CN102006892B - 具有亲水性聚合物涂层的医疗器械的放射线灭菌方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种涂有亲水性聚合物涂层的一次性医疗器械的放射线灭菌方法及制造方法，所述方法包括下述工序：使用气体透过性包装材料对实施了亲水性聚合物涂布的一次性医疗器械进行包装的工序；在规定的湿度气氛中保持达到平衡含水率以上的时间来对该被包装的医疗器械的产品含水率进行调节的工序；及对该调节了产品含水率的医疗器械进行放射线灭菌的工序。利用本发明的一次性医疗器械的放射线灭菌方法及制造方法，可以减少溶出物，并且能够维持滑动性能。

Description

具有亲水性聚合物涂层的医疗器械的放射线灭菌方法
技术领域
本发明涉及一种插入生物体、用于治疗·诊断的医疗器械的放射线灭菌方法。更具体而言，本发明涉及一种从消化器官、消化腺、泌尿器官、性器官、血管(动脉、静脉)、淋巴管、耳鼻或皮肤插入人体的、进行治疗·诊断的、实施了亲水性涂布的一次性医疗器械的放射线灭菌方法及制造方法。
背景技术
一次性医疗器械从防止院内感染、医疗经济性的观点考虑被广泛接受，并进行了各种改良。例如，在插入生物体使用的医疗器械的表面使用体液或生理盐水进行溶胀、实施了发挥润滑性作用的亲水性涂布的医疗器械已实用化。亲水性涂布的作用在于减小与生物体组织的摩擦阻力，通过滑溜的光滑表面来减小与生物体组织的摩擦阻力。结果，易于进行医疗器械的插入、旋转·前进后退的操作，在缩短手工操作时间和减轻插入拔去时伴随的患者的痛苦方面发挥重要作用。
一次性医疗器械作为已经灭菌的产品，由专业生产厂家制造销售并提供给医疗机构。其中，由于导管类的大部分为合成高分子材料，所以逐渐适用环氧乙烷气体(EOG)灭菌。换言之，一直以来，对于涂有亲水性聚合物涂层的导管或导丝，由于担心材料劣化及产品功能下降，主要采用EOG灭菌。
近年，鉴于环境问题人们寻求一种不使用作为特定化学物质(毒性物质)的EOG的灭菌方法，所以重新看待使用γ射线、X射线、电子射线(EB)等放射线的放射线灭菌。对微生物的杀伤作用(杀菌作用或抑菌作用)的初期过程为：放射线与微生物的构成分子或附近的分子相互作用生成离子、自由基等具有高化学反应性的活性分子种，该活性分子种与微生物的DNA或其他的生物体分子等发生反应而发挥作用。活性分子种的生成是由于通过γ射线照射及X射线照射时，其大部分通过γ射线从物质中激出高速电子，该高速电子进一步引起物质的离子化、激发。由于电子射线照射是直接将高速电子激入物质，所示电子射线与γ射线及X射线在本质上具有相同的作用机制。
从利用作为放射线灭菌特长的常温处理及透过性，包装后从外侧照射能够处理至中心部的观点考虑，γ射线的高透过性是较大的优点。然而，进入90年代，由于电子加速器的性能提高，能得到充分的透过性，所以尝试对医疗器械照射电子射线，从20世纪90年代后半段开始，电子射线(EB)灭菌稳步增加。
一直以来，为了使放射线灭菌适用于经EOG灭菌后的医疗器械，需要对目标医疗器械放射线灭菌后的原料及产品的劣化或耐久性进行调查。具体而言，需要详细调查照射后机械特性的变化、生成的异臭、着色或降解产物是否溶出。关于它们的详细内容及放射线灭菌中产品合格性的确认方法，在国际标准ISO11137中有所记载。
本发明的发明人等从事于放射线灭菌对医疗器械适性的研究工作，在研究使电子射线灭菌适用于现有经EOG灭菌后的产品的研究中遇到了各种问题。特别是遇到了对涂有亲水性聚合物涂层的医疗器械，详细而言对于涂有亲水性聚合物涂层的导管·导丝的耐溶出性和滑动性能，与EOG灭菌相比使用电子射线灭菌时存在引起溶出物增加或在特定条件下功能劣化(滑动性能降低或润滑性降低)的事例。
已知用于血液处理机(透析装置、透析器)的膜，通过放射线的照射受到损伤而发生劣化，来自中空纤维膜的溶出物增加。针对放射线灭菌时的原料劣化特别是溶出物增加的问题，到目前为止已经提出了各种对策。例如，专利文献1和专利文献2中公开了在对干燥状态的透析器产品进行灭菌时，同时装入脱氧剂和所需的调湿剂，在实质无氧下进行灭菌的方法。另外，专利文献3中公开了与水分放出型脱氧剂一起密封在气体不透过性材料制容器中，在实质无氧下进行灭菌的方法。
上述的灭菌方法在实质无氧下进行，不能利用对微生物具有较强损害作用的氧分子种、特别是氧自由基或臭氧。因此，为了提高杀菌效果需要增大灭菌剂量，结果产生了因高剂量而引起材料劣化的问题。并且，在不存在氧的条件下，也可能出现厌氧细菌特别是专性厌氧细菌增殖的问题。
