JP4738729B2 - 中空糸型血液処理器の滅菌包装方法 - Google Patents

Description

本発明は、放射線滅菌された中空糸型血液処理器の滅菌包装方法に関する。本発明の中空糸型血液処理器は血液透析、血液濾過、血液透析濾過、血漿成分分画、血漿分離等の用途に主として用いられる。

中空糸型血液処理器に放射線滅菌を施す場合、放射線の照射により中空糸がダメージを受けることが知られている。このダメージとして、例えば中空糸からの溶出物が増加することが挙げられる。この溶出物は溶出物試験液の吸光度により測定され、その測定方法および基準値が人工腎臓装置承認基準に定められている。前記溶出物試験液とは、２ｃｍに切断した乾燥中空糸１．５ｇと注射用蒸留水１５０ｍＬを日本薬局方の注射用ガラス容器試験のアルカリ溶出試験に適合するガラス容器に入れ、７０±５℃で１時間加温した後、冷却し、中空糸を取り除いた後、蒸留水を加えて１５０ｍＬにしたものであり、吸光度は２２０〜３５０ｎｍでの最大吸収波長を示す波長にて紫外吸収スペクトルで測定する。この吸光度が０．１以下を満たすことが基準値とされている。

中空糸型血液処理器に放射線滅菌を施す場合に、放射線の照射によって中空糸が受けるダメージを減少させる方法として、従来から、特開２０００−２８８０８５号公報（特許文献１）に記載されているように、放射線滅菌を行うにあたり、中空糸の含水率を５％以下かつ中空糸周辺の相対湿度を４０％以下にコントロールすることにより中空糸のダメージを防ぐ方法、あるいは特開２００１−１７０１６７号公報（特許文献２）に記載されているように、中空糸にその自重に対して１００〜６００％の水を抱液させ、血液処理器の内部を不活性ガスで満たすことによりダメージを防ぐ方法、または、特公平５−５０９４６号公報（特許文献3）に記載されているように、放射線滅菌を行うにあたり、中空糸型血液処理器を脱酸素剤と共にガス不透過性材料製容器に密封する方法などが提案されている。

特開２０００−２８８０８５号公報 特開２００１−１７０１６７号公報 特公平５−５０９４６号公報

しかしながら、従来の方法では、中空糸型血液処理器を放射線滅菌する場合に、中空糸の含水率及び中空糸周辺の相対湿度を厳密にコントロールすること、あるいは中空糸を抱液させ、透析処理器内部を不活性ガスで満たす必要があり、工程に手間がかかる等の問題があった。また、特許文献３に記載されているように、中空糸型血液処理器を脱酸素剤と共にガス不透過性材料製容器に密封した場合においては、特に中空糸材料が、親水性高分子を含むポリスルホン系素材である中空糸型血液処理器に放射線滅菌を施す場合には、放射線の照射によって中空糸がダメージを受け、中空糸からの溶出物が増加し、その溶出物の値が前述の基準値を満たさない場合がある。

本発明の目的は、上記の問題点を解消し、中空糸型血液処理器に放射線滅菌を施す場合において、放射線の照射によって中空糸が受けるダメージの少ない滅菌包装方法を提供することである。

本発明の中空糸型血液処理器の滅菌包装方法は、中空糸型血液処理器を水分放出型脱酸素剤と共にガス不透過性材料製容器に密封し、放射線滅菌することを特徴とするものである。

前記中空糸型血液処理器と水分放出型脱酸素剤を密封したガス不透過性材料製容器に放射線滅菌を施すとき、血液処理器の内部及びガス不透過性材料製容器の内部が無酸素状態であることが好ましい。

