JP4010523B2 - 血液処理器の照射滅菌方法、及び照射滅菌された血液処理器 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血液処理器の照射滅菌方法および照射滅菌された血液処理器に関する。本発明の血液処理器は血液透析、血液濾過、血液濾過透析、血漿成分分画、血漿分離等の用途に主として用いられる。
【０００２】
【従来の技術】
従来、中空糸膜を用いた血液処理器は、血液透析、血漿分離などの治療用途に各種のものが開発され、安全性や性能についても向上したものが実用化されてきている。特にポリスルホン系樹脂からなる中空糸膜は、その生体適合性に優れている点や安定性が良好なことにより普及している。これらの膜はポリスルホン系樹脂のみでは親水性が低い為、親水化剤として血液への刺激が少なく、中空糸に抗血栓性を付与しやすいポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等の親水性高分子を添加したものが、主に血液処理器に使用されている。
【０００３】
これらの血液処理器は、使用前に完全な滅菌処理が当然必要である。この滅菌方法として放射線照射による方法が、被滅菌物を包装状態のまま処理できるとともに滅菌効果が優れていることもあり、好ましい滅菌方法として採用されている。
【０００４】
しかしながら、血液処理器に使用されている膜は、放射線の照射によりダメージを受け劣化し、中空糸膜からの溶出物が増加することが知られている。このダメージを防止しつつ放射線照射する方法として、例えば“特公昭５５−２３６２０号公報”に記載されているように、ガンマ線滅菌を行うにあたり、中空糸膜を飽和含水率以上の湿潤状態とすることにより、中空糸膜の劣化を防止する方法が知られている。
【０００５】
しかしながら上記の方法では、中空糸膜を湿潤状態にする必要があるため、血液処理器の重量は当然大きくなり、輸送や取扱が不便である。また冬季においては凍結の怖れもある。また多量の滅菌水の準備など高コスト化の要因を有している。しかも中空糸をわざわざバクテリア等が繁殖しやすい湿潤状態にするため、包装後滅菌するまでのわずかな時間の間にもバクテリア等が繁殖してしまう怖れがあり、これをを防止するために格段の注意を払う必要があった。
【０００６】
その結果、この方法で作られた血液処理器は、完全な滅菌状態を得るために放射線の照射量を増やす必要があり、必ずしも満足できないものであった。
【０００７】
他にも上記の湿潤状態を回避しつつ放射線照射によるダメージを防御する例として 特開平６−２８５１６２号公報 に記載されているように、中空糸膜に滅菌保護剤（グリセリン、ポリエチレングリコール等）を含有させ、水分含有率３０％以下の状態で、ガンマ線を照射する方法が知られている。
【０００８】
しかし上記の方法では中空糸膜に保護剤を含有している為、中空糸膜の含水率を低く抑えることが難しく、また保護剤のガンマ線照射による劣化の問題点や保護剤を使用直前に洗浄、除去するために手間がかかる等の問題があった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的はポリスルホン系樹脂及び親水性樹脂からなる中空糸膜を主要部とした血液処理器を放射線で照射滅菌する方法において、中空糸膜が放射線によるダメージを受け難い照射滅菌方法を提供することにあり、放射線のダメージによる中空糸膜からの溶出物が少ない血液処理器を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決するために鋭意研究を行ったところ、照射時の中空糸の含水率を低くし、かつ中空糸膜周辺の雰囲気の湿度も低くした状態で放射線照射すると、中空糸膜の受けるダメージが殆どなく、中空糸膜からの溶出物増加が見られないことを見いだし、本発明に至った。
【００１１】
本発明で述べているポリスルホン系樹脂とは、スルホン結合を有する高分子化合物の総称であり、特に規定するものではないが、例をあげると（１）式または（２）式で示されるポリスルホン系樹脂が、広く市販されており入手も容易なため好ましく、中でも（１）式で示す化学構造を持つポリスルホンがよい。この構造を持つポリスルホン樹脂は、例えばアモコ・パフォーマンス・プロダクツよりユーデルの商品名で市販されており、重合度等によっていくつかの種類が存在するが特にこだわるものではない。
【化１】

【００１２】