为了抑制材料劣化，例如专利文献4中公开了使中空纤维膜中含有灭菌保护剂(甘油，聚乙二醇等)，在水分含有率为30％以下的状态下照射γ射线的方法。但是，灭菌保护剂的使用需要现有EOG灭菌中未使用的灭菌保护剂，成本提高，故不优选。并且，甘油等灭菌保护剂涂布在涂有亲水性涂层的导管或导丝上并残留，这从安全性及体现润滑性的观点考虑不优选。
另外，专利文献5中公开了血液处理器的照射灭菌方法，其特征在于对由聚砜类树脂及亲水性树脂组成的中空纤维膜在含水率为5％以下、且中空纤维膜附近气氛的相对湿度为40％以下的状态下进行照射灭菌。
另一方面，如专利文献6所述，已知进行γ射线灭菌时，将中空纤维膜调节为饱和含水率以上的湿润状态，由此防止中空纤维膜劣化的方法。
对专利文献5和专利文献6进行比较时，确认了在含水率方面存在差异，考虑这是由于专利文献5的例子是将聚砜膜和亲水性树脂进行组合才实现的。因此，难以直接适用于使用各种原料的涂有亲水性聚合物涂层的导管·导丝。另外，专利文献5中公开的将中空纤维膜调节为饱和含水率以上的湿润状态的方法或填充水的透析器的灭菌方法，从因产品的重量增加而引起的运输成本的上升及运输保管中微生物的增殖的观点考虑不优选，到目前为止也未被实用化。
另外，专利文献7中公开了高性能中空纤维膜型血液净化器，其特征在于放射线灭菌后中空纤维膜中的自由基自旋含量为20.0×1016自旋/g以下，但这也限于原料为聚砜膜，另外，限于下述情况，即在气体不透过性材料组成的容器中同时密封聚砜类中空纤维膜型血液处理器和脱氧剂，照射γ射线进行灭菌。到目前为止上述限定原料而完成的透析器的放射线灭菌方法的现有技术难以直接适用于适用EOG灭菌的导管或导丝。
专利文献8中作为具有亲水性聚合物涂层的导管的制造方法，公开了在用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液润湿期间照射放射线进行灭菌的方法。该方法是指用交联PVP被覆最表面，由于其他亲水性聚合物产品改变了现有该产品所具有的来自聚合物涂层剂的润滑特性，所以不适合其他亲水性聚合物产品。另外，最终灭菌时直接使用含有有机溶剂的PVP溶液可能存在残留有机溶剂对生物体的安全性问题。
专利文献9中作为由不同的高分子化合物组成的医用水凝胶的应用，公开了将含有生物适合性高的高分子和放射线交联的高分子化合物的溶液涂布在医疗器械主体上，通过放射线照射固定于医疗器械主体表面上的方法和医疗器械的制造方法。此处，作为医疗器械举出了涂有亲水性聚合物涂层的导丝，表明通过放射线交联可以形成被膜。但是，未记载导丝的润滑性能，并且，也没有记载或暗示放射线灭菌是否适用于导丝。
即，到目前为止，主要作为透析器的聚砜膜的溶出物的对策而进行研究的放射线灭菌技术不能直接适用于实施了亲水性聚合物涂布的导管或导丝。另外，到目前为止也没有对关于实施了亲水性聚合物涂布的导管或导丝在适用放射线灭菌时的溶出物和滑动性能的稳定化的技术或知识的报道。
专利文献1：日本特开2006-110164号公报
专利文献2：日本特开2005-95270号公报
专利文献3：日本特开2005-95271号公报
专利文献4：日本特开平6-28516号公报
专利文献5：日本特开2000-288085号公报
专利文献6：日本特公昭55-23620号公报
专利文献7：日本特开2005-334319号公报
专利文献8：日本特表2002-530158号公报
专利文献9：日本特开2004-215709号公报
发明内容
本发明的目的在于使放射线灭菌适用于实施了亲水性聚合物涂布的医疗器械。
详细而言，本发明的目的在于提供一种放射线灭菌方法，所述灭菌方法能够抑制实施了亲水性聚合物涂布的一次性医疗器械例如导管或导丝等在放射线灭菌时发生的不良情况，即，抑制溶出物的增加及/或产品性能(滑动性能)的降低。
进而，本发明的目的也在于提供一种溶出物的增加及/或产品性能(滑动性能)的降低被抑制的一次性医疗器械的制造方法。
发明人等进行深入研究，结果发现通过调整医疗器械的含水率进行放射线灭菌，能够实现经放射线灭菌后的医疗器械的溶出物的减少和维持滑动性能。
即，本发明为以下的[1]～[14]。
[1]一种医疗器械的放射线灭菌方法，所述方法为使用气体透过性包装材料对具有亲水性聚合物涂层的一次性医疗器械进行包装，调节产品含水率，进行放射线灭菌。
[2]如[1]所述的放射线灭菌方法，其中，所述一次性医疗器械为导管或导丝。
[3]如[1]或[2]所述的放射线灭菌方法，将使用气体透过性包装材料包装的一次性医疗器械在规定的湿度气氛中保持含水率达到平衡的时间以上的时间，由此调节产品的含水率。
