JP4885437B2 - 血液浄化器および血液浄化器包装体 - Google Patents

Description

本発明は、安全性の高い血液浄化器およびその包装体に関する。詳しくは、選択透過性分離膜から抽出される過酸化水素の抽出量が少ない血液浄化器、並びに血液浄化器包装体に関する。

腎不全治療などにおける血液浄化療法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する目的で、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用いた血液透析器、血液濾過器あるいは血液透析濾過器などの血液浄化器が広く使用されている。特に中空糸型の選択透過性分離膜を分離材として用いた血液浄化器は、体外循環血液量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらにモジュール生産時の生産性などの利点から透析器分野での重要度が高い。

該血液浄化器を人工腎臓用透析器に使用する場合、使用前に完全な滅菌処理を施す必要がある。該滅菌処理には、ホルマリン、エチレンオキサイドガス、高圧蒸気滅菌あるいはγ線等の放射線あるいは電子線照射滅菌法等が用いられ、それぞれ特有の効果を発揮している。このうち、放射線や電子線照射による滅菌法は、被処理物を包装状態のまま処理できるとともに、滅菌効果が優れていることもあり、好ましい滅菌方法として採用されている。

しかしながら、血液浄化器に使用されている選択透過性分離膜や該選択透過性分離膜の固定に使用されている接着剤等は、放射線や電子線の照射により劣化することが知られており、劣化を防止しつつ滅菌する方法が提案されている。例えば、中空糸膜を湿潤状態とすることにより、γ線照射により中空糸膜の劣化を抑える方法が開示されている（例えば、特許文献1参照）。しかしながら、該方法は中空糸膜を湿潤状態に保持する必要があるため、血液浄化器の重量は当然大きくなり、輸送や取り扱いが不便であるとか、寒冷地では厳寒期に湿潤のために用いた水が凍結し中空糸膜の破裂や損傷を与える等の問題を有する。さらに、多量の滅菌水の準備など高コスト化の要因を有している。しかも、中空糸膜をわざわざバクテリアが繁殖しやすい湿潤状態にするため、包装後、滅菌するまでの僅かな時間の間にもバクテリアが繁殖することが考えられる。その結果、このようにして製造された血液浄化器は、完全な滅菌状態を得るまでに長時間を有し、更に高コスト化あるいは安全性の問題が内在するため好ましくない。

上記の湿潤状態を回避し、かつ放射線照射による劣化を抑制する方法として、中空糸膜にグリセリン、ポリエチレングリコール等の滅菌保護剤を含有させ、水分含有率３０％以下の状態でγ線照射する方法が開示されている（例えば、特許文献2参照）。しかしながら、該方法では中空糸膜が保護剤を含有するため、中空糸膜の含水率を低く抑えることが難しく、また保護剤がγ線照射により劣化する問題や、保護剤を使用直前に洗浄、除去する必要がある等の問題があった。

上記した課題を解決する方法として、中空糸膜の含水率が５％以下、かつ中空糸膜周辺付近の相対湿度が４０％ＲＨ以下の状態で、放射線を照射して滅菌する方法が開示されている（例えば、特許文献３参照）。該方法では上記した課題は解決され、かつ透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた試験において中空糸膜から得た抽出液のＵＶ吸光度（波長２２０〜３５０ｎｍ）０．１未満の基準をクリアしている。しかし、該特許文献には、中空糸膜（中空糸膜モジュール）の保存中に中空糸膜の周辺環境（酸素、水）の影響により、中空糸膜構成材料が劣化（酸化分解）すること、中空糸膜構成材料の劣化による経時的なＵＶ吸光度（溶出物量）の増加に関しては記載も示唆もない。

また、中空糸膜の水分率が１０ｗｔ％以下の状態でγ線照射を行うことにより、膜素材の不溶化成分１０ｗｔ％以下を達成する方法が開示されている（例えば、特許文献４参照）。該特許文献には、４０％エタノール水溶液で抽出される膜の被処理液接触側面積１m²あたりの親水性高分子量２．０ｍｇ／m²以下を達成できることが言及されている。

本発明者等によれば、上記した放射線や電子線照射による滅菌方法のさらなる改善について鋭意検討を進めた結果、放射線や電子線照射による滅菌処理により従来公知の上記紫外線吸収測定では検出されない過酸化水素の発生が起こっており、その結果、上記抽出法により親水性高分子が抽出されることが判明した。該過酸化水素の生成メカニズムは不明であるが、該過酸化水素により選択透過性分離膜基材の劣化が引き起こされ、放射線や電子線照射後の経時により、上記した紫外線吸収で測定される溶出物を増大させる効果を有すると共に、該過酸化水素量も経時により増加し、更に劣化を促進させ、従来公知の抽出物量をも増加させるものと推定される。従って、該放射線や電子線の照射時およびその後の保存の状態についても厳密な制御をしないと血液浄化器としての安全性が確保できないことが判った。
一方、前記した特許文献３や特許文献４では、中空糸膜および中空糸膜モジュールの保存における過酸化水素の発生やγ線照射後の経時による吸光度の増加（溶出物量の増加）や４０％エタノール水溶液抽出における親水性高分子（ポリビニルピロリドン）の溶出量の増大については何ら言及されていない。また、特許文献４には、中空糸膜周辺の湿度が中空糸膜構成材料の劣化に与える影響に関して何ら言及されていない。