前記中空糸型血液処理器はドライタイプであってもよい。

前記中空糸型血液処理器の中空糸素材は親水性高分子を含むポリスルホン系樹脂であってもよい。

前記親水性高分子は、ポリビニルピロリドンであることが好ましい。

前記中空糸型血液処理器の中空糸素材はポリスルホンであってもよい

前記中空糸型血液処理器の中空糸素材はポリエーテルスルホンであってもよい。

血液処理器とは、一般に血液透析、血液濾過、血液透析濾過、血漿成分分画、血漿分離等に用いられる医療器具を言い、本発明の中空糸型血液処理器とは、各種合成樹脂等で作られた中空糸と呼ばれる糸を束ね中空糸束とし、その中空糸束を円筒状の容器の内部に収容した器具をいう。該中空糸は、血液中の物質を選択的に透過する特性および、抗血栓性等の生体適合性に優れている必要がある。それらを満足させる中空糸素材として、例えば、天然素材のセルロースやその誘導体であるセルロースジアセテートまたはセルローストリアセテート、親水性単量体と疎水性の単量体を共重合させた高分子素材、親水性高分子とポリスルホン系樹脂をブレンドしたもの等がある。しかしながら、中空糸素材によって本発明の適用が限定されるものではない。

中空糸型血液処理器に用いられる中空糸の内径は１００μｍ〜３００μｍが好ましい。内径が１００μｍ未満である場合には血液を流した時の圧力損失が大きくなり、血液にダメージを与え、溶血を生じる恐れがあり、また血液が凝固して中空部に血栓を生じる可能性があり好ましくない。内径が３００μｍを越える場合には中空部が大きくなりすぎて、中空形状を保つことが困難となり生産性が低下する。また、中空糸膜内面のせん断速度が小さくなり、濾過に伴い蛋白質等が膜の内面に堆積し易くなる。好ましい内径は１２０〜２５０μｍである。

前記中空糸の膜厚は１０〜５０μｍが好ましい。さらに好ましくは１０〜３０μｍがよい。

本発明の一実施態様に使用される中空糸型血液処理器としては、中空糸素材が親水性高分子を含むポリスルホン系樹脂である中空糸型血液処理器がある。ここで、親水性高分子とはポリスルホン系樹脂の中空糸中に存在し、中空糸に親水性を付与するものである。親水性高分子としては、例えばポリビニルピロリドン（以下ＰＶＰ）や、ポリエチレングリコール等が存在するが、これらの中でもＰＶＰが親水化の効果や安全性から好ましい。本発明で使用する親水性高分子の分子量が１万〜１２０万、好ましくは５万〜５０万である。また、親水性高分子の含有量は中空糸全体の３〜２０重量％、好ましくは３〜１０重量％であることが好ましい。ＰＶＰとしては、例えば市販品としてＰＶＰＫ−１５，３０，６０，９０（いずれもＩＳＰ社製）等を挙げることができる。

そして、上記中空糸を用いて血液処理器としてモジュール化する方法に関しては、例えば、該中空糸を一般には７，０００〜１２，０００本を束ね中空糸束とし、血液処理器の円筒状の容器へ挿入し、両側端にポリウレタン等のポッティング剤を注入して両端をシールした後、余分なポッティング剤を中空糸束の両端と共に切断除去し、中空糸端面を開口させ、ヘッダーを取り付ける方法が知られている。

中空糸膜以外の血液処理器を構成する部材、例えば円筒状の容器やポッティング剤等については、放射線による劣化の生じ難いものを使用するのが好ましい。
前記円筒状の容器の材質としては、ポリカーボネートやポリプロピレンが挙げられ、耐熱性、透明性に優れるポリカーボネートが好ましい。また、ポッティング剤としては、ポリウレタンやエポキシ樹脂、シリコーン樹脂が材質として挙げられ、生体適合性の高いポリウレタンが好ましい。

本発明では、脱酸素剤は医療用具と共に密封されることから、無毒性であることが要求される。また、放射線の照射よって中空糸が受けるダメージの減少のためには、酸素吸収時に水分を放出する水分放出型脱酸素剤であることが必要である。また、脱酸素材は活性金属を主成分とし、触媒によってその反応速度がコントロールされるものが好ましい。活性金属としては鉄、亜鉛、銅、錫などが挙げられ、特にコストや脱臭効果において、活性酸化鉄を用いた脱酸素剤が好ましい。例えば、市販されている水分放出型脱酸素材としてはサンソカット（商品名、ニッテツ・ファイン・プロダクツ製）やエイジレス（商品名、三菱ガス化学製）等が挙げられる。