[4]如[1]或[2]所述的放射线灭菌方法，将使用气体透过性包装材料包装的一次性医疗器械在相对湿度为60～98％RH的湿度环境中保持3小时以上，由此调节产品的含水率。
[5]如[1]～[4]中任一项所述的放射线灭菌方法，其中，所述气体透过性包装材料为具有1000g/m2·24h(25℃；90％RH)以上的透湿度、在常压下不透水的透湿性包装袋。
[6]如[1]～[5]中任一项所述的放射线灭菌方法，其中，所述亲水性聚合物为甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物单烷基酯或以该共聚物单烷基酯为主成分的共聚物，放射线照射时的产品含水率为0.1～0.5质量％。
[7]如[1]～[5]中任一项所述的放射线灭菌方法，其中，所述亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮或以聚乙烯吡咯烷酮为主成分的共聚物，放射线照射时的产品含水率为0.1～0.5质量％。
[8]如[1]～[7]中任一项所述的放射线灭菌方法，使用电子射线进行放射线灭菌。
[9]如[1]～[7]中任一项所述的放射线灭菌方法，使用γ射线进行放射线灭菌。
[10]如[1]～[7]中任一项所述的放射线灭菌方法，使用X射线进行放射线灭菌。
[11]一种医疗器械的制造方法，所述方法为准备具有亲水性聚合物涂层的一次性医疗器械，使用气体透过性包装材料对该医疗器械进行包装，调节产品含水率，进行放射线灭菌。
[12]如[11]所述的制造方法，将使用气体透过性包装材料包装的一次性医疗器械在规定的湿度气氛中保持含水率达到平衡的时间以上的时间，由此调节上述产品含水率。
[13]如[11]或[12]所述的制造方法，将使用气体透过性包装材料包装的一次性医疗器械在相对湿度为60～98％RH的湿度环境下保持3小时以上，由此调节上述产品含水率。
[14]如[11]～[13]中任一项所述的制造方法，其中，所述气体透过性包装材料为具有1000g/m2·24h(25℃；90％RH)以上的透湿度、在常压下不透水的透湿性包装袋。
根据本发明的放射线灭菌方法，可以对经现有EOG灭菌的医疗器械在对其自身不作任何改变的情况下直接进行放射线灭菌。特别是对于实施了亲水性聚合物涂布的导管及/或导丝，能够提供同时具有耐溶出性和润滑性能的灭菌产品。并且，由于不使用可能具有毒性的EOG，所以可以降低环境负担，同时可以为医疗现场提供稳定且高品质的医疗器械。另外，由于不使用药物，所以工序简易，安全性也高。
附图说明
图1为本发明的放射线灭菌方法的实施例的概念图。
图2为表示供应于本发明的放射线灭菌方法的医用器具的包装的例子之一的图。
图3为供应于本发明的放射线灭菌方法的涂有亲水性聚合物涂层的导丝的剖面图。
图4为导丝滑动性评价方法的模式图。
图5为表示溶出量与照射剂量的关系(剂量依存性)的曲线图。
图6为对滑动阻力值相对于滑动次数的变化进行比较的曲线图。
图7为比较溶出量的曲线图。
图8为表示溶出量与产品含水率的关系的曲线图。
图9为比较滑动性能的曲线图。
图10为表示供应于本发明的放射线灭菌方法的涂有亲水性聚合物涂层的膀胱留置气囊导管的例子之一的外观的图。
图11为膀胱留置气囊导管滑动性评价方法的概念图。
图12为比较由不同的灭菌方法导致的膀胱留置气囊导管的滑动差异的曲线图。
具体实施方式
本发明是调节产品含水率进行放射线灭菌的发明，特别优选表示整体流程的概念图(图1)中所示的方案。即，特别优选下述方案，所述方案包括使用气体透过性包装材料进行包装的“包装工序”和使用电离放射线对医疗器械进行照射的“灭菌工序”，并且在“包装工序”之后、“灭菌工序”之前含有控制产品含水率的“调湿工序”。
也可以为将控制产品含水率的“调湿工序”设置在制造(准备)医疗器械的“制造工序”和使用气体透过性包装材料进行包装的“包装工序”之间的方案，但较优选在使用气体透过性包装材料进行包装的“包装工序”之后设置控制产品含水率的“调湿工序”的上述方案。这是由于所谓灭菌是指尽可能地减少微生物的行为，并非能达到完全无菌的状态，湿润状态的产品中微生物可能增殖，但并不限定于此。另外，如果早期对产品进行包装，在以后的工序中的操作性显著提高。
“包装工序”中，将完成了原材料的加工·装配的每个医疗器械装入保护构件(托盘或管)中，并使保护构件易于从能维持灭菌状态的包装材料中适当取出。“包装工序”中，例如将以图2中所示形式进行单个包装的医疗器械汇集为发货箱形式，或直接以单个包装送到下一工序。此时的搬运计划用传送带，但并不限定于此，搬运工具可以为无人搬运机或有人的叉式升降车等任何工具。