また、酸素による医療用具の基材の劣化を回避する方法として、酸素不透過の材料からなる包装材料で医療用具を脱酸素剤と共に密封し放射線を照射する方法が知られており、血液浄化器についても開示されている（例えば、特許文献5、6、7参照）。

上記した脱酸素剤を用いた放射線照射における劣化に関しては、特許文献5には臭気の発生が、特許文献6には基材の強度や透析性能の低下が、特許文献7には基材の強度低下やアルデヒド類の発生が記述されているが、前記した抽出分量の増大に言及するものはない。また、放射線照射時の包装袋内の酸素濃度に関しては記述されているが、選択透過性分離膜中の水分や雰囲気の湿度の重要性に関しては言及されていない。

特許文献8、9には、中空糸膜モジュール内を不活性ガス雰囲気とすることによる、親水性高分子の溶出が少ない充填液を用いない中空糸膜モジュールが開示されている。しかしながら、滅菌時の酸素濃度が高いため、放射線照射時の中空糸膜構成材料の劣化・分解を完全に抑えきれず、溶出物量を低減することができないし、放射線照射により該構成材料が架橋するため生体適合性に劣る問題がある。

特許文献１０には、液体分離膜モジュールを包装袋に入れて保存する際に、液体分離膜モジュール内および包装袋内に脱気水を充填して、該包装袋が空気を遮断する材料からなる包装袋で密封する技術が開示されている。そして、そのことにより液体分離膜の保管中に温度変化などの影響を受けて気化した空気が液体分離膜を部分的に乾燥させることを防止することを目的としている。しかし、該技術においては、包装体の重量増による輸送コストの増大や保管中の雑菌の増殖に対する配慮がなされていない。

特公昭５５−２３６２０号公報 特開平６−２８５１５２号公報 特開２０００−２８８０８５号公報 特開２００１−２０５０５７号公報 特開昭６２−７４３６４号公報 特開昭６２−２０４７５４号公報 ＷＯ９８／５８８４２号公報 特開２００１−１７０１６７号公報 特開２００３−２４５５２６号公報 特開２００４−１９５３８０号公報

本発明の課題は、放射線や電子線で滅菌処理された血液浄化器に関し、選択透過性分離膜から抽出される過酸化水素が少なく、血液浄化療法に用いる場合の安全性の高い血液浄化器、並びに血液浄化器包装体を提供することにある。

本発明は、選択透過性分離膜を主要部とする血液浄化器であって、放射線および／または電子線で滅菌処理後３ヶ月以上経過した後、血液浄化器より取り出した選択透過性分離膜から抽出される過酸化水素量が１０ｐｐｍ以下であることを特徴とする血液浄化器に関する。

本発明による放射線および／または電子線で照射滅菌された血液浄化器は、該照射やその後の経時による過酸化水素の抽出量が低く、さらに、この過酸化水素による選択透過性分離膜の劣化により発生する各種抽出物量の発生が抑制されるので、血液浄化療法に用いた場合の安全性に対する信頼性が著しく向上する。

本発明における選択透過性分離膜は、親水性高分子を含有する疎水性高分子を含んで構成されていることが好ましい。本発明における疎水性高分子の素材としては、再生セルロース、セルロースアセテート、セルローストリアセテートなどのセルロース系、ポリスルホンやポリエーテルスルホンなどのポリスルホン系、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、エチレンビニルアルコール共重合体などが挙げられる。なかでも、透水性が150mL／m²／hr／mmHg以上の選択透過性分離膜を得ることの容易なセルロース系やポリスルホン系が好ましい。また、膜厚を薄くすることが容易なため、セルロース系の中でもセルロースジアセテートやセルローストリアセテートが好ましい。ポリスルホン系とは、スルホン結合を有する樹脂の総称であり特に限定されないが、例を挙げると

で示される繰り返し単位を有するポリスルホン樹脂やポリエーテルスルホン樹脂が、ポリスルホン系樹脂として広く市販されており、入手も容易なため好ましい。

本発明に用いられる親水性高分子としては、特に限定されないが、疎水性高分子と溶液中でミクロな相分離構造を形成するものが好ましく用いられる。ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を挙げることができるが、安全性や経済性よりポリビニルピロリドンを用いるのが好ましい実施態様である。該ポリビニルピロリドンは、Ｎ−ビニルピロリドンをビニル重合させた水溶性の高分子化合物であって、ＢＡＳＦ社より「ルビテック」、ＩＳＰ社より「プラスドン」、第一工業製薬社より「ピッツコール」の商品名で市販されており、それぞれ各種の分子量の製品がある。一般には、親水性の付与効率の点では低分子量のものが、一方、溶出量を低くする点では高分子量のものを用いるのが好適であるが、最終製品の中空糸膜束に対する要求特性に合わせて適宜選択される。単一の分子量のものを用いてもよいし、分子量の異なる製品を２種以上混合して用いてもよい。また、市販の製品を精製し、例えば分子量分布をシャープにしたものを用いてもよい。また、本発明で用いるポリビニルピロリドンの分子量は、高分子量のものが好ましく、分子量10,000から分子量1,200,000のものが好ましい。より好ましくは100,000〜1,200,000、さらに好ましくは250,000〜1,200,000、よりさらに好ましくは450,000〜1,200,000、特に好ましくは600,000〜1,200,000である。