上記水分放出型脱酸素剤と共に中空糸型血液処理器酸素を密封するガス不透過性材料製容器を形成するガス不透過性材料としては、酸素透過度が１ｃｍ³／（ｍ^２・２４ｈ・ａｔｍ）以下、水蒸気透過度が5ｇ／（ｍ^２・２４ｈ・ａｔｍ）であるものが好ましく、例えばポリ塩化ビニリデン、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル等の未延伸または延伸フィルムまたはシート、あるいはこれらの樹脂をコーティングしたフィルムまたはシート、またはこれらのフィルムをラミネートしたフィルムまたはシート、あるいはポリエステル／アルミニウム／ポリエチレンのラミネートフィルムまたはシート、ポリエチレンテレフタレート／ポリエチレン／アルミニウム／ポリエチレン若しくはナイロン／ポリエチレン／アルミニウム／ポリエチレンの４層構造のラミネートフィルム、アルミニウム箔、アルミニウム蒸着膜等の金属箔、金属蒸着膜、あるいはそのラミネート製品等が挙げられる。特に、ポリエチレンテレフタレート／ポリエチレン／アルミニウム／ポリエチレン若しくはナイロン／ポリエチレン／アルミニウム／ポリエチレンの４層構造のラミネートフィルムが好ましい。

本発明において放射線滅菌とは、ガンマ線や電子線の照射による滅菌方法を意味し、被滅菌物を容器に密封した最終梱包形態で滅菌処理ができ、また常温で滅菌処理することができるため、高温処理によって引き起こされる材質変化や破損の心配がなく、有害残留物の心配もなく安全である。さらに、滅菌工程管理がきわめて容易で、多量の製品を連続に同一の条件で滅菌処理が出来る等の優れた点が多い。

ガンマ線照射条件は、通常採用されている条件でよく、例えば、５〜４０ｋＧｙ程度の照射で十分であり、好ましくは、１０〜２０ｋＧｙがよい。

中空糸型血液処理器には、中空糸の束が収納されている血液処理器内部に滅菌水や蒸留水等の液体が充填されたもの（以下ウェットタイプという。）と、液体が充填されていなもの（以下ドライタイプという。）があるが、ドライタイプのものが好ましい。なぜなら、ウェットタイプでは、血液処理器の重量が大きくなり、輸送や取り扱いに不便が生じたり、冬季には凍結の恐れもある。さらに、内部に充填する滅菌水等の液体が必要であり、血液処理器のコストダウンも困難である。しかも、中空糸束をバクテリア等が繁殖しやすい湿潤状態にするために、包装後滅菌するまでのわずかな時間の間にも、バクテリア等が繁殖することが考えられ、それを防止するために保冷設備などが必要である。しかしながら、ドライタイプの血液処理器では、血液処理器内部に液体が満たされていないために、前述の様な問題が無いからである。

ドライタイプの血液処理器の内部（中空糸を収容する部分）は気体であり、その気体の構成は特に限定されるものではなく、該血液処理器をガス不透過性材料製容器内に密封する前においては、酸素を含む通常の空気でよい。しかしながら、ガス不透過性材料製容器に水分放出型脱酸素剤と共に密封されることによって、該脱酸素剤が酸素を吸収し、放射線滅菌を行うときには、血液処理器の容器内部及びガス不透過性材料製容器の内部が無酸素の状態となっていることが好ましい。

本発明では中空糸型血液処理器を放射線滅菌する際、該中空糸型血液処理器をガス不透過性材料製容器の中に水分放出型脱酸素剤と共に密封することにより、放射線を照射しても、放射線照射によって中空糸の受けるダメージの少ない血液処理器を得ることが出来る。

以下に本発明の一実施形態を説明する。
まず、ポリビニルピロリドンを含むポリエーテルスルホン製中空糸を用いた中空糸型血液処理器を、水分放出型脱酸素剤と共にナイロン／ポリエチレン／アルミニウム／ポリエチレンの４層構造のラミネートフィルムからなるガス不透過性材料製容器に収容し、密封する。そして、この中空糸型血液処理器を収容し密封した容器を少なくとも２４時間放置して容器内を無酸素状態にしたあと、滅菌に必要な線量の放射線を照射することにより滅菌は完了する。