对于用于单个包装的包装材料，选择气体透过性包装材料并且耐放射线优异的材料。作为可以使用的包装材料，符合国际标准(ISO11607)《最终灭菌的医疗器械的包装》为必要条件，可以从市售的医用灭菌包装材料中适当选择。作为包装材料和包装形式，例如可以使用在塑料薄膜中插入耐水性胶带的背胶袋、纸或特殊纸/塑料薄膜的封胶纸(seal paper)、纸或特殊纸/纸或特殊纸的封胶纸、或者纸或特殊纸/塑料片材的吸塑包装等。另外，由于在放射线灭菌工序之前进行“调湿工序”，所以优选制成以气体透过性材料构成的单个包装。
包装材料优选具有1000g/m2·24h(25℃、90％RH)以上的透湿度，并且为在常压下不透水的具有气体透过性的透湿性包装袋。这是由于透湿度在1000g/m2·24h(25℃、90％RH)以下时难以调湿，另外，是由于考虑到越透水对大的细菌芽胞的透过性的阻力性越低，但并不只限定于上述原因。
详细而言，作为包装材料，优选特殊纸/塑料薄膜的封胶纸的组合。例如，优选图2所示的、以气体透过性的特殊纸15作为硬纸侧、透明薄膜16作为上面侧的包装材料。作为特殊纸的气体透过构件，较优选使用一部分Tyvek(注册商标、DuPont公司)。这主要是考虑可信赖性和实际效果，但并不限定于此。可以使用一部分水蒸气透性树脂薄膜、该树脂薄膜与机织物或无纺布的复合品、或医用胶乳浸渍涂层纸。需要说明的是，本发明中，所谓特殊纸是指将树脂纤维热压接成纸状，或者是涂有树脂的纸，耐放射线性优异。
优选的包装材料及包装形式的例子之一为图2所示的例子。涂有亲水性涂层的导丝主体(10)被装入起保护作用的聚乙烯树脂性支撑管(11)内，支撑管通过支撑夹(12)被固定为圆形。另外，导丝主体(10)的前端侧被夹固物部件(13)保护。另外，在支撑管(11)的夹固物(13)的远位末端侧设置有支撑衬套(14)。图2的11、12、13及14的材料为热塑性树脂即可，不限定为特定的材料。Tyvek等特殊纸(15)与聚酯/聚乙烯等多层塑料制透明薄膜(16)的聚乙烯侧在封胶部(17)进行热粘接进行制袋。
医疗器械的“包装工序”中，为了将制造环境维持在药事法中规定的GMP基准值内，用空气调节器控制在确定的温湿度、换气次数及洁净度内。例如，将温度控制为19～23℃、相对湿度控制为25～50％RH及将洁净度控制为Class100～10,000等。根据理科年表可知，从1971年到2000年东京的年平均湿度为63％RH，与此相比可以说医疗器械的制造环境被控制为较低湿度。
“调湿工序”中，将使用气体透过性包装材料包装的灭菌目标医疗器械置于一定湿度的环境中，使产品中含有的水分达到平衡状态，使产品含水率恒定。可以通过产品含水率进行控制，但较优选通过调湿时间进行控制。这是因为考虑到简便性，但不限定于此。
将使用气体透过性包装材料包装的亲水性聚合物涂层产品(涂有亲水性聚合物涂层的导丝)放置于一定湿度环境下时，每隔一定时间使用聚合物用微量水分计(Brabender公司制Aquatrac plus)对产品含水率进行测定，产品含水率达到饱和时所需时间为约3小时。涂有其他亲水性聚合物涂层的医疗器械产品也同样为约3小时。多数情况下，在1小时时为吸湿中途，产品含水率易产生偏差。
由于在一定湿度环境下制造的医疗器械为在该环境下的平衡含水率，所以为了达到期望的产品含水率，通过对在规定的湿度环境下使含水率达到平衡的时间进行管理，可以不进行通过取出产品等来测定产品含水率，因此是高效的。产品含水率根据目标医疗器械的不同而不同，即，使用的原料构成不同时产品含水率根据目标医疗器械的不同而不同，这是容易理解的。
考虑到同时达到医疗器械溶出物的降低和维持滑动性能时，不能只以产品含水率对广泛原料构成的医疗器械进行管理。但是，如果特定为特定构成的产品则可以用产品含水率进行管理。此处，产品含水率达到平衡的调湿条件是重要的，这可以通过在规定湿度气氛中保持的时间进行管理。产品含水率的测定可以使用上述的微量水分计或重量增加等也可以使用本领域技术人员已知的任何测定方法。
“调湿工序”的相对湿度优选为60％RH以上，较优选为60～98％RH，更优选为70～98％RH。这是由于“制造工序”的湿度例如通常控制在相对湿度为25～50％RH，另外产品的含水率与时间相比更易受环境湿度的影响，环境湿度越高，产品的平衡含水率也越高，但并不限定于上述理由。但是，不优选相对湿度为100％RH以上。这是由于有时能引起产品上的结露，干燥后在包装材料上残留水滴的瘢痕，或在包装材料上产生褶皱等而变得不美观等。另外，也由于浸在水中之类过量的吸水状态也能引起产品滑动性能降低，故不优选。
“调湿工序”中，在25℃(室温)的情况下，优选将医疗器械保持在规定的湿度环境下1小时以上，较优选保持3小时以上。