本発明における選択透過性分離膜の形状は限定無く任意であるが、体積あたりの膜面積を広くすることができ、高い透析効率をコンパクトなモジュールで発現できることから、中空糸膜が好ましい。

本発明の選択透過性分離膜および血液浄化器は公知の方法を適用して製造できる。例えば、中空糸膜型の選択透過性分離膜については、二重中空口金の鞘部から製膜原液を、芯部から中空形状を保つための内部注入液を吐出し、その後凝固液中へ浸漬することにより製造してよい。これらの方法で製造された中空糸膜は、内径１５０〜３００μｍ、膜厚み１０〜７０μｍであることが好ましい。

血液浄化器のモジュール化についても、例えば該中空糸膜束を血液浄化器の容器へ挿入し、両束端にポリウレタン等のポッティング剤を注入して両端をシールした後、余分なポッティング剤を切断除去して中空糸膜端面を開口させ、ヘッダーを取り付けることにより行うことができる。

本発明においては、上記した選択透過性分離膜を主要部とする血液浄化器を脱酸素剤と共に包装袋に密封し放射線および／または電子線で照射滅菌を行うのが好ましい。本発明で用いる放射線または電子線としては、α線、β線、γ線、電子線などが挙げられるが、滅菌効率および取り扱い易さ等から、γ線又は電子線が好適に用いられる。放射線または電子線の照射線量は殺菌が可能な線量であれば特に限定はないが、一般には１０〜３０ｋＧｙが好適である。

本発明においては、滅菌処理後３ヶ月以上経過しても上記した選択透過性分離膜から抽出される過酸化水素量が１０ｐｐｍ以下である。８ｐｐｍ以下がより好ましく、６ｐｐｍ以下がさらに好ましい。過酸化水素の抽出量が多すぎる場合には、該過酸化水素によって選択透過性分離膜の劣化が引き起こされ、紫外線吸光度として定量される劣化物等が増加するため、血液透析に使用する際、劣化物等が血液中に溶出した場合、長期透析による副作用や合併症の発生に繋がる可能性がある。
血液浄化器は医療用具であるという特殊性により、一般に、滅菌後３年間の有効期限が設けられている。過酷な保管・流通環境下でもこのような有効期間を保証するためには、過酸化水素の抽出量を上記のように低く抑えることが有効である。従って、本件発明においては、好ましくは滅菌処理後３ヶ月以上４ヶ月以下を経過した時点でも、過酸化水素の抽出量が上記範囲に抑えられるように構成することにより、上記有効期間の間、血液浄化器の構成材料の劣化がより一層有効に防止される。より好ましくは５ヶ月以下、さらに好ましくは６ヶ月以下、よりさらに好ましくは３年以下である。

上記した過酸化水素抽出量を１０ｐｐｍ以下にする方法としては、上記した血液浄化器が選択透過性分離膜中の含水率が２．５質量％以下の状態で、脱酸素剤と共に、室温における相対湿度が４０％ＲＨ超の状態で外気および水蒸気を遮断する包装材料によって包装するか、または血液浄化器を、水分を放出する機能を有する脱酸素剤と共に外気および水蒸気を遮断する包装材料によって包装する方法を採用することが好ましい。過酸化水素の発生は、放射線や電子線の照射による選択透過性分離膜の劣化により引き起こされる。この過酸化水素の発生は、滅菌される血液浄化器、特に選択透過性分離膜付近の環境の影響を大きく受ける。即ち、過酸化水素の発生は、酸素の存在により加速され、水蒸気の存在により抑制される。そのため、上記した環境下で滅菌処理することにより、過酸化水素の発生を抑制することができる。しかも、該条件で滅菌を行うと、前記した、例えば、透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時のＵＶ吸光度により定量される劣化物の抽出量の低減にも効果がある。また、血液浄化器を上記した環境に保存することにより、経時による過酸化水素やＵＶ吸光度で定量される抽出物等の他の劣化物の抽出量の増加を抑える効果も発現される。従って、上記した実施態様をとることにより、血液浄化器を血液浄化療法に用いた場合の安全性に対する信頼性が著しく向上する。

