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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Membran, die mit hoher Blutverträglichkeit
ausgestattet ist und deren Wechselwirkung mit Blutzellen (insbesondere
Thrombozyten) vermindert ist, dadurch, dass eine Hydrophilisierung
einer hydrophoben Membran ausgeführt
wird, und ein Verfahren zur Hydrophilisierung. Spezieller betrifft
die vorliegende Erfindung eine hydrophilisierte Membran, die geeigneterweise
als Plasmaseparationsmembran, Doppelplasmafiltrationsmembran, Blutfiltrationsmembran
und Dialysemembran verwendet werden kann, und ein Verfahren zur
Hydrophilisierung des zum Kontakt mit Blut vorgesehenen hydrophoben
Teils von medizinischer Ausrüstung,
wobei der zum Kontakt mit Blut vorgesehene Teil hydrophob ist.
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Obgleich
eine hydrophobe Membran im Allgemeinen vorteilhaft ist, da die Membranfestigkeit
hoch ist und eine trockene Lagerung möglich ist, sind Schwachpunkte,
wie geringes Filtrationsvermögen,
eine Neigung, Protein zu adsorbieren, und geringe Blutverträglichkeit,
aufgezeigt worden. Und so sind seit langer Zeit Versuche zur technischen
Entwicklung bezüglich
der Hydrophilisierung einer hydrophoben Membran durchgeführt worden.
Typische Verfahren sind (1) das Verfahren des Adsorbierens eines
kaum flüchtigen
wasserlöslichen
mehrwertigen Alkohols, wie Glycerin, an eine hydrophobe Membran;
(2) das Verfahren des Adsorbierens eines wasserlöslichen Polymers, wie Polyethylenglykol,
Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol, an eine hydrophobe Membran
(JP-A-63-31501); (3) das Verfahren des Immobilisierens eines hydrophilen
Polymers an einer hydrophoben Membran, das Verfahren des chemischen
Bindens eines hydrophilen Monomers, wie Acrylamid, an die Oberfläche einer
hydrophoben Membran (JP-A-2-59032); (4) das Verfahren des Immobilisierens eines
hydrophilen Polymers an einer Membran durch Vernetzen und Unlöslichmachen
des hydrophilen Polymers durch Bestrahlen der Membran im feuchten
Zustand (JP-A-4-300636), das Verfahren des Unlöslichmachens und Immobilisierens
des hydrophilen Polymers an einer Membran durch Wärmebehandlung
im trockenen Zustand (JP-A-9-103664); (5) das Verfahren des Sulfonierens
der Oberfläche
einer hydrophoben Membran (JP-A-63-54452); (6) das Verfahren des
Herstellens einer Membran aus einem Gemisch aus einem hydrophilen
Polymer, wie Polyethylenglykol und Polyvinylpyrrolidon, und einem
hydrophoben Polymerzusatzstoff (JP-A-61-93801); (7) das Verfahren
des Einführens
eines hydrophilen Restes an der Oberfläche einer Membran durch Behandeln
mit einer alkalischen wässrigen
Lösung
(zum Beispiel NaOH, KOH) (JP-A-58-93734); (8) das Verfahren des
Behandelns einer hydrophoben porösen
Membran mit einer wässrigen
Lösung
des wasserlöslichen
Polymers nach dem Imprägnieren
in Alkohol und dann Unlöslichmachen
durch Wärmebehandlung oder
Bestrahlung nach dem Trocknen (JP-B-54-17978).
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Von
diesen sind die vorstehenden Verfahren (1) bis (3) einem Fachmann
seit langer Zeit als übliches Verfahren
zum Hydrophilisieren einer hydrophoben Membran bekannt gewesen,
aber wie leicht vorhergesagt werden kann, weisen die Schwäche auf,
dass die hydrophilen Eigenschaften verschwinden, wenn das Hydrophilisierungsmittel,
das in jedem der Verfahren verwendet wird, von der hydrophoben Membran
abgelöst
wird, nachdem es einmal mit Wasser in Kontakt gekommen ist. Auch
ist gemäß dem Verwendungszweck
ein Vermischen eines Hydrophilisierungsmittels in dem Filtrat in
einigen Fällen
nicht erwünscht.
Als verbessertes Verfahren des vorstehenden Verfahrens (2) ist das
Verfahren vorgeschlagen worden, das Hydrophilisierungsmittel dadurch
schwer von der Membran ablösbar
zu machen, dass das Hydrophilisierungsmittel dadurch in Wasser schwer
löslich
gemacht wird, dass nach Durchführen
des Verfahrens (2) die Bestrahlung weiterhin angewandt wird oder
eine Wärmebehandlung
durchgeführt
wird. Jedoch gibt es Probleme, wie geringe Membranfestigkeit, und
Effekte, die noch nicht von einem ausreichend zufriedenstellenden
Ausmaß sind.
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Auch
die vorstehenden Verfahren (4) und (5) sind vorteilhaft, da die
hydrophilen Eigenschaften der hydrophoben Membran fast dauerhaft
beibehalten werden und das Hydrophilisierungsmittel nicht in das
Filtrat eluiert, aber haben den Nachteil, dass das Behandlungsverfahren
relativ kompliziert und unwirtschaftlich ist.
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Das
vorstehende Verfahren (6) ist auch seit langem bekannt gewesen,
aber weist Probleme, wie die Schwierigkeit beim Kontrollieren des
Restzustands des hydrophilen Polymers innerhalb der hydrophoben Membran,
eine Änderung
der Filtrationseigenschaften im Lauf der Zeit und allmähliche Elution
des hydrophilen Polymers auf. Auch bezüglich des Verfahrens (7) gibt
es Probleme, wie eine Beschränkung
des behandelten Materials und eine Abnahme der Membranfestigkeit
aufgrund der Behandlung mit alkalischer wässriger Lösung. Bezüglich des Verfahrens (8) gibt
es Probleme, wie eine Abnahme der Membranfestigkeit aufgrund einer Trocknung,
Wärmebehandlung
oder Strahleneinwirkung während
des Unlöslichmachens.