本発明において、親水性樹脂とは中空糸膜中に存在し、膜に親水性を施すために用いられている。親水性樹脂としてポリビニルピロリドン（以下ＰＶＰ）や、ポリエチレングリコール等が存在するが、中でもＰＶＰが親水化の効果や安全性の面より好ましい。従って、本発明ではＰＶＰに限定する。ＰＶＰについても分子量等によっていくつかの種類が存在する。例えば市販品としてＰＶＰ Ｋ―１５，３０，９０（いずれもＩＳＰ社製）等をあげることができる。本発明で使用するＰＶＰの分子量は１万〜１２０万、好ましくは５万〜５０万の物を使用し、含有量についてはポリマー全量の３〜２０％、好ましくは３〜１０％がよい。含有量が３％以下の場合には、親水化剤としての効果が薄れ血液凝固を起こし易くなる。また含有量が２０％を越えた場合にはＰＶＰは吸湿性が高い為、周囲の水分を吸湿し易くなり、膜の含水率が増加し、中空糸膜の含水率を制御するのが難しくなるので好ましくない。
【００１３】
ポリスルホン系樹脂および親水性樹脂からなる中空糸膜の製造方法は、公知の方法で製造できる。例えば、中空糸膜については２重中空口金の鞘部から製膜原液を、芯部より中空形状を保つ為の内部注入液を吐出し、その後凝固液中へ浸せきすればよい。これらの方法で製造された中空糸は、内径１５０〜３００μｍ、膜厚１０〜７０μｍのものが好ましい。
【００１４】
血液処理器のモジュール化方法に関しては公知の方法、例えば該中空糸束を血液処理器の容器へ挿入し、両束端にポリウレタン等のポッティング剤を注入して両端をシールした後、余分なポッティング剤を切断除去し中空糸端面を開口させ、ヘッダーを取り付けることにより製造できる。
【００１５】
本発明でいう含水率とは、中空糸膜の重量（ｇ）を測定し、その後減圧下（−７５０ｍｍＨｇ以下）で真空乾燥を１２時間実施し、乾燥後の重量（ｇ）を測定する。乾燥前後の差を減量（ｇ）として乾燥前重量（ｇ）を基準にして％で求める。以下の式で含水率は決定する。
（減量／乾燥前重量）×１００＝含水率（％）
【００１６】
本発明では放射線照射に供する段階での含水率を５％以下にする必要がある。含水率が５％を超える場合には、放射線照射による中空糸へのダメージが大きくなり溶出物が増え適当でない。含水率３％以下がより好ましく、更に好ましいのは１％以下である。
【００１７】
血液処理器中空糸膜の含水率を５％以下にする為に、中空糸束の状態やヘッダーを取り付けた後の状態、あるいはその途中の段階で中空糸を乾燥する必要があるが、好ましくはモジュール化途中での吸湿などの影響を排除するために照射直前での乾燥が望ましい。ここでの乾燥方法としては、真空乾燥や加熱による乾燥等、特に手段を限定するものではない。
【００１８】
本発明でいう相対湿度とは、ある温度における水蒸気分圧（ｐ）とその温度における飽和水蒸気圧（Ｐ）を用いて相対湿度（％）＝ｐ／Ｐ×１００の式で表される。また中空糸膜の周辺雰囲気とはモジュールの中もしくは滅菌袋中の雰囲気のことをいう。
【００１９】
本発明では、照射時の中空糸周辺の雰囲気を相対湿度４０％以下にする必要がある。これは中空糸膜の含水率を維持する為に実施する。相対湿度が４０％を超える場合には、中空糸への吸湿が大きくなり、前記の含水率５％以下を維持するのが難しくなる為、上記相対湿度にする必要がある。より好ましい相対湿度は２５％以下、更に好ましいのは１５％以下である。
【００２０】
放射線照射時の中空糸周辺雰囲気を相対湿度４０％以下にする手段として、モジュール内や滅菌袋内への乾燥ガスの吹き込みや、真空引き等の処理を実施する方法が例示できるが、これらの乾燥化の方法に限定するものではなく、乾燥ガスは、炭酸ガスや不活性ガスであっても構わない。
【００２１】
これらの膜中の水分を低く抑えた状態で照射滅菌すると、放射線により膜が受けるダメージが抑制される機構については、充分解明できていないが、中空糸膜及びその周辺雰囲気の相対湿度を管理することによって、中空糸膜中の残存水による膜の加水分解や、ＯＨラジカルの発生を最小限に抑制でき、放射線による膜のダメージを押さえられた、溶出物の少ない血液処理器が提供できる様になったものと考えられる。前記方法で照射滅菌された中空糸膜は、放射線照射後に吸湿が幾分生じても溶出物は少なく、かつ乾燥状態にあり、モジュール重量も軽く凍結の心配もないので取り扱い易い血液処理器が得られる。
【００２２】
なお中空糸膜以外の血液処理器を構成する部材、例えば容器やポッティング剤等については、当然放射線による劣化の生じ難い物を使用するのが好ましい。また滅菌袋は、滅菌時の袋内の湿度を低く保つ為に、できる限り水蒸気透過の少ないものを用いることが好ましい。
【００２３】
【実施例】