包装袋内空間の相対湿度を４０％ＲＨ超（２５℃）とすることにより、親水性高分子（例えばポリビニルピロリドン）の劣化が抑制される理由は不明であるが、以下の如く推定している。
ポリビニルピロリドンの劣化は酸素の存在により促進される。本発明においては、包装袋内は酸化を抑制する状態、すなわち実質的な無酸素状態に保たれているが、包装袋内の酸素濃度を完全にゼロにすることは困難であり、極微量の酸素が存在している。詳細な理由はわからないが、包装袋内に存在するこの極微量酸素と中空糸膜表面に存在するポリビニルピロリドンとが接触すると、ポリビニルピロリドンの酸化反応が生ずる。また、この酸化反応は、水が存在しない系においてはラジカルの生成を伴うものと思われ、発生したラジカルがポリビニルピロリドンを攻撃し劣化させる。そして、ポリビニルピロリドンの劣化においては、さらにラジカルが生成されるため、加速度的に劣化反応が進行し、次第に中空糸膜全体にポリビニルピロリドンの劣化が広がっていくものと推測される。一方、水が存在する系では、酸素とポリビニルピロリドンの酸化反応は生ずるが、ラジカルの生成がなく、系内（包装袋内）の酸素が消費された後は、それ以上ポリビニルピロリドンの劣化が進行しないものと推測される。ポリビニルピロリドンは吸水性の高い材料であるため、系内（包装袋内）にはポリビニルピロリドンが湿潤するための最小限の水が存在すればよく、本発明においては、中空糸膜の含水率は２．５質量％程度あれば十分である。しかし、包装袋内の相対湿度が低すぎると、経時的に中空糸膜に含まれる水が蒸発してしまうため、中空糸膜に含まれる水の蒸発を防ぐ意味で包装袋内の相対湿度を４０％ＲＨ超とすることが好ましい。

また、本発明において、ポリビニルピロリドンを用いる場合、過酸化水素含有量が３００ｐｐｍ以下のものを用いることが好ましい。原料として用いるポリビニルピロリドン中の過酸化水素含有量を３００ｐｐｍ以下にすると、製膜後の中空糸膜束中の過酸化水素の溶出量を５ｐｐｍ以下に抑えることが容易となり、その結果、本発明における中空糸膜束の品質の安定化が達成され得る。原料として用いるポリビニルピロリドン中の過酸化水素含有量は２５０ｐｐｍ以下がより好ましく、２００ｐｐｍ以下がさらに好ましく、１５０ｐｐｍ以下がよりさらに好ましい。

上記した原料として用いるポリビニルピロリドン中に含有される過酸化水素は、ポリビニルピロリドンの酸化劣化の過程で発生すると推定される。従って、過酸化水素含有量を３００ｐｐｍ以下にするには、ポリビニルピロリドンの製造工程でポリビニルピロリドンの酸化劣化を抑える方策を採ることが有効である。また、ポリビニルピロリドンの搬送や保存時の劣化を抑える手段を採ることも有効であり推奨される。例えば、アルミ箔ラミネート袋を用いて、遮光し、かつ窒素ガス等の不活性ガスで封入するとか、脱酸素剤を併せて封入し保存することが好ましい実施態様である。また、ポリビニルピロリドンの包装袋を開封し小分けする場合の計量や仕込みは、不活性ガス置換をして行い、かつその保存についても上記の対策を採ることが好ましい。また、中空糸膜束の製造工程においても、原料供給系での供給タンク等を不活性ガス置換する等の手段をとることも好ましい実施態様として推奨される。また、再結晶法や抽出法によって過酸化水素量を低下させる処理を施してもよい。

上記した現象を考慮すれば、本発明においては、血液浄化器に放射線や電子線を照射して滅菌する際に上記した含水率および相対湿度に保ち、さらに、放射線や電子線照射後も当該条件を保った状態で保存されることが、より好ましい実施態様であるといえる。

選択透過性分離膜中の含水率が２．５質量％を超えた場合には、血液浄化器の重量が増大する、バクテリアが発生し易い等、従来公知の湿潤状態での滅菌方法におけると同様の問題が生じる可能性がある。また、モジュール組み立て前に含水率を調整する場合は、中空糸膜束をウレタン系接着剤等でハウジングに固定化する際に、接着不良を起こしたり、接着剤と水との反応により溶出物が増加する等の問題が生じる可能性がある。該選択透過性分離膜中の含水率は低い方が、上記問題発生の可能性が低くなり好ましい。しかし、含水率が低すぎると、理由は良くわからないが、血液浄化器からの溶出物量が増えることがある。従って、含水率は０．５質量％以上が好ましく、０．７質量％以上がより好ましく、１．０質量％以上がさらに好ましく、１．３質量％以上がよりさらに好ましい。

本発明において、相対湿度は、室温における水蒸気分圧（ｐ）と室温における飽和水蒸気圧（Ｐ）を用いて、式：相対湿度（％）＝ｐ／Ｐ×１００で表される。測定は、温湿度測定器（おんどとりＲＨ型、Ｔ＆Ｄ社製）のセンサーを包装袋内に挿入シールし、連続測定により行った。

本発明において、含水率（質量％）は、乾燥前の中空糸膜の質量（ａ）、１２０℃の乾熱オーブンで２時間乾燥後（絶乾後）の質量（ｂ）を測定し、下記式を用いて容易に算定することができる。
含水率（質量％）＝（ａ−ｂ）／ａ×１００
ここで、（ａ）を１〜２ｇの範囲内とすることにより、２時間後に絶乾状態（これ以上質量変化がない状態）にすることができる。