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Auf
diese Weise eluiert das Hydrophilisierungsmittel bei den vorstehenden
herkömmlichen
Tecchniken üblicherweise
in das Filtrat. Um dies zu verhindern, wurde eine komplizierte und
unwirtschaftliche Behandlung angewandt und das Erhalten einer ausgezeichneten
hydrophilisierten Membran war schwierig. Außerdem ist das Verbessern der
Wasserdurchlässigkeit
durch Hydrophilisierung die Hauptaufgabe dieser Tecchniken und nur
wenige erwähnen
die Wechselwirkung mit Blut (insbesondere Blutzellen). Beispiele
eines Verfahrens zum Hydrophilisieren der Membran und auch zum Vermitteln
einer hohen Blutverträglichkeit
sind das Verfahren des Beschichtens mit einem Polysaccharid mit
einer gerinnungshemmenden Wirkung, wie Heparin, und das Verfahren
des chemischen Immobilisierens von Polyethylenglykol durch kovalente
Bindung, aber beide sind kompliziert und weisen unzureichende Wirkungen
auf. Außerdem
ist ein ausreichend zufriedenstellendes Verfahren in Hinblick auf
Sicherheit und Kosten noch nicht erhalten worden. Derzeit ist kein
Hydrophilisierungsverfahren und keine hydrophilisierte Membran,
die keine Verschlechterung des Membranmaterials oder Abnahme in
der Festigkeit, was die Hydrophilisierung begleitet, auslöst, eine
hohe Blutverträglichkeit
und Sicherheit aufweist und einfach und wirtschaftlich ist, erhalten
worden.
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EP-A-0
341 151 offenbart eine hydrophile poröse Membran, die durch Überziehen
eines porösen Membransubstrats
mit einem nichtionischen, auf einer Aminosäure basierenden oder einem
nichtionischen, auf Fluor basierenden oberflächenaktiven Mittel erhalten
wird. Zum Überziehen
wird das poröse
Membransubstrat in eine Lösung,
die das oberflächenaktive
Mittel enthält,
eingetaucht und dann wird das Membransubstrat getrocknet. Eine andersartige
hydrophile poröse
Membran wird dadurch erhalten, dass die Oberflächen eines porösen Membransubstrats
und die inneren Porenoberflächen
mit einem polaren Rest versehen werden und dann das Membransubstrat
mit einem hydrophilen Polymerfilm überzogen wird. Für dieses Überziehen
nach Einführung
des polaren Rests an den Oberflächen
des porösen
Membransubstrats und den inneren Porenoberflächen wird das Membransubstrat
in eine Lösung,
die eine hydrophile Substanz enthält, eingetaucht und dann getrocknet.
In einem Flüssigkeitsfilter
unter Verwendung irgendeiner dieser hydrophilen porösen Membranen
wird die poröse
Membran in einem Gehäuse
so angeordnet, dass der Gehäuseinnenraum
in zwei Unterräume
unterteilt wird, die jeweils mit einem Flüssigkeitseinlass und einem
Filtratauslass, die sich am Gehäuse
befinden, in Verbindung stehen.
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WO-A-94/00222
beschreibt asymmetrische mikroporöse Hohlfasern, die ein grenzflächenaktives
Mittel mit geringem Molekulargewicht einschließen, und das Verfahren zur
Herstellung der Hohlfasern. Die Hohlfasern sollen wesentlich verbesserte
Fluss- und Rückfeuchteigenschaften
aufweisen. Das Verfahren umfasst das Durchleiten einer Polymerlösung durch
die äußere Ringkammer
einer Düse,
um einen ringförmigen
Strahl zu erzeugen, und einer Fällflüssigkeit
durch die innere Ausflussöffnung
der Düse,
wobei ein Strahl innerhalb des ringförmigen Strahls erzeugt wird,
was zur Hohlfaserbildung führt.
Das Verfahren umfasst weiterhin das Einschließen eines grenzflächenaktiven
Mittels mit geringem Molekulargewicht in die Hohlfasern auf irgendeiner
der verschiedenen Stufen während
des Verfahrens.
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Als
Ergebnis engagierter Forschung bezüglich der Wechselwirkung zwischen
einer Membran, die durch Hydrophilisierung einer hydrophoben Membran
erhalten wird, und Blutzellen (insbesondere Thrombozyten) und eines
Verfahrens zum Immobilisieren des Hydrophilisierungsmittels an der
Membran wurde gefunden, dass, nachdem eine Substanz mit Oberflächenaktivität mit einem
Zahlenmittel des Molekulargewichts von 500 bis 8000 (Hydrophilisierungsmittel)
mit einer hydrophoben Membran dadurch in Kontakt gebracht worden
ist, dass gründlich
mit einem Lösungsmittel,
in dem das Hydrophilisierungsmittel gelöst ist oder gelöst werden kann,
gespült
wird, das eluierbare Hydrophilisierungsmittel entfernt wird und
praktisch eine äußerst kleine Menge
des Hydrophilisierungsmittels an der Membran adsorbiert wird, ohne
dass die Immobilisierungsbehandlung, wie Trocknen, Erwärmen, Elektronenbestrahlung
oder Vernetzen, durchgeführt
wird, keine Elution des Hydrophilisierungsmittels auftritt, die
Wechselwirkung mit Blutzellen (insbesondere Thrombozyten) erstaunlich
gering wird und der Membran leicht und zu einem geringen Preis eine
hohe Blutverträglichkeit
verliehen werden kann. Und so wurde die vorliegende Erfindung vollendet.
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Mit
anderen Worten, die vorliegende Erfindung betrifft eine hydrophilisierte
poröse
Membran zur medizinischen Verwendung, die eine hydrophobe poröse Membran
und eine Substanz mit Oberflächenaktivität umfasst,
wobei die Substanz auf einer Oberfläche der hydrophoben porösen Membran
in einer Menge von 0,02 mg bis 250 mg, bezogen auf das Trockengewicht
(g) der Membran, adsorbiert ist, wobei die Substanz mit Oberflächenaktivität mindestens
ein aus einem grenzflächenaktiven
Mittel aus Polyoxyethylensorbitan, gereinigtem Vitellinlecithin,
hochgereinigtem Vitellinlecithin, gereinigtem Sojabohnenlecithin
und hydriertem Polyoxyethylenrizinusöl ausgewählter Bestandteil ist.
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
ist eine hydrophilisierte poröse
Membran, wobei die Substanz mit Oberflächenaktivität ein Zahlenmittel des Molekulargewichts
von 500 bis 8000 aufweist.
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
ist eine hydrophilisierte poröse
Membran, wobei das grenzflächenaktive
Mittel aus Polyoxyethylensorbitan mindestens ein aus Polyoxyethylensorbitanmonolaurat,
Polyoxyethylensorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylensorbitanmonostearat,
Polyoxyethylensorbitantristearat und Polyoxyethylensorbitanmonooleat
ausgewählter
Bestandteil ist.
