薬学的に許容される塩及び親水性化剤を含み、前記タブレットが二峰性ポアサイズ分布を有する、タブレット。
  13. 請求項８乃至１２のいずれか１項に記載のタブレットの製造方法であり、
    （ａ）（ｉ）結晶性シナカルセット又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）親水性化剤及び場合によりさらに医薬的付形剤を混合し、
    （ｂ）それらをクレークにコンパクト化し、
    （ｃ）前記フレークを顆粒化し、
    （ｄ）得られた顆粒を、場合によりさらに医薬的付形剤を添加して、圧縮してタブレットとし及び
    （ｅ）場合により前記タブレットをフィルムコーティングする、ことを含む方法。
  14. 前記活性成分としてシナカルセットを含む医薬処方剤を調製するために、ｐＨを３．５から５．５に調節するために適したｐＨ調節剤の使用。
  15. 副甲状腺機能亢進症の治療のための、シナカルセット、親水性化剤及び崩壊剤を含む、経口投与形製剤。
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