本発明において、上記した包装袋内雰囲気の相対湿度制御により上記した効果が発現されるのは、血液浄化器内の選択透過性分離膜周辺付近における相対湿度が上記範囲に保たれることを前提としている。従って、該包装袋内での血液浄化器は、選択透過性分離膜が収納されているモジュール内とその外部とが連通していることが好ましい。血液浄化器の開口部に栓をする場合は、通気性を有する栓を用いるのが好ましい。

本発明において、包装袋内雰囲気の室温における相対湿度を４０％ＲＨ超に制御する方法としては、例えば、選択透過性分離膜の含水率により調整する方法、あるいは湿度を制御した気体を包装袋内に注入する方法が好ましい。該気体の種類は、後述のごとく血液浄化器の酸化劣化を抑えるために、窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴンなどの不活性ガスを用いるのが好ましい。経済性、作業安全性の点から、窒素、アルゴンを用いるのがより好ましい。また、包装袋に血液浄化器を封入する際、後述する脱酸素剤と共に水分を放出する保湿剤を同時に封入して調湿するのがさらに好ましい。さらに、脱酸素剤として保湿剤が含まれている水分放出型のものを用いるのが特に好ましい。

本発明における脱酸素剤の使用は、前記したごとく、選択透過性分離膜付近の酸素濃度を低くするために行われる。従って、放射線や電子線照射をする際は、包装袋内の酸素濃度が十分に低減された状態で行うのが好ましい。酸素濃度が５％以下、好ましくは１％以下、より好ましくは０．５％以下、さらに好ましくは０．１％以下で行うのがよい。使用する脱酸素剤の性能によっても異なるが、例えば、雰囲気のガスが空気の場合は、一般には包装袋に密封し４８時間も経過すれば、包装袋内の雰囲気の酸素濃度は０．１％以下となるので、密封後２日を経過した時点以降に照射するのが好ましい。ただし、密封後滅菌処理までの時間が長すぎると、雑菌が増殖することがあるので、密封後１０日以内に滅菌処理を行うのが好ましい。より好ましくは７日以内、さらに好ましくは５日以内である。

本発明に用いられる前記した脱酸素剤は、脱酸素機能を有するものであれば限定されない。例えば、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜二チオン酸塩、ヒドロキノン、カテコール、レゾルシン、ピロガロール、没食子酸、ロンガリット、アスコビン酸および／またはその塩、ソルボース、グルコース、リグニン、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、第一鉄塩、鉄粉等の金属粉等を酸素吸収主剤とする脱酸素剤が挙げられ、適宜選択される。また、金属紛主剤の脱酸素剤には、酸化触媒として、必要に応じて塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化鉄、臭化ニッケル、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化鉄等の金属ハロゲン化合物等の１種または２種以上を加えてもよい。脱酸素剤には、必要に応じ、水分を含有させたり水分供与剤を加えたりしてもよい。前記したごとく本発明においては、包装袋内の湿度を室温における相対湿度４０％超にするのが好ましく、該脱酸素剤に水分を含有させたり水分供与剤を加えたりする方法も好ましい実施態様として推奨される。また、汎用の脱酸素剤とともに水分供与剤を別個に用いて包装袋内の脱酸素と調湿を行ってもよい。さらに、脱臭、消臭剤、その他の機能性フィラーを加えることも何ら制限を受けない。また、脱酸素剤の形状は特に限定されず、例えば、粉状、粒状、塊状、シート状等の何れでもよく、また、各種の酸素吸収剤組成物を熱可塑性樹脂に分散させたシート状またはフイルム状脱酸素剤であってもよい。

本発明において用いられる上記した包装体は、密封された雰囲気の湿度や酸素濃度が前記範囲内に長期に渡って保持されることにより照射前後の経時による血液浄化器部材の劣化を抑え抽出物の増加を抑えることができることから、酸素や水蒸気の不透過性の素材から構成されることが好ましい。従って、包装袋の材質は、酸素透過度が１ｃｍ^３／(ｍ^２・２４ｈ・ａｔｍ)（２０℃、９０％ＲＨ）以下であることが好ましく、水蒸気透過度が５ｇ／(ｍ^２・２４ｈ・ａｔｍ)（４０℃、９０％ＲＨ）以下であることが好ましい。
包装材料の酸素透過度は、より好ましくは０．９ｃｍ^３／ｍ^２・２４ｈ・ａｔｍ（２０℃、９０％ＲＨ）以下、さらに好ましくは０．８ｃｍ^３／ｍ^２・２４ｈ・ａｔｍ（２０℃、９０％ＲＨ）以下、よりさらに好ましくは０．７ｃｍ^３／ｍ^２・２４ｈ・ａｔｍ（２０℃、９０％ＲＨ）以下である。また、包装材料の水蒸気透過度は４ｇ／ｍ^２・２４ｈ・ａｔｍ（４０℃、９０％ＲＨ）以下がより好ましく、３ｇ／ｍ^２・２４ｈ・ａｔｍ（４０℃、９０％ＲＨ）以下がさらに好ましく、２ｇ／ｍ^２・２４ｈ・ａｔｍ（４０℃、９０％ＲＨ）以下がよりさらに好ましい。