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
ist eine hydrophilisierte poröse
Membran, wobei die hydrophobe poröse Membran Polysulfon als Hauptstrukturkomponente
umfasst.
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Außerdem betrifft
die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hydrophilisierung von
medizinischer Ausrüstung
mit einer hydrophoben Oberfläche,
das das Imprägnieren
eines zum Kontakt mit Blut vorgesehenen hydrophoben Teils in einer
Lösung
einer Substanz mit Oberflächenaktivität umfasst,
wodurch die Substanz mit Oberflächenaktivität auf der
hydrophoben Oberfläche
in einer Menge von 0,02 mg bis 250 mg, bezogen auf die Trockengewichtseinheit
(g), adsorbiert wird, wobei die Substanz mit Oberflächenaktivität mindestens
ein aus einem grenzflächenaktiven
Mittel aus Polyoxyethylensorbitan, gereinigtem Vitellinlecithin,
hochgereinigtem Vitellinlecithin, gereinigtem Sojabohnenlecithin
und hydriertem Polyoxyethylenrizinusöl ausgewählter Bestandteil ist.
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
ist ein Verfahren zur Hydrophilisierung, wobei der zum Kontakt mit Blut
vorgesehene hydrophobe Teil eine poröse Membran ist.
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
ist ein Verfahren zur Hydrophilisierung, das weiterhin nach dem
Imprägnieren
der Membran in einer Lösung
einer Substanz mit Oberflächenaktivität das Spülen mit
einem Lösungsmittel,
in dem die Substanz mit Oberflächenaktivität löslich ist,
umfasst, wodurch überschüssige Substanz
mit Oberflächenaktivität eluiert
wird.
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Außerdem betrifft
die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hydrophilisierung für eine hydrophobe poröse Membran,
das das Lagern der Membran in einem Gehäuse mit mindestens einem Bluteinlassteil
für in die
Membran fließendes
Blut und einem Blutauslassteil zum Ausfließen des einfließenden Blutes,
das Durchleiten einer Lösung
einer Substanz mit Oberflächenaktivität durch
das Gehäuse
und das Adsorbieren der Substanz mit Oberflächenaktivität auf der Oberfläche der
Membran in einer Menge von 0,02 mg bis 250 mg, bezogen auf die Trockengewichtseinheit
(g) der Membran, innerhalb des Gehäuses umfasst, wobei die Substanz mit
Oberflächenaktivität mindestens
ein aus einem grenzflächenaktiven
Mittel aus Polyoxyethylensorbitan, gereinigtem Vitellinlecithin,
hochgereinigtem Vitellinlecithin, gereinigtem Sojabohnenlecithin
und hydriertem Polyoxyethylenrizinusöl ausgewählter Bestandteil ist.
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
ist ein Verfahren zur Hydrophilisierung, das weiterhin nach dem Durchleiten
der Lösung
einer Substanz mit Oberflächenaktivität durch
das Gehäuse
das Spülen
mit einem Lösungsmittel,
in dem die Substanz mit Oberflächenaktivität löslich ist,
umfasst, wodurch überschüssige Substanz
mit Oberflächenaktivität eluiert
wird.
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
ist ein Verfahren zur Hydrophilisierung, wobei die Substanz mit Oberflächenaktivität ein Zahlenmittel
des Molekulargewichts von 500 bis 8000 aufweist.
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
ist ein Verfahren zur Hydrophilisierung, wobei das grenzflächenaktive
Mittel aus Polyoxyethylensorbitan mindestens ein aus Polyoxyethylensorbitanmonolaurat,
Polyoxyethylensorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylensorbitanmono stearat,
Polyoxyethylensorbitantristearat und Polyoxyethylensorbitanmonooleat
ausgewählter
Bestandteil ist.
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
ist ein Verfahren zur Hydrophilisierung, wobei die hydrophobe poröse Membran
Polysulfon als Hauptstrukturkomponente umfasst.
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In
der vorliegenden Erfindung wird eine Substanz mit Oberflächenaktivität als Hydrophilisierungsmittel verwendet.
Beispiele der Substanz mit Oberflächenaktivität sind wie vorstehend definiert.
Von diesen werden Lecithin, wie definiert, und hydriertes Polyoxyethylenrizinusöl üblicherweise
als Dispersionsmittel für
ein Präparat
zur intravenösen
Injektion verwendet und sind vorzuziehen, da die Toxizität im Blut
besonders gering ist. Beispiele des grenzflächenaktiven Mittels aus Polyoxyethylensorbitan
sind Polyoxyethylensorbitanacylester, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat,
Polyoxyethylensorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylensorbitanmonostearat,
Polyoxyethylensorbitantristearat und Polyoxyethylensorbitanmonooleat.
Diese können
allein oder in Kombination verwendet werden.
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Diese
oberflächenaktiven
Mittel weisen unter dem Gesichtspunkt des Verhinderns eines Verstopfens der
Membran, was die Hydrophilisierung der Membran begleitet, und der
Spüleffizienz
vorzugsweise ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von 500 bis
8000 auf. Auch ein schwach toxisches oberflächenaktives Mittel, von dem
allgemein bekannt ist, dass es eine geringe Wirkung auf den menschlichen
Körper
aufweist, falls das oberflächenaktive
Mittel eluiert, ist vorzuziehen. Polyoxyethylensorbitanmonooleat,
das ein oberflächenaktives Mittel
aus Polyoxyethylensorbitan ist, ist vorzuziehen. Auch gereinigtes
Vitellinlecithin, hochgereinigtes Vitellinlecithin und gereinigtes
Sojabohnenlecithin, die viel als Präparat zur intravenösen Injektion
benutzt worden sind, sind vorzuziehen, da die Toxizität im Blut
besonders gering ist. In der gleichen Weise sind als schwach toxische
Substanz mit Oberflächenaktivität hydriertes
Polyoxyethylenrizinusöl,
hydriertes Polyoxyethylenrizinusöl
10, hydriertes Polyoxyethylenrizinusöl 40, hydriertes Polyoxyethylenrizinusöl 50 und
hydriertes Polyoxyethylenrizinusöl
60 auch vorzuziehen und von diesen ist hydriertes Polyoxyethylenrizinusöl 60, das
geringere Toxizität
aufweist, mehr vorzuziehen. In der vorliegenden Erfindung kann das
Hydrophilisierungsmittel auch eine Kombination aus mindestens zwei
Arten sein.