以下実施例により本発明の好ましい実施様態を説明する。
“中空糸膜含水率”は前述の方法で測定した。
【００２４】
“中空糸溶出物試験”は透析型人工腎臓装置承認基準（透析膜の溶出物試験）に従って、膜１．５ｇを水１５０ｍｌに入れ、７０±５℃で１時間加温した上清を試験液として調整した。この試験液の波長２２０〜３５０ｎｍにおける紫外線吸光度を測定した。なお上記基準では最大吸光度を０．１以下としている。
【００２５】
【実施例１】
ポリスルホン（Ｐ−３５００；アモコ社製）１５部とポリビニルピロリドン（Ｋ−９０；ＩＳＰ社製）９部をジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）３０部とジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）４５部及び水１部に加えて、湿式紡糸重合体溶液を調整した。この溶液を濾過して未溶解物を除いた紡糸原液を、外径３００μｍ、内径２００μｍの環状スリット口金から吐出すると同時に、注入孔から４０℃の水４０重量％及び１：１のＤＭＡＣ／ＤＭＳＯ６０重量％の溶液からなる中空形成剤を注入した。空中走行部分を経て４０℃の凝固浴へと導き、中空糸を形成した。該中空糸膜を洗浄した後、中空糸束を得た。乾燥した各中空糸束を用いて、膜面積１．４ｍ^２ の血液処理器を製作し、更に真空乾燥を行い中空糸膜の含水率が２．２％になるように調整した。この状態を維持したまま、アルミラミネート滅菌袋中に乾燥空気を吹き込み、相対湿度１５％に中空糸膜周辺の雰囲気がなるように調整した。この後照射線量２０ｋＧｙのガンマ線を照射した。得られたものを用いて前記中空糸溶出物試験をｎ＝３で実施し、表１の結果を得た。
【００２６】
【実施例２】
実施例１と同様の方法で紡糸した中空糸膜束を用いて、１．４ｍ^２ の血液処理器を製作し、真空乾燥を行い中空糸膜の含水率が２．２％になるように調整した。この状態を維持したまま、滅菌袋中に湿度を調整したガスを吹き込み、相対湿度３７％に中空糸膜周辺の雰囲気がなるように調整した。この後に照射線量２０ｋＧｙのガンマ線を照射した。以下実施例１と同様の評価を実施し、表１の結果を得た。
【００２７】
【比較例１】
実施例１と同様の方法で紡糸した中空糸膜束を用いて、１．４ｍ^２ の血液処理器を製作し、中空糸の含水率が２．２％になるように調整した。この状態を維持したまま、滅菌袋中に湿度を調整したガスを吹き込み、相対湿度５５％に中空糸膜周辺の雰囲気がなるように調整した。この後照射線量２０ｋＧｙのガンマ線を照射した。以下実施例１と同様の評価を実施し、表１の結果を得た。
【００２８】
【比較例２】
実施例１と同様の方法で紡糸した中空糸膜束を用いて、１．４ｍ^２ の血液処理器を製作し、中空糸の含水率が６．７％になるように調整した。この状態を維持したまま、滅菌袋中に乾燥ガスを吹き込み、相対湿度３７％に中空糸膜周辺の雰囲気がなるように調整した。この後照射線量２０ｋＧｙのガンマ線を照射した。以下実施例１と同様の評価を実施し、表１の結果を得た
【表１】

【００２９】
【発明の効果】
本発明の血液処理器の滅菌方法を用いて得られた血液処理器は、放射線滅菌する際に中空糸膜を乾燥している為、重量は軽くかつ取扱性が良く、バクテリア等の増殖が抑制でき低い線量での放射線滅菌が達成できる。また乾燥状態にあるため、寒冷な条件でも中空糸膜や血液処理器の凍結による破損が防止できる。
また本発明の方法で得られた血液処理器は、放射線照射による中空糸膜ヘのダメージが抑制されており、中空糸膜からの溶出物が少ないものである。

Claims (2)

1. ポリスルホン系樹脂及びポリビニルピロリドンを紡糸溶剤に溶解した紡糸原液を、中空形成剤とともに環状スリット口金から吐出させた後、凝固、洗浄、乾燥を経て得られる中空糸膜であって、ポリスルホン系樹脂及びポリビニルピロリドンのみからなる中空糸膜を主要部とする血液処理器を放射線で照射滅菌する方法であり、上記中空糸膜の含水率が３％以下、かつ中空糸膜周辺雰囲気の相対湿度が４０％以下の状態で照射滅菌することを特徴とする血液処理器の照射滅菌方法。
2. ポリスルホン系樹脂及びポリビニルピロリドンを紡糸溶剤に溶解した紡糸原液を、中空形成剤とともに環状スリット口金から吐出させた後、凝固、洗浄、乾燥を経て得られる中空糸膜であって、ポリスルホン系樹脂及びポリビニルピロリドンのみからなる中空糸膜を主要部とし、かつ放射線で照射滅菌された、中空糸膜の含水率が３％以下、かつ中空糸膜周辺雰囲気の相対湿度が４０％以下の血液処理器。