以下にこの発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

ＰＶＰを含むポリエーテルスルホンからなる内径２００μｍ、膜厚３０μｍの中空糸９，６００本を束ねて中空糸束とし、血液処理器用の円筒状のポリカーボネート製容器に収納し、その両側端にポリウレタンのポッティング剤を注入して両端をシールした後、余分なポッティング剤とともに中空糸束両端を切断除去し、中空糸端面を開口させ、ヘッダーを取り付けてドライタイプの中空糸型血液処理器を製作する。そして、水分放出型の脱酸素剤である製品名サンソカットとともにポリエステル／アルミニウム／ポリエチレンのラミネートフィルムからなるガス不透過性材料製容器に大気雰囲気下で密封し、約２４時間放置して容器内の酸素を脱酸素剤により吸収させ無酸素状態にしたあと、ガンマ線を１５ｋＧｙ照射し滅菌を行った。
次いで、中空糸が放射線の照射により受けたダメージを測定する為に、前述の人工腎臓承認基準にしたがって、滅菌を行った中空糸型血液処理器の中空糸の溶出物試験液を作成し、溶出液の吸光度を測定した。測定結果を表１に示す。

（比較例1）
実施例１と同様にドライタイプの血液処理器を製作し、該血液処理器をポリエステル／アルミニウム／ポリエチレンのラミネートフィルムからなるガス不透過性材料製容器に脱酸素剤を入れずに大気雰囲気下で密封し、ガンマ線を１５ｋＧｙ照射し滅菌を行った。
次いで、中空糸が放射線の照射により受けたダメージを測定する為に、前述の人工腎臓承認基準にしたがって、滅菌を行った中空糸型血液処理器の中空糸の溶出物試験液を作成し、溶出液の吸光度を測定する。測定結果を表１に示す。

（実施例１と比較例１の共通条件）
中空糸型血液処理器のタイプ：ドライタイプ
中空糸素材：ＰＶＰを含むポリエーテルスルホン
中空糸膜厚：３０μｍ
中空糸内径：２００μｍ
ガンマ線照射線量：１５ｋＧｙ
ガス不透過性材料製容器の材質：ポリエステル／アルミニウム／ポリエチレンのラミネートフィルム
密封後放射線照射までの放置時間：２４時間

表１に示すようにガス不透過性材料からなる容器にポリスルホン系中空糸型血液処理器単独で密封し、ガンマ線を照射し滅菌を行った場合、吸光度が０．２８５（比較例１）となり、前述の人工腎臓装置承認基準を満たすことが出来ない。しかし、ガス不透過性材料からなる容器にポリスルホン系中空糸型血液処理器を水分放出型脱酸素剤と共に密封し、ガンマ線を照射し滅菌を行った場合には、吸光度が０．０５５（実施例１）となり、溶出物が低減され、人工腎臓承認基準を満たす血液処理器を得ることが出来ることが確認出来た。

Claims (2)

1. 製作された中空糸型血液処理器を水分放出型脱酸素剤と共にガス不透過性材料製容器に密封し、放射線滅菌する中空糸型血液処理器の滅菌包装方法であって、該中空糸型血液処理器は該ガス不透過性材料製容器に大気雰囲気下で密封され、前記中空糸型血液処理器の中空糸素材がポリビニルピロリドンを含むポリエーテルスルホンであり、前記中空糸型血液処理器が中空糸の束が収納されている血液処理器内部に滅菌水や蒸留水等の液体が充填されていないものであり、前記放射線滅菌がガンマ線滅菌であり、ガンマ線の照射線量が１５ｋGｙであることを特徴とする中空糸型血液処理器の滅菌包装方法。
   
2. 前記中空糸型血液処理器と水分放出型脱酸素剤を密封したガス不透過性材料製容器に放射線滅菌を施すとき、血液処理器の内部及びガス不透過性材料製容器の内部が無酸素状態である、請求項１に記載の中空糸型血液処理器の滅菌包装方法。