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Beim
Hydrophilisieren kommt die Lösung,
in der das Hydrophilisierungsmittel gelöst ist, unter dem Gesichtspunkt
der Produktionseffizienz mit der hydrophoben Membran vorzugsweise
bei einer Temperatur von 4°C
bis 70°C,
stärker
bevorzugt 4°C
bis 50°C
in Kontakt. Die Konzentration des Hydrophilisierungsmittels beträgt vorzugsweise
0,001 % (Gew./Gew.) bis 10 % (Gew./Gew.), stärker bevorzugt 0,001 % (Gew./Gew.)
bis 1 % (Gew./Gew.) unter dem Gesichtspunkt der Spüleffizienz,
ferner vorzugsweise 0,005 % (Gew./Gew.) bis 1 % (Gew./Gew.), um
eine ausreichende Wirkung zum Unterdrücken der Thrombozytenadhäsion zu
erhalten.
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Die
Kontaktzeit des Hydrophilisierungsmittels und der hydrophoben Membran
kann ein kurzer Zeitraum sein, wobei die Membran in dem Hydrophilisierungsmittel
imprägniert
wird, aber liegt vorzugsweise innerhalb von 1 Minute bis zu 2 Stunden,
um eine ausreichende Wirkung zum Unterdrücken der Thrombozytenadhäsion zu
erhalten. Stärker
bevorzugt liegt die Zeit innerhalb von 2 Minuten bis zu 1,5 Stunden
unter dem Gesichtspunkt der Adsorptionsstabilität des Hydrophilisierungsmittels
an der Membran und weiter bevorzugt liegt die Zeit innerhalb von
2 Minuten bis zu 60 Minuten unter dem Gesichtspunkt der Spüleffizienz
des überschüssigen Hydrophilisierungsmittels.
Wenn die Imprägnierungszeit
weniger als 1 Minute beträgt,
ist die adsorbierte Menge unzureichend und die Wirkung zum Unterdrücken der
Thrombozytenadhäsion
nimmt gewöhnlich
ab. Wenn die Zeit 2 Stunden oder mehr beträgt, hat die adsorbierte Menge
ein Gleichgewicht erreicht und so wird sich die Wirkung zum Unterdrücken der
Thrombozytenadhäsion
durch weitere Adsorption nicht ändern.
Auch Nachteile in Hinblick auf die Produktionseffizienz, wie ein
Verlängern
der Membranspülzeit,
werden gewöhnlich
verursacht.
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Beispiele
für das
Verfahren, das Hydrophilisierungsmittel und die hydrophobe Membran
in Kontakt zu bringen, sind das Verfahren, wobei die Membran in
dem Hydrophilisierungsmittel imprägniert wird, das Verfahren,
wobei imprägniert
und dann geschüttelt
wird, und das Verfahren, das umfasst, dass die Membran in einem Gehäuse mit
einem Einlassteil und einem Auslassteil gelagert wird und dann das
Hydrophilisierungsmittel und die hydrophobe Membran dadurch in Kontakt
gebracht werden, dass das Hydrophilisierungsmittel durch das Gehäuse geleitet
wird.
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Nachdem
das Hydrophilisierungsmittel und die hydrophobe Membran in Kontakt
gebracht worden sind, wird die hydrophobe Membran vorzugsweise mit
einem Lösungsmittel
gespült,
in dem das Hydrophilisierungsmittel löslich ist.
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Beispiele
des Lösungsmittels,
das das Hydrophilisierungsmittel löst, sind Wasser, eine elektrolythaltige
wässrige
Lösung
(Kochsalzlösung,
Pufferlösungen,
wie Phosphatpufferlösung),
Alkohole, wie Ethanol, warmes Ethanol und Methanol, Pyridin, Chloroform,
Cyclohexan, Ethylacetat, Toluol oder ein gemischtes Lösungsmittel
davon. Wasser und eine elektrolythaltige wässrige Lösung werden unter dem Gesichtspunkt
der Wirkung auf das zu hydrophilisierende Material, der Nachbehandlung
des Lösungsmittels,
der Sicherheit und Kosten vorzugsweise verwendet.
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Durch
Messen der Gesamtkonzentration an organischem Kohlenstoff (TOC)
(JIS K 0551) kann bestätigt
werden, ob das Spülen
ausreichend ausgeführt
wurde (zum Beispiel TOC-Wert = 0).
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Die
adsorbierte Menge an Hydrophilisierungsmittel kann indirekt durch
das vorstehende organische Gesamtkohlenstoff-(TOC-)Verfahren gefunden
werden. Spezieller kann die adsorbierte Menge durch Subtrahieren
der Menge an Hydrophilisierungsmittel, die durch den TOC-Wert der
Hydrophilisierungsmittellösung nach
Hydrophilisierung und den TOC-Wert der Spüllösung der Membran gefunden wird,
von der Menge an Hydrophilisierungsmittel, die durch den TOC-Wert
der Lösung,
die das Hydrophilisierungsmittel löst, vor der Behandlung gefunden
wird, erhalten werden. Das nichtionische grenzflächenaktive Mittel kann durch
ein verbessertes Verfahren (Miura et al., "Extracting a trace of nonionic surfactant
using ammonium tetrathiocyanatocobaltate (II)/absorptiometry", (1989) Bunseki
Kagaku) des quantitativen Bestimmungsverfahrens unter Verwendung
von Ammoniumtetrathiocyanatokobaltat(II) (JIS K 3363) direkt quantitativ
bestimmt werden.
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Die
adsorbierte Menge an Hydrophilisierungsmittel beträgt 0,02
mg bis 250 mg, bezogen auf die Trockengewichtseinheit (g) der hydrophoben
Membran. Wenn die adsorbierte Menge an Hydrophilisierungsmittel höchstens
0,02 mg beträgt,
kann keine ausreichende Wirkung zum Unterdrücken der Thrombozytenadhäsion erhalten
werden. Wenn die zu adsorbierende Menge mindestens 250 mg beträgt, wird
Zeit und eine große Menge
Spüllösung zum
Spülen
der Membran notwendig und das Spülen
wird gewöhnlich
ineffizient. Die Menge beträgt
vorzugsweise 0,1 mg bis 250 mg, um die Adhäsion von Blutzellen zu unterdrücken, stärker bevorzugt
0,1 mg bis 125 mg unter dem Gesichtspunkt des Unterdrückens einer
Elution des Hydrophilisierungsmittels in das Blut. Gleichzeitig
beträgt
die Menge vorzugsweise 0,5 mg bis 125 mg unter dem Gesichtspunkt
der Wirkung zum Unterdrücken
der Blutzelladhäsion,
stärker
bevorzugt 1,0 mg bis 80 mg unter dem Gesichtspunkt der Sicherheit,
wie ausreichende Unterdrückung
der Elution des Hydrophilisierungsmittels, und der Wirkung zum Unterdrücken der
Blutzelladhäsion.