产品含水率如上所述可以通过在规定湿度环境下的保持时间进行管理，将产品特定为类似结构、类似尺寸或类似的构成原料等时，也可以以产品的含水率直接进行管理。此时，例如以加入造影剂的聚氨酯被覆的使用Ni-Ti单丝的导丝中，涂有各种亲水性聚合物涂层的塑料型导丝的平衡含水率，例如放置在98％RH下为0.4质量％左右。另外，放置在通常室内环境湿度即50％RH左右下时为0.1质量％左右。因此，照射前的产品含水率可以控制在0.1～0.5质量％的范围。产品含水率优选控制在0.1～0.5质量％。这是由于为0.1质量％以下时与未灭菌品相比较溶出物增加，为1.0质量％以上的水分过量状态时引起滑动性能的降低，但并不限定于上述原因。但是，由于目标医疗器械的原料构成不同时含水率也不同，所以上述的优选含水率的范围适用于涂有亲水性涂层的塑料型导丝的情况。
本发明的发明人等发现了下述现象，即，对于亲水性聚合物涂层产品，在干燥状态下照射放射线时引起亲水性聚合物的分解反应，溶出物增加，而在过量吸水的状态下照射放射线时亲水性聚合物发生交联反应，引起滑动性能降低。即，本发明着眼于放射线照射亲水性聚合物涂层产品时引起亲水性聚合物的分解反应及交联反应的容易程度依赖于亲水性聚合物层的含水量，从而通过控制产品含水率来抑制溶出物的增加及滑动性能的恶化。
另外，为了实现在实际生产现场实施时的简便性，本发明也可以通过在规定湿度气氛中保持的时间来控制产品含水率。
“调湿工序”中，可以以分批形式保持在一定湿度的容器内，也可以使用空气调节器机使搬运工序处于湿度为60～98％RH的环境中，同时进行搬运和调湿。
“灭菌工序”中，也可以根据需要对放射线的照射室进行湿度控制。照射室的湿度控制并非必须。这是因为通过亲水性聚合物自身的保湿力，可以使调湿后数小时以内的产品含水率实质上不变化，得以维持。
“灭菌工序”之后，优选进一步包括对已经灭菌的实施了亲水性聚合物涂布的医疗器械进行干燥的“干燥工序”。这是为了防止流通·保管时微生物的增殖，但并不限定于此目的。但是，不言而喻，在流通·保管时间短时，可以不包括“干燥工序”。
在即将使用亲水性聚合物涂层产品之前，使用注射器等(图中未示出)从支撑衬套(13)灌注生理盐水等，将该产品从支撑管(11)中取出。由于被设计为被水润湿后才发挥润滑性，所以产品是否干燥在实际使用中并不存在问题。但是，从微生物增殖的观点考虑，优选导丝产品在流通保管时为干燥状态。灭菌后的干燥可以使用通入干燥空气或真空干燥等本领域技术人员已知的任何方法。
对“灭菌工序”不需要特殊考虑。可以使用电子射线(EB)、γ射线、X射线等。
使用电子射线时，优选使用具有0.2～10MeV加速电压的电子加速器，较优选使用具有5～10MeV加速电压的大型电子加速器。这是由于加速电压高时电子射线的透过性高，可以以发货箱形式直接灭菌，但并不限定于上述原因。
使用γ射线时，可以优选使用钴60(60Co)或铯137(137Cs)、较优选使用钴60(60Co)作为射线源。
使用X射线时，X射线可以使用本领域技术人员已知的任意方法产生，但优选使用使加速的电子射线撞击重金属(例如钼、钨、钽等)靶而产生的变换X射线。此时，加速电压优选为5MeV以下。
灭菌剂量例如通常使用15～60kGy。灭菌剂量根据《关于对医疗器械灭菌验证的指导原则》(平成10年05月01日发布的医药监第69号厚生省医药安全局监视指导课长通知)中所述的方法进行确定。是根据常居菌的数目和产品的负载形式确定的，本发明采用据此确定的灭菌剂量。即，根据指导原则或出口国的要求灭菌剂量为25kGy时，使用该灭菌剂量。此处所谓灭菌剂量是指灭菌时的最低剂量，由于在实际的产品中产生剂量分布，所以应确认的商品的性能应在剂量分布最大值以上的剂量下确认。例如，灭菌剂量为25kGy时，产品内的剂量分布比为最大剂量/最小剂量＝2时，需要在25×2＝50kGy以上的条件下进行产品的性能确认。多数情况下再多加10％作为剂量偏差的界限，即在55kGy下进行试验。所述产品内的剂量分布即使是同一商品也会随负载形式的不同而不同。因此，需要考虑最大允许剂量对医疗器械性能的影响，所述最大允许剂量是由根据灭菌验证指导原则得到的灭菌剂量和剂量分布确定的。
作为本发明的灭菌对象的涂有亲水性聚合物涂层的医疗器械，例如为血管造影导管、导丝、血管扩张导管(气囊)、鞘穿刺组(SheathIntroducer)、微导管、热稀释导管(Thermodilution Catheter)及冠动脉贯通导管等血管内诊断·治疗用导管类，以及导尿管及引流管等废液·回流导管类等。即，为了减小与生物体的摩擦阻力而涂布了亲水性涂层的医疗器械。