本発明において用いられる上記包装袋の素材や構成は、上記した特性を有する限り特に限定されず任意である。例えば、アルミ箔、アルミ蒸着フイルム、シリカおよび／またはアルミナ等の無機酸化物蒸着フイルム、塩化ビニリデン系ポリマー複合フイルム等のような、酸素ガスと水蒸気の両方の不透過性素材を構成材とするのが好ましい実施態様である。また、包装袋による密封方法も何ら制限はなく任意であり、例えばヒートシール法、インパルスシール法、溶断シール法、フレームシール法、超音波シール法、高周波シール法等が挙げられ、シール性を有するフイルム素材と前記した不透過性素材とを複合した構成の複合素材が好適である。特に、酸素ガスおよび水蒸気をほぼ実質的に遮断できるアルミ箔を構成層とした、外層がポリエステルフイルム、中間層がアルミ箔、内層がポリエチレンフイルムからなる、不透過性とヒートシール性の両方の機能を有するラミネートシートを適用するのが好適である。

本発明の血液浄化器は、透析に使用する時点で以下の抽出量を満足することが好ましい。
（１）透析型人工腎臓装置製造承認基準によるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度が０．１０未満であること。
（２）４０％エタノール水溶液で抽出される膜の被処理液接触側膜面積１．０ｍ^２あたりの親水性高分子の量が２．０ｍｇ／ｍ^２以下であること。
（３）透析型人工腎臓装置製造承認基準の方法により抽出した抽出液中の過酸化水素量が１０ｐｐｍ以下であること。

上記した抽出量の内（１）および（２）項に関しては、滅菌処理直後の値については公知技術においても注目されているが、公知技術では滅菌処理後、経時的に該抽出量が増大することに関しては全く注目されていない。また、（３）項に関しては照射直後を含め本発明者等が初めて明らかにしたことである。これらの新規な現象の解明を取り入れた本発明により、血液浄化器としての安全性に対する信頼性が著しく向上したと言える。

以下、本発明の有効性を、実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、下記実施例における物性の評価方法は以下の通りである。

１．膜面積の計算
透析器の膜面積は、中空糸の内径基準として求めた。
A（ｍ^２）＝n×π×d×L
ここで、nは透析器内の中空糸本数、πは円周率、dは中空糸の内径（m）、Lは透析器内の中空糸の有効長（m）である。

２．透析型人工腎臓装置製造承認基準によるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度
透析型人工腎臓装置製造基準に定められた方法で抽出し測定した。すなわち、中空糸膜１ｇに純水１００ｍｌを加え、７０℃で１時間抽出し試験液とした。この試験液の波長２２０〜３５０ｎｍにおける紫外線吸光度を測定した。なお、前記基準では最大吸光度を０．１未満としている。

３．４０％エタノール水溶液で抽出される親水性高分子量
親水性高分子がポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である場合について例示する。
モジュールの透析液側流路を閉じた状態でシリコンチューブ回路に接続し、モジュール血液側に純水を流し、モジュール、回路とも純水で満たされた状態とした後、モジュール血液側に４０ｖ／ｖ％エタノールを１５０ｍｌ／ｍｉｎの流速で流し、回路出口から１００ｍｌ廃棄する。血液側入口部および出口部を鉗子で閉じ、引き続き透析液側に４０ｖ／ｖ％エタノールを満たし再び透析液側を閉じる。４０ｖ／ｖ％エタノール、回路、モジュール全てを４０℃にコントロールし１５０ｍｌ／ｍｉｎの流速で循環する。６０分後、回路、モジュール内の液を全て排出し循環液とともに回収し体積を測定する。透析液側の液も別途回収し体積を測定する。それぞれの液についてＰＶＰ含量を測定する。ＰＶＰ含量測定手順は次の通りである。サンプル２．５ｍｌに０．２ｍｏｌ／Ｌクエン酸を１．２５ｍｌ加え撹拌後、０．００６規定ヨウ素を５００μＬ加え撹拌、室温で１０分静置後、４７０ｎｍの吸光度を測定する。ＰＶＰ含量が高い場合は原液を１０倍もしくは１００倍に希釈して測定する。同条件で作成した検量線よりサンプル中のＰＶＰ量を算出し、モジュール（１．０ｍ^２）あたりのＰＶＰ溶出量（ｍｇ／ｍ^２）を計算する。

４．過酸化水素の定量
透析型人工腎臓装置製造承認基準によるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度測定法において記載した方法で抽出した抽出液２．６ｍｌに、塩化アンモニウム緩衝液（ｐＨ８．６）０．２ｍｌとモル比で当量混合したＴｉＣｌ_４の塩化水素溶液と４−（２−ピリジルアゾ）レゾルシノールのＮａ塩水溶液との混合液を０．４ｍＭに調製した発色試薬０．２ｍｌを加え、５０℃で５分間加温後、室温に冷却し５０８ｎｍの吸光度を測定した。標品を用いて同様に測定して求めた検量線にて定量した。