Weiterhin beträgt
die Menge vorzugsweise 2,0 mg bis 50 mg unter dem Gesichtspunkt
der Produktionseffizienz, wie Verkürzung der Behandlungszeit mit
dem Hydrophilisierungsmittel und Verringern der Spülzeit nach
dem Adsorbieren des Hydrophilisierungsmittels und der zu spülenden Menge.
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Die
Form der hydrophoben Membran, die in der vorliegenden Erfindung
verwendet wird, ist nicht besonders beschränkt und kann eine Hohlfaserform,
eine Röhrenform
oder eine flache Membran sein. Das Material ist vorzugsweise ein
Polymer mit relativ starken hydrophoben Eigenschaften, das eine äußerst kleine Menge
sogar nach ausreichendem Spülen
des adsorbierten Hydrophilisierungsmittels mit Stabilität adsorbieren
kann, wie Polysulfon, Polyethylen, Polypropylen, Polystyrol, Polycarbonat,
Polyurethan und Poly(methylmethacrylat). Von diesen ist Polysulfon
unter dem Gesichtspunkt der hohen Adsorptionsstabilität des Hydrophilisierungsmittels,
das in einer äußerst kleinen
Menge adsorbiert wird, besonders vorzuziehen, aber in der vorliegenden
Erfindung ist das Material nicht auf diese beschränkt. Die
Ausführungsform
der vorstehenden hydrophoben Membran ist vorzugsweise porös, um die
Wirkung zum Unterdrücken
der Thrombozytenadhäsion durch
das Hydrophilisierungsmittel, das in einer äußerst kleinen Menge adsorbiert
wird, zu zeigen.
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Die
mittlere Porengröße der hydrophoben
Membran beträgt
vorzugsweise 0,03 μm
bis 10 μm.
Wenn die Porengröße kleiner
als 0,03 μm
ist, benötigt
das Spülen
eine lange Zeit und die Menge an ungespültem Hydrophilisierungsmittel
wird gewöhnlich
groß,
und wenn die mittlere Porengröße größer als
10 μm ist,
wird die Festigkeit gewöhnlich
aufgrund der Membranstruktur schwach.
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Wenn
Hohlfaser als Membran verwendet wird und die Membran porös ist, ist
es vorzuziehen, dass die mittlere Porengröße unter dem Gesichtspunkt
der Effizienz im Spülen
des Hydrophilisierungsmittels größer als 0,05 μm und höchstens
4 μm ist,
um ausreichende Membranfestigkeit beizubehalten. Hier bezeichnet
die Oberfläche
der hydrophoben porösen
Membran nicht nur die Fläche,
die mit Blut in Kontakt kommt, sondern auch alle Oberflächen, die
möglicherweise
mit dem Hydrophilisierungsmittel in Kontakt kommen können. Auch der
Adsorptionszustand ist nicht besonders beschränkt, wobei homogene Adsorption
an einer monomolekularen Ebene, inhomogene Adsorption, lokalisierte
Adsorption und Adsorption im koagulierten Zustand eingeschlossen
sind. Beispiele des Verfahrens zum Bestätigen des Adsorptionszustands
des Hydrophilisierungsmittels sind das Verfahren des Bestätigens durch
ein Fluoreszenzmikroskop oder ein konfokales Laserrastermikroskop
nach Adsorbieren des fluoreszierend markierten Hydrophilisierungsmittels
oder ein direktes Verfahren des Bestätigens durch ein hochauflösendes Rasterelektronenmikroskop
oder Abstoßungskraftmikroskop.
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BEISPIEL 1 (Referenzbeispiel)
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Herstellung der Polysulfonfolie
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Etwa
20 % (Gew./Vol.) P-1700 Polysulfon (erhältlich von Teijin Amoco Co.,
Ltd) wurden in N-Methylpyrrolidon (NMP) eingebracht. Das Polysulfon
wurde bei 120°C
gelöst
und homogener Polysulfonzusatzstoff wurde erhalten.
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Nach
Imprägnieren
des Glasrohrs im vorstehenden Zusatzstoff wurde das Glasrohr langsam
herausgezogen und in einem Koagulationsbad (destilliertes Wasser)
imprägniert,
um das Polysulfon zu koagulieren. Das koagulierte Polysulfon wurde
von dem Glasrohr abgelöst
und in Quadrate mit einer Länge
von 4 × 4
mm geschnitten, um die Polysulfonfolie herzustellen. Die mittlere
Porengröße der porösen Polysulfonmembran,
die hier erhalten wird, beträgt
0,1 μm bis
5 μm. Danach
wurden 40 ml Umkehrosmose-Wasser (nachstehend RO-Wasser) und die
Polysulfonfolie in ein Probenrohr (100 ml) eingebracht und nach
Durchführen
einer 30-minütigen
Wärmebehandlung
bei 90°C
wurde Spülen
durch Dekantieren durchgeführt.
Nach insgesamt dreimaligem Wiederholen dieses Schritts wurde die
Polysulfonfolie durch fünfmaliges
Wiederholen des Spülens
durch Dekantieren unter Verwendung von 40 ml RO-Wasser bei Raumtemperatur weiter gespült.
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Hydrophilisierungsbehandlung
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120
Blätter
der Polysulfonfolie (4 × 4
mm) wurden in ein Probenrohr (30 ml) eingebracht. Dazu wurden 15
ml RO-Wasser zugesetzt, in dem 1 % (Gew./Vol.) Polyoxyethylencetylether
(Brij 58, Molekulargewicht 1100), der ein nichtionisches grenzflächenaktives
Mittel aus Polyoxyethylenalkoholether ist, gelöst war. 30-Minütiges Schütteln wurde
bei 20°C
bei einer Geschwindigkeit von 100 Mal/Minute ausgeführt, um
die Hydrophilisierung durchzuführen.