作为本发明的灭菌对象的实施了亲水性聚合物涂布的医疗器械的代表，举出导丝(图3)。以下，详细说明亲水性涂层导丝的具体的构成材料。图3为被称作塑料型的亲水性涂层导丝的结构例。在前端侧逐渐变细的锥状的金属制芯线(18)上形成含有造影剂的树脂被覆层(19)。芯线(18)的原料通常主要使用不锈钢、镍-钛合金、β钛合金、镍合金、或钴合金等，本发明对芯线的原料没有限定。其直径为0.2～2.0mm，芯线(18)的长度通常为0.1～5.0m，最常用的长度为1.5m左右。另外，有无树脂被覆层(19)均可，但通常用树脂被覆。也有时用金属线圈代替树脂进行被覆(图中未示出)。被覆树脂是在热塑性树脂中配合造影剂形成的，作为造影剂混炼钨或硫酸钡等X射线不透过材料。作为树脂被覆层(19)的树脂，为了柔软性和亲水性聚合物的固定，例如使用聚氨酯较多的树脂。
本发明中，与生物体接触的最表面必须是亲水性聚合物，示例导丝的原料构成和直径·长度不受任何限制。只要是通常使用的原料、结构、直径·长度的导丝即可，可以根据需要进行使用。但是，将γ射线或电子射线不能穿透的直径大的金属材料用作芯线的导丝时，有时需要在照射上下工夫。
亲水性聚合物(20)直接涂布在芯线(18)的金属原料上或涂布在树脂被覆(19)上。该涂层可以为单层也可以为多层，是否为共价键合均可，优选耐剥离性优异的涂层。实施了亲水性聚合物涂布的医疗器械具有润滑性的原理是该亲水性聚合物涂层(20)通过保持大量的水分而形成润滑层。表面润滑性的表现是通过亲水性聚合物吸收生理盐水、缓冲液或血液等水类溶剂而产生的。即，一般认为是存在于材料表面的水在与血管壁接触的表面通过流体润滑表现出润滑功能而产生的。
本说明书中，所谓亲水性聚合物，是指浸渍在生理盐水中时的吸水率为1％以上的高分子化合物。可适用于本发明的亲水性聚合物，优选亲水性有机单体、寡聚物、预聚物或共聚物，例如为乙烯醇、N-乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基内酰胺、丙烯酰胺、酰胺、苯乙烯磺酸、聚乙烯醇缩丁醛和N-乙烯吡咯烷酮的组合、2-乙基-2-噁唑啉、甲基丙烯酸羟基乙基酯、丙烯酸、乙烯基·甲基醚、乙烯基吡啶基卤化物(vinyl pyridylium halide)、三聚氰胺、马来酸酐/甲基乙烯基醚、乙烯基吡啶、环氧乙烷、环氧乙烷吖丙啶、乙二醇、乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯/丁烯酸、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、茁霉多糖、透明质酸、α-聚谷氨酸(α-PGP)、ε-聚赖氨酸(ε-PLL)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟基甲基乙基纤维素、羟丙甲纤维素、醋酸纤维素、硝酸纤维素、淀粉、明胶、白蛋白、酪蛋白、树胶、藻酸盐、(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸乙二醇酯、N-烷基(甲基)丙烯酰胺、N，N-二烷基(甲基)丙烯酰胺、N-羟基烷基(甲基)丙烯酰胺聚合物、N，N-二羟基烷基(甲基)丙烯酰胺聚合物、醚多元醇、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚(乙烯醚)、烷基乙烯基砜、烷基乙烯基砜丙烯酸酯或从它们的组合中衍生的涂层组合物。对于固定于医疗器械表面上的方法，可以适当选择每种原材料的优选方法。
作为工业上可获得的优选亲水性聚合物，可以举出甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物单烷基酯(GANTREZ(注册商标)系列；ISP(INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS)公司)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其共聚物(PVP，PVP/VA系列；ISP公司)。它们作为廉价且优选的亲水性涂层聚合物，可以优选使用。此处，例如所谓的以甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物单烷基酯为主成分的共聚物，是指80质量％以上为该成分的共聚物，另外，所谓的以聚乙烯吡咯烷酮为主成分的共聚物，是指80质量％以上为该成分的共聚物。
以上，基于优选实施方式对本发明进行了说明，但本发明并不限定于此。