５．包装袋内の酸素濃度の測定
測定はガスクロマトグラフィーにて行った。カラムとしてモレキュラーシーヴ（GLサイエンス製 モレキュラーシーヴ １３Ｘ−Ｓ メッシュ６０／８０）を充填したものを使用し、キャリアガスはアルゴンガスを、検出器は熱伝導方式を用い、カラム温度６０℃で分析した。包装袋内ガスはシリンジのニードルを直接未開封の包装袋に突き刺して採取した。

６．包装袋材質の酸素透過度の測定
酸素透過率測定装置（モダンコントロールズ社製 ＯＸ−ＴＯＲＡＮ１００）を用いて２０℃、９０％ＲＨの条件で測定した。

７．包装袋材質の水蒸気透過度の測定
水蒸気透過度測定装置（モダンコントロールズ社製 ＰＡＲＭＡＴＲＡＮ−Ｗ）を用いて４０℃、９０％ＲＨの条件で測定した。

８．中空糸膜の含水率
中空糸膜の含水率（質量％）は、乾燥前の中空糸膜の質量（ａ）、１２０℃の乾熱オーブンで２時間乾燥後（絶乾後）の質量（ｂ）を測定し、下記式を用いて算定した。
含水率（質量％）＝（ａ−ｂ）／ａ×１００
ここで、（ａ）を１〜２ｇの範囲内とすることで、２時間後に絶乾状態（これ以上質量変化がない状態）にすることができる。

（実施例１）
ポリエーテルスルホン（PES）（住友化学社製4800P）を１７．５質量％、親水化剤としてポリビニルピロリドン（PVP）（BASF社製K90）を３．５質量％、非溶媒として水１．０質量％、トリエチレングリコール（TEG）（三菱化学社製）３１．２質量％、溶媒にジメチルアセトアミド（DMAｃ）（三井化学社製）４６．８質量％からなる紡糸原液を、４５℃に保った二重紡糸口金の外側スリットから、内液として水を二重紡糸口金の内側吐出孔から、吐出し、エアーギャップ長さ６００ｍｍ、紡速６０ｍ／分でエアーギャップを通過させた後、７０℃の凝固浴（ＤＭＡｃ：ＴＥＧ：水＝６：４：９０）中へ浸漬させた。その後、純水４５℃にて１分間、純水８０℃にて９０秒洗浄し、カセへ巻き取り、内径１９８．８μｍ、膜厚２９．５μｍの中空糸膜を得た。

得られた中空糸膜約１０，０００本をポリエチレン製パイプに挿入し、所定の長さに切断した後、４０℃の温風乾燥器中で中空糸膜の含水率が１．５質量％になるまで乾燥させ、バンドルを得た。

バンドルを充填率６０vol％でケースに充填し、端部をウレタン樹脂で接着した後、樹脂を切り出し中空糸膜面積が１．５ｍ^２のモジュールとした。このモジュールを鉄粉系の汎用タイプの脱酸素剤とともに、外層がポリエステルフイルム、中間層がアルミ箔、内層がポリエチレンフイルムからなる酸素透過率および水蒸気透過率がそれぞれ０．５ｃｍ^３／ｍ^２・２４ｈ・ａｔｍおよび０．５ｇ／ｍ^２・２４ｈ・ａｔｍのアルミラミネートシートからなる包装袋にて密封した。その際、包装袋内の相対湿度が７０％ＲＨになるように加湿窒素で調湿した。密封後４８時間経過した後に、２０ｋＧｙでガンマ線を照射して滅菌処理し、血液浄化器の包装体を得た。得られた血液浄化器包装体を室温にて保存した。滅菌直後、１ヶ月後、３ヶ月後の包装袋内の湿度と酸素濃度、中空糸型選択透過性分離膜の含水率および血液浄化器の溶出物試験によるＵＶ吸収値の測定、エタノール抽出量、過酸化水素量の測定を実施した。得られた結果を表１および２に示す。

（比較例１）
実施例１の方法において、包装袋内の調湿処理をしないこと以外は、実施例１と同様の方法で比較例１の血液浄化器の包装体を得た。得られた血液浄化器の経時の評価結果を表１および２に示す。系内の湿度が低すぎたため、経時的な溶出物量および過酸化水素量の増加が観察された。

（比較例２）
実施例１の方法において脱酸素剤を用いない以外は、実施例１と同様の方法で比較例２の血液浄化器の包装体を得た。得られた血液浄化器の経時の評価結果を表１および２に示す。系内の酸素濃度が高いため、γ線照射により酸素ラジカルが発生し過酸化水素量が増加したものと思われる。また、親水性高分子の劣化・分解も促進したと考えられる。

（実施例２）
実施例１の方法において、中空糸膜束の乾燥を強化し含水率を０．７質量％とし、包装袋内の調湿処理を取り止め、かつ脱酸素剤として水分放出型のものを用いるよう変更する以外は、実施例１と同様にして実施例２の血液浄化器の包装体を得た。得られた血液浄化器の経時の評価結果を表１および２に示す。