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Nach
dem Schütteln
wurde fünfmaliges
Spülen
durch Dekantieren unter Verwendung von 15 ml RO-Wasser durchgeführt und
nach weiterem 30-minütigen
Schütteln
in 15 ml RO-Wasser
wurde Spülen
durch Dekantieren durchgeführt.
Dieser Schritt wurde insgesamt dreimal wiederholt.
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Dann
wurde das RO-Wasser durch eine Pipette so entfernt, dass die Polysulfonfolie
nicht abgezogen wurde, und 15 ml neues RO-Wasser wurden zugesetzt
und 30-minütiges
Schütteln
wurde durchgeführt.
Der TOC-Wert des Überstands
wurde gemessen und dieser Schritt wurde wiederholt, um das Spülen des
Hydrophilisierungsmittels durchzuführen, bis der TOC-Wert 0 wurde
(Tabelle 1). Schließlich
wurde nach dem Durchführen
einer 20-minütigen
Dampfsterilisation unter hohem Druck bei 121°C der TOC-Wert des Überstands
gemessen (Tabelle 1).
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Der
TOC-Wert der Polysulfonfolie nach dem Spülen ist 0 und zeigt an, dass
das Spülen
ausreichend war. Außerdem
beträgt
der TOC-Wert des Überstands
nach dem Durchführen
einer Dampfsterilisation unter hohem Druck weniger als 5 ppm und
zeigt an, dass keine Elution des Hydrophilisierungsmittel auftrat
(Tabelle 1).
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Hier
betrug die an der vorstehenden Membran adsorbierte Menge des Polyoxyethylencetylethers
21 mg/Trockengewicht der Membran (g).
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TABELLE
1 Elution
von Brij 58 in jedem Schritt (TOC-Messung)
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Wechselwirkung mit Blut
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Insgesamt
33 Blätter
der Polysulfonfolie wurden in ein PP-Röhrchen (6 ml, Falcon 2063)
eingebracht. Danach wurden 5 ml einer Kochsalzlösung, die Heparin enthielt
(Heparinkonzentration 2 IE/ml), dazu zugesetzt und nach Aufrühren wurde
der Überstand
entfernt. In der gleichen Weise wurde eine Heparin enthaltende Kochsalzlösung zugesetzt
und dieser Schritt wurde insgesamt dreimal zum Spülen der
Membran durchgeführt. Nach
ausreichendem Entfernen des Überstands
wurden 1,5 ml Blut (durch 2 IE/ml Heparin gegen Koagulation geschützt), das
von einem gesunden Freiwilligen gesammelt wurde, zugesetzt und reverses
Mischen wurde langsam durchgeführt.
Dann wurde das Röhrchen
in ein Wasserbad mit einer konstanten Temperatur von 37°C gesetzt
und 40-minütiges
Schütteln
wurde bei einer Geschwindigkeit von 70 Mal/Minute durchgeführt. Nach der
festgelegten Zeit wurde einem PP-Röhrchen (6 ml, Falcon 2063)
1 ml Blut zugesetzt und die Zahl der Blutzellen wurde mit einem
Blutzellzähler
(Microcell Counter CC-180, hergestellt von Sysmex Corporation) gezählt. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
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REFERENZBEISPIEL 1
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Die
Wechselwirkung mit Blut wurde bewertet und die Zahl der Blutzellen
wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 gefunden, mit der
Ausnahme, dass die Polysulfonfolie nicht eingelegt wurde.
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VERGLEICHSBEISPIEL 1
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Die
Wechselwirkung mit Blut wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel
1 bewertet, mit der Ausnahme, dass eine P-1700 Polysulfonfolie verwendet
wurde, an der keine Hydrophilisierung durchgeführt wurde. Die Ergebnisse sind
in Tabelle 2 gezeigt.
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VERGLEICHSBEISPIEL 2
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Die
Wechselwirkung mit Blut wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel
1 bewertet, mit der Ausnahme, dass Ethylenvinylalkohol (EVAL, Molekulargewicht
etwa 5000, erhältlich
von Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) als typisches
Hydrophilisierungsmittel verwendet wurde. Die Ergebnisse sind in
Tabelle 2 gezeigt.
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VERGLEICHSBEISPIEL 3
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Die
Wechselwirkung mit Blut wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel
1 bewertet, mit der Ausnahme, dass Polyvinylpyrrolidon (PVP, Molekulargewicht
etwa 8000, erhältlich
von Wako Pure Chemical Industries Ltd.) als typisches Hydrophilisierungsmittel
verwendet wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
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BEISPIEL 2 (Referenzbeispiel)
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Eine
Polysulfonfolie (mittlere Porengröße 0,09 μm bis 4 μm) wurde hergestellt, eine Hydrophilisierung wurde
mit Polyoxyethylencetylether (Brij 58), der ein nichtionisches grenzflächenaktives
Mittel aus Polyoxyethylenalkoholether ist, durchgeführt und
die Bewertung der Wechselwirkung mit Blut und die Messung der Zahl der
Blutzellen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit
der Ausnahme, dass P-3500 Polysulfon (erhältlich von Teijin Amoco Co.,
Ltd.) verwendet wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
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Hier
betrug die an der vorstehenden Membran adsorbierte Menge des Polyoxyethylencetylethers
26 mg/Trockengewicht der Membran (g).
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VERGLEICHSBEISPIEL 4
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Die
Wechselwirkung mit Blut wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel
1 bewertet, mit der Ausnahme, dass eine P-3500 Polysulfonfolie verwendet
wurde, an der keine Hydrophilisierung durchgeführt wurde. Die Ergebnisse sind
in Tabelle 2 gezeigt.
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VERGLEICHSBEISPIEL 5
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Eine
hydrophilisierte Folie wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel
2 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Ethylenvinylalkohol (EVAL)
als typisches Hydrophilisierungsmittel verwendet wurde, und die
Wechselwirkung mit Blut wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel
1 bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
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VERGLEICHSBEISPIEL 6
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Eine
hydrophilisierte Folie wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel
2 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Polyvinylpyrrolidon (PVP)
als typisches Hydrophilisierungsmittel verwendet wurde, und die
Wechselwirkung mit Blut wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel
1 bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
-
Je
näher die
Zahl der gezählten
Blutzellen dem Referenzbeispiel ist, desto geringer ist die Wechselwirkung
zwischen den Blutzellen und der Polysulfonfolie. Je kleiner die
Zahl der Blutzellen ist, desto höher
ist die Wechselwirkung zwischen den zweien und dies bedeutet, dass
Adhäsion
und Koagulation der Blutzellen auftreten. Wie in Tabelle 2 gezeigt,
bleibt die Schwankung der Zahlen von sowohl Erythrozyten als auch
Leukozyten in den Beispielen und Vergleichsbeispielen innerhalb
von 10%, was darauf hinweist, dass die Adhäsion von Erythrozyten und Leukozyten
kaum aufgetreten ist.