实施例
将使用同一原料的一系列试验结果作为实施例1～7及比较例1～10汇总于表1中。以下，参照表1对实施例1～7和比较例1～10进行说明。
以下，基于实施例及比较例对本发明进行具体说明，但本发明并不限定于实施例，只要具有专利申请权利要求中所述的必要构成即可，可任意实施。
[实施例1～7]
<被灭菌产品>
实施例1中，使用外径为0.038英寸(约0.97mm)、长度为150cm的塑料型导丝(市售品)。以使用一部分Tyvek(DuPont公司)的气体透过性包装材料按照图2中所示的包装形式对该导丝进行单个包装。另外，导丝的结构示于图3，单丝使用Ni-Ti合金，被覆树脂使用含有钨(造影剂)的聚氨酯树脂。并且，从分析结果可知，该导丝的亲水性聚合物含有甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物单烷基酯。
<调湿工序>
将上述的导丝产品直接以包装的形式进行真空干燥。之后，在温度为40℃、相对湿度为75％RH的恒温恒湿器内保持24小时进行调湿(实施例1～4)。调湿后，使用聚合物用微量水分计(Brabender公司制Aquatrac plus)对各个导丝产品的含水率进行测定。实施例1～4在24小时后的产品含水率平均为0.18质量％。实施例5～7中，在25℃-98％RH的湿度环境下分别保持1、3、6小时进行调湿。调湿后，实施例5～7的产品含水率分别为0.174质量％、0.231质量％及0.295质量％。
<放射线灭菌工序>
调湿工序后，使用Rhodotron公司制10MeV的加速器(RhodotronTT-200型)进行电子射线灭菌。分别使实施例1～4中的灭菌剂量为15kGy、30kGy、45kGy及60kGy。使实施例5～7中的灭菌剂量为55kGy。这是由于将灭菌剂量为25kGy时的实际产品(考虑装载形式)的剂量分布假定为2，剂量波动的界限取10％，则最大允许剂量为55kGy。此处，所谓灭菌剂量，是指使用粘贴在产品上的FWT剂量计测定的累计求和剂量，表示实际照射于产品上的吸收剂量(也称作“照射剂量”。)。实施例1～7中，为了照射准确的剂量，基本上不产生剂量分布，以单个产品的形式照射电子射线。
<溶出物>
作为溶出物试验，根据透析型人工肾脏装置认定标准VII-4进行蒸发残留物的测定。即，将1个导丝产品放入100mL的精制水中，在50℃-24小时的条件下进行提取后，取20ml提取液进行蒸发干固，所得的蒸发残留物的重量以[mg]为单位进行比较。透析型人工肾脏装置认定标准VII-4中蒸发残留物在1.0mg以下为适合标准。关于导丝的滑动性，通过将从包装中取出的导丝浸渍在生理盐水中后，以手的感觉比较润滑情况。
需要说明的是，实施例1～7中，在调湿工序之前进行了真空干燥，但这是为了使调湿工序的前期条件与比较例一致而进行的。因此，用于实际的产品时，在调湿前进行真空干燥并非为必须的处理。
[比较例1～10]
比较例1～10中，使用与实施例1～7所用的导丝为同一生产批次的导丝产品。比较例1～10与实施例1～7的区别在于，比较例1～10不进行调湿工序或放射线灭菌工序中的至少一个工序。比较例2-5、8及9不进行调湿工序，只进行放射线灭菌工序。比较例6进行调湿工序(40℃-75％RH-24小时)，但不进行放射线灭菌工序。比较例1、7及10中调湿工序及放射线灭菌工序均不进行。比较例7中将未进行电子射线灭菌而进行EOG灭菌的产品直接用作比较对照。此时，由于使用的是产品仓库保管品，所以未进行真空干燥。产品仓库保管品的实施例1、6及10，是为了明确电子射线照射的影响而进行的各系列的比较对照＝0kGy照射的例子。但是，由于未灭菌，所以不能用于实际的临床中。比较例8中不进行真空干燥及调湿，进行55kGy的电子射线照射。比较例9为了确认含水率的影响，对过饱和水分量条件进行了研究。比较例9中，进行水灌注处理代替调湿，之后，进行电子射线照射(55kGy)。所谓灌注处理是指将导丝放入支撑管(11)内直接将其用生理盐水或水进行润湿的操作。用注射器将生理盐水或精制水注入支撑管(11)，通过再次用注射器注入空气使多余的水分飞散。此时，产品的含水率为1.0质量％左右、0.5～2.0质量％(测定值为1.740质量％)。使用该方法(灌注)不能使产品均匀吸水，产品的含水率容易产生偏差。
表1中给出了实施例1～7及比较例1～10的评价结果。
[表1]
Figure BPA00001242738600181
-：未进行
注)样品全部使用外径为0.038英寸、全长为1.5m的亲水性涂层导丝的同一生产批次。