（比較例３）
実施例１の方法で、選択透過性分離膜および包装袋内の調湿処理を取り止め、かつ脱酸素剤を用いない以外は、実施例１と同様にして比較例３の血液浄化器の包装体を得た。得られた血液浄化器の経時の評価結果を表１および２に示す。含水率および湿度不足のため、親水性高分子の劣化・分解が進行し、経時的に溶出物量が増加したものと思われる。

（比較例４）
実施例1の方法で、血液浄化器を酸素透過性および水蒸気透過性を有する包装袋に入れた以外は、実施例１と同様にして血液浄化器包装体を得、実施例１と同条件にて保存した。得られた血液浄化器の経時の評価結果を表１および２に示す。包装袋に酸素および水蒸気遮断性がないため系外の酸素、水蒸気が系内に浸透し、それらの影響により親水性高分子の劣化・分解が進行し、経時的に溶出物量が増えたものと思われる。

（実施例３）
実施例２の方法において、脱酸素剤として実施例１に用いたと同じ汎用タイプの脱酸素剤を用い、かつ水を吸着させたゼオライト粉末を透湿性の包装材で密封した保湿剤と共に包装袋に密封するように変更する以外は、実施例２と同様の方法で実施例３の血液浄化器の包装体を得た。得られた血液浄化器の経時の評価結果を表１および２に示す。

（実施例４）
実施例１の方法において、γ線に代え加速電圧が５０００ＫＶである電子線照射機を用いるように変更する以外は、実施例１と同様にして実施例２の血液浄化器の包装体を得た。得られた血液浄化器の経時の評価結果を表１および２に示す。

本発明による放射線および／または電子線で照射滅菌された血液浄化器は、該照射やその後の経時による過酸化水素の抽出量が低く、さらに、この過酸化水素による選択透過性分離膜の劣化で発生する各種抽出物量の発生が抑制されるので、血液浄化療法に用いた場合の安全性に対する信頼性が著しく向上し、産業界に寄与することが大である。

本明細書の当初の開示は、少なくとも下記の態様を包含する。
〔１〕選択透過性分離膜を主要部とする血液浄化器であって、放射線および／または電子線で滅菌処理後３ヶ月以上経過した後、血液浄化器より取り出した選択透過性分離膜から抽出される過酸化水素量が１０ｐｐｍ以下であることを特徴とする血液浄化器。
〔２〕選択透過性分離膜が親水性高分子を含有する疎水性高分子を含んでなることを特徴とする〔１〕に記載の血液浄化器。
〔３〕疎水性高分子がポリスルホン系高分子である〔２〕に記載の血液浄化器。
〔４〕親水性高分子がポリビニルピロリドンである〔２〕または〔３〕に記載の血液浄化器。
〔５〕血液浄化器が、選択透過性分離膜中の含水率が２．５質量％以下の状態で、脱酸素剤と共に、室温における相対湿度が４０％ＲＨ超の状態で外気および水蒸気を遮断する包装材料によって包装されてなることを特徴とする〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の血液浄化器。
〔６〕血液浄化器が、選択透過性分離膜中の含水率が２．５質量％以下の状態で、血液浄化器が水分を放出する機能を有する脱酸素剤と共に、外気および水蒸気を遮断する包装材料によって包装されてなることを特徴とする〔１〕〜〔４〕いずれかに記載の血液浄化器。
〔７〕〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の血液浄化器が包装されてなることを特徴とする血液浄化器包装体。
〔８〕包装材料の酸素透過度が１ｃｍ ^３ ／ｍ ^２ ・２４ｈ・ａｔｍ（２０℃，９０％ＲＨ）以下であることを特徴とする〔７〕に記載の血液浄化器包装体。
〔９〕包装材料の水蒸気透過度が５ｇ／ｍ ^２ ・２４ｈ・ａｔｍ（４０℃，９０％ＲＨ）であることを特徴とする〔７〕または〔８〕に記載の血液浄化器包装体。

Claims (4)

1. 選択透過性分離膜を主要部とする血液浄化器であって、ここで、選択透過性分離膜はポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系高分子を含んでなり、血液浄化器は室温における相対湿度が４０％ＲＨ超の状態で包装されてなり、放射線および／または電子線で滅菌処理後３ヶ月以上経過した後、血液浄化器より取り出した選択透過性分離膜から抽出される過酸化水素量が１０ｐｐｍ以下であり、
   血液浄化器が、選択透過性分離膜中の含水率が２．５質量％以下の状態で、血液浄化器
   が水分を放出する機能を有する脱酸素剤と共に、外気および水蒸気を遮断する包装材料に
   よって包装されてなる
   ことを特徴とする血液浄化器。
2. 請求項１に記載の血液浄化器が包装されてなることを特徴とする血液浄化器包装体。
3. 包装材料の酸素透過度が１ｃｍ^３／ｍ^２・２４ｈ・ａｔｍ（２０℃，９０％ＲＨ）以下であることを特徴とする請求項２に記載の血液浄化器包装体。
4. 包装材料の水蒸気透過度が５ｇ／ｍ^２・２４ｈ・ａｔｍ（４０℃，９０％ＲＨ）であることを特徴とする請求項２または３に記載の血液浄化器包装体。