-
Außerdem ist
bezüglich
der Thrombozyten die Zahl der Thrombozyten im Fall der Verwendung
der Polysulfonfolie, die unter Verwendung des Hydrophilisierungsmittels
gemäß dem Hydrophilisierungsverfahren, wie
es in Beispiel 1 und 2 beschrieben ist, hergestellt wurde, dem Wert
des Referenzbeispiels 1 am nächsten, was
darauf hinweist, dass die Adhäsion
von Thrombozyten außerordentlich
niedrig gehalten worden ist (Tabelle 2).
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Andererseits
ist in den Vergleichsbeispielen, bei denen eine nicht hydrophilisierte
Polysulfonfolie verwendet wird (Vergleichsbeispiele 1 und 4) und
die Hydrophilisierung mit einem gewöhnlichen Hydrophilisierungsmittel
(Vergleichsbeispiele 2, 3, 5 und 6) durchgeführt wird, die Abnahmerate der
Zahl der Thrombozyten hoch, was darauf hinweist, dass die Wechselwirkung
mit den Thrombozyten beträchtlich
ist (Tabelle 2).
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BEISPIEL 3
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1
% (Gew./Vol.) Polyoxyethylensorbitanmonooleat (Tween 80, erhältlich von
Nikko Chemical Co., Ltd., Molekulargewicht 1611), das ein nichtionisches
grenzflächenaktives
Mittel ist, wurde in RO-Wasser gelöst und 1000 ml der Lösung wurden
in einen dreischenkligen Kolben eingebracht (die Temperatur der
Lösung
betrug 20°C).
Danach wurde alles Wasser (sowohl von der QB-Seite: Seite, wo Blut
ein- und ausfließt,
als auch von der QF Seite: Plasmaseite, die die Außenseite
der Membran ist) innerhalb der Polysulfonplasmatrennmembran (Sulflax-08,
erhältlich
von Kaneka Corporation) extrahiert und die vorstehende Tween 80-Lösung wurde durch
einen Aufwärtsstrom
bei einer Fließgeschwindigkeit
von etwa 100 ml/Minute unter Verwendung einer Walzenpumpe 1 Minute
auf die QB-Seite gegossen. Dann wurde die QB-Seite mit Zangen gehalten
und in der gleichen Weise wurde die Tween 80-Lösung 1 Minute auf die QF-Seite
gegossen. Die Zangen auf der QB-Seite wurden entfernt und bei QB
= QF = 50 ml/Minute wurde die vorstehende Tween 80-Lösung 5 Minuten
weiter zirkulieren gelassen.
-
Das
Spülen
wurde dadurch durchgeführt,
dass gereinigtes Wasser, das durch ein 0,22 μm Milliporenfilter (Modell Nummer:
MCGL 40S03) geleitet wurde, (indem nach Durchleiten geblasen wurde)
durch die QB-Seite bei 140 ml/Minute geleitet und bei 70 ml/Minute
auf die QF-Seite geblasen wurde. Die Probennahme der Blasflüssigkeit
wurde wie die Zeit verging sowohl auf der QB-Seite als auch auf
der QF-Seite durchgeführt und
der TOC-Wert wurde gemessen. Das Spülen wurde durchgeführt, bis
der TOC-Wert 0 erreichte (Tabelle 3).
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Die
Plasmatrennmembran wurde nach dem Spülen einer γ-Strahlensterilisation (50 kGy)
unterworfen und nachdem die Füllflüssigkeit
sterilisiert war, wurde eine Membranprobe zum Prüfen der Elution genommen und
die Messung wurde durch ein quantitatives Bestimmungsverfahren,
das aus dem quantitativen Bestimmungsverfahren unter Verwendung
von Ammoniumtetrathiocyanatokobaltat(II) (JIS K3363) weiterentwickelt wurde,
ausgeführt
(Tabelle 3). Hier betrug die an der Membran adsorbierte Menge Tween
80 27 mg/Trockengewicht der Membran (g).
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Zum
Extrahieren von Tween 80 nach γ-Strahlensterilisation
wurden 500 ml Kochsalzlösung
für 2 der vorstehenden
Membranen verwendet und die Zirkulation wurde 2 Stunden bei einer
Temperatur von 40°C
bei 130 ml/Minute für
die QB-Seite und 30 ml/Minute für
die QF-Seite durchgeführt.
Nach Einengen unter Verwendung eines Verdampfers wurde die Extraktflüssigkeit
durch das quantitative Bestimmungsverfahren, das aus dem quantitativen
Bestimmungsverfahren unter Verwendung von Ammoniumtetrathiocyanatokobaltat(II)
(JIS K3363) weiterentwickelt wurde, gemessen (Tabelle 3). TABELLE
3 Elution
von Tween 80 in jedem Schritt (TOC-Messung)
- 1) TOC-Messung
- 2) Weiterentwickeltes Verfahren von
JIS K3363
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Wechselwirkung mit Blut
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Eine
Membran wird aus der Innenseite des Plasmatrennmembran ausgeschnitten
und 50 zu einer Länge
von 1 cm geschnittene Membranstreifen wurden hergestellt. Außerdem wurde
die Membran in der Längsrichtung
(senkrecht) in 2 Abschnitte (insgesamt 100 Streifen) geschnitten,
so dass das Blut mit der inneren Oberfläche der Membran ausreichend
in Kontakt kommen kann. Die Membran wurde in ein PP-Röhrchen (6
ml, Falcon 2063) eingebracht. Danach wurden 5 ml einer Kochsalzlösung, die
Heparin (Heparinkonzentration 2 IE/ml) enthielt, dazu zugesetzt
und nach Aufrühren
wurde der Überstand
entfernt. In der gleichen Weise wurde noch einmal eine Kochsalzlösung, die
Heparin enthielt, zugesetzt und dieser Schritt wurde insgesamt dreimal
zum Spülen
der Membran durchgeführt,
Nach ausreichendem Entfernen des Überstands wurden 1,5 ml Blut
(durch 2 IE/ml Heparin gegen Koagulation geschützt), das von einem gesunden
Freiwilligen gesammelt wurde, zugesetzt und reverses Mischen wurde
langsam durchgeführt.