基于表1的测定值制成曲线图(图5)。曲线图(图5)表示照射剂量与溶出量的关系。从图中可知实施例及比较例中溶出量均随照射剂量的增加而增加。这表明由电子射线引起的亲水性聚合物的分解反应与照射剂量的增加相关。可知与比较例相比较，实施例中的上述分解反应有所抑制。使用仪器分析对溶出物进行鉴定，结果证明了溶出物为亲水性聚合物的分解物。所谓分解反应是指低分子量化的亲水性聚合物的一部分脱离，亲水性聚合物涂层自身仍然以充足的量残留在产品上。因此，认为润滑性能在实施例1～4及比较例1～6之间，在滑动性能方面无差异。进行电子射线灭菌时，与未灭菌的情况相比，由于润滑性能不变但溶出物增加，所以存在确保理化及生物学安全性的问题。因此，从安全性的观点考虑，可以判断需要使亲水性聚合物的电子射线灭菌的照射剂量极低，或者在亲水性聚合物中加入水分抑制分解反应。
使用图4所示的评价系统对比较例7，8，9和实施例4的滑动性能进行相对评价。基于其结果制成曲线图(图6)。曲线图(图6)表示滑动次数与阻力值的关系(润滑性能的耐久性)，曲线图(图7)为表示对比较例7、8、9及实施例4的溶出量进行比较的图。
图4所示的评价系统与实际临床使用时的导管和导丝的摩擦阻力相关，使用仪器(拉伸试验机：自动绘图仪)在数值上对滑动的阻力值进行相对比较。使用自动绘图仪以一定速度重复进行将导丝从5Fr.大小的猪尾状导管(pigtail catheter)插入拔出的操作。所谓滑动阻力值是指按照各滑动次数记录导丝的插入阻力值[gf]所得的数值。比较例7(EOG灭菌品)的数值为20～50[gf]，在临床上没有问题，是可以进行导管操作的数值(根据临床实际结果)。该数值为60[gf]以上时，医生在进行导管操作时会感到很重等不适感。另外，100[gf]以上时，为医生判断应该停止该导管手工操作的不适感。200[gf]以上时，插入时由于阻力使得导丝弯曲，导丝不能前进后退，因此判断为不能在临床上使用的水平。这些是发明人基于长年制造销售导丝的经验而得到的数值。
实施例4、比较例7及8中，灭菌后的滑动性能在手感方面相同，并且为以图5的评价系统评价的滑动阻力值在临床上不存在问题的水平。比较例7为现有的EOG灭菌品，比较例8为电子射线灭菌品(55kGy)，由图7可知比较例8的电子射线灭菌品中存在溶出物较多难以确保安全性的问题。结果，长度为1.5m，长度变为1.5m以上时超过标准1.0[mg]的可能性高，所以必须限制长度。
由图6可知，如比较例9那样含有过量水分并进行电子射线灭菌时，滑动阻力值随次数增加而变差。即，滑动性能无稳定性。换言之，亲水性聚合物涂层的润滑性的耐久性变差。图7中比较例9的溶出物的减少和图6中比较例9的滑动性的耐久性降低的原因，考虑是在过量的水分存在下在亲水性聚合物涂层(20)上发生了放射线交联(交联反应)。一般认为，通过交联作为涂膜的亲水性聚合物涂层(20)变硬变脆易于剥离，因此，滑动性能的耐久性降低。
实施例4中滑动性未下降，溶出物的溶出量也较少，在认定标准范围内，判断可允许作为产品。
由实施例5～7及比较例8得到了曲线图(图8)所示的产品含水率与溶出量的关系(照射剂量为55kGy)，确认了产品含水率与溶出量的相关关系。产品含水率在0.1～0.4质量％，一次相关系数R2为0.98，接近1。因此，可知溶出量可以通过产品含水率进行控制。此时，产品含水率以在一定湿度环境下的保持时间进行控制。也可以以在规定湿度环境下的保持时间进行控制来代替以产品含水率进行控制。另外，此时曲线图(图9)的滑动阻力值在50[gf]以下，维持良好的滑动性能。通过普通的保管，产品的饱和含水率在相对湿度为50％RH环境下放置时为0.1质量％左右，将产品含水率控制为0.1质量％～0.5质量％，即在一定湿度环境下放置1小时以上、优选放置3小时以上，使其饱和吸湿，进行放射线灭菌，由此可以将溶出物抑制在标准值以内，且能使滑动性能良好。
[实施例8及比较例11～14]
以实施例1～7和比较例1～10对本发明进行了详细说明，但即使为亲水性涂层导丝之外的亲水性聚合物涂层导管也能适合本发明。例如，使用实施例8及比较例11～13对热塑性弹性的膀胱留置用气囊导管进行说明。
实施例8及比较例11～13中使用涂有亲水性涂层的市售的膀胱留置用导管。膀胱留置用导管的外观图示于图10。为SEBS树脂制，在最表面作为亲水性涂层涂布聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。使用时用生理盐水或水等润湿，从导管前端(24)侧插入尿道口，插入后使用空气等从扩张端口(28)扩张气囊(25)，将其留置在膀胱内。膀胱内的尿通过与废液孔(24)连通的废液端口(27)排到导尿袋等