Dann wurde das Röhrchen
in ein Wasserbad mit einer konstanten Temperatur von 37°C gesetzt
und 40-minütiges
Schütteln
wurde bei einer Geschwindigkeit von 70 Mal/Minute durchgeführt. Nach
der festgelegten Zeit wurde einem PP-Röhrchen (6 ml, Falcon 2063)
1 ml Blut zugesetzt und die Zahl der Blutzellen wurde mit einem
Blutzellzähler
(Microcell Counter CC-180, hergestellt von Sysmex Corporation) gezählt.
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BEISPIEL 4
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Behandlung
und Bewertung wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 durchgeführt, mit
der Ausnahme, dass Polyoxyethylensorbitanmonolaurat (Tween 20, erhältlich von
Nikko Chemical Co., Ltd., Molekulargewicht 1000), das ein nichtionisches
grenzflächenaktives
Mittel ist, verwendet wurde, und die Ergebnisse sind in Tabelle
4 gezeigt.
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Hier
betrug die an der vorstehenden Membran adsorbierte Menge an Polyoxyethylensorbitanmonolaurat
19 mg/Trockengewicht der Membran (g).
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BEISPIEL 5
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Behandlung
und Bewertung wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 durchgeführt, mit
der Ausnahme, dass gereinigtes Vitellinlecithin (erhältlich von
Wako Pure Chemical Industries Ltd., Molekulargewicht 1000) als Hydrophilisierungsmittel
verwendet wurde, und die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
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Hier
betrug die an der vorstehenden Membran adsorbierte Menge an gereinigtem
Vitellinlecithin 33 mg/Trockengewicht der Membran (g).
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BEISPIEL 6
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Behandlung
und Bewertung wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 durchgeführt, mit
der Ausnahme, dass hydriertes Polyoxyethylenrizinusöl 60 (erhältlich von
Wako Pure Chemical Industries Ltd., Molekulargewicht 600) als Hydrophilisierungsmittel
verwendet wurde, und die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
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Hier
betrug die an der vorstehenden Membran adsorbierte Menge an hydriertem
Polyoxyethylenrizinusöl
60 48 mg/Trockengewicht der Membran (g).
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REFERENZBEISPIEL 2
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Behandlung
und Bewertung wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 durchgeführt, mit
der Ausnahme, dass keine Polysulfonmembran verwendet wurde, und
die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
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VERGLEICHSBEISPIEL 7
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Behandlung
und Bewertung wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 durchgeführt, mit
der Ausnahme, dass die in Beispiel 3 verwendete Polysulfonmembran
ohne Durchführen
der Hydrophilisierung verwendet wurde, und die Ergebnisse sind in
Tabelle 4 gezeigt.
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VERGLEICHSBEISPIEL 8
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Behandlung
und Bewertung wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 durchgeführt, mit
der Ausnahme, dass das Polyethylenglykol (erhältlich von Wako Pure Chemical
Industries Ltd., Molekulargewicht 8000) verwendet wurde, und die
Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
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VERGLEICHSBEISPIEL 9
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Behandlung
und Bewertung wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 durchgeführt, mit
der Ausnahme, dass das Polypropylenglykol (erhältlich von Asahi Glass Co.,
Ltd., Molekulargewicht 4000) verwendet wurde, und die Ergebnisse
sind in Tabelle 4 gezeigt.
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Die
Adhäsionsrate
von Erythrozyten ist sowohl in den Beispielen als auch Vergleichsbeispielen
gering und beträgt
weniger als 10 %, was darauf hinweist, dass fast keine anklebten
(Tabelle 4).
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Die
Adhäsionsrate
von Leukozyten beträgt
in den Vergleichsbeispielen etwa 15 bis 30 %, während die Rate in den Beispielen
etwa 10 bis 15 % bleibt und so ist die Wirkung zum Unterdrücken der
Adhäsion
von Leukozyten erkannt worden (Tabelle 4).
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Die
Adhäsionsrate
von Thrombozyten beträgt
in den Beispielen 3, 4, 5 und 6 weniger als 5 %, was darauf hinweist,
dass die Adhäsion
von Thrombozyten an der Membran wesentlich unterdrückt worden
ist (Tabelle 4). Andererseits nimmt die Zahl der Thrombozyten in
den Vergleichsbeispielen, bei denen eine nicht hydrophilisierte
Polysulfonmembran verwendet wird (Vergleichsbeispiel 7) und die
Hydrophilisierung mit einem gewöhnlichen
Hydrophilisierungsmittel (Vergleichsbeispiele 8 und 9) durchgeführt wird,
wesentlich ab, was darauf hinweist, dass die Adhäsion an der Membran groß ist (Tabelle
4).
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Aus
allem Vorstehenden ist das Aufweisen einer starken Wirkung zum Unterdrücken der
Blutzelladhäsion,
sogar nach Autoklaven oder γ-Strahlensterilisation,
durch ein äußerst leichtes
und kostengünstiges
Verfahren zum Adsorbieren einer Substanz mit Oberflächenaktivität mit einem
Zahlenmittel des Molekulargewichts von 500 bis 8000 und dann ausreichendes
Spülen
möglich
geworden, so dass tatsächlich
nur eine äußerst kleine
Menge an der Membran adsorbiert wird.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wurde eine leichte und kostengünstige Hydrophilisierung, die
keine Verschlechterung oder Abnahme in der Festigkeit der Membran
verursacht, möglich
und die Adhäsion
von Leukozyten und Thrombozyten wurde stark unterdrückt. Als
Ergebnis ist ein stabiler Blutfluss verfügbar geworden, zum Beispiel
in medizinischer Ausrüstung,
die aufgrund von Problemen, wie Blutzelladhäsion, in der Verwendung eingeschränkt war.
Außerdem
kann die Membran nach Hydrophilisierung im trockenen Zustand oder in
Kontakt mit einer Kochsalzlösung
oder destilliertem Wasser gelagert werden und kann eine hohe Verträglichkeit
mit Blut über
einen langen Zeitraum, sogar nach Sterilisation durch einen Autoklav
oder Bestrahlung mit γ-Strahlen
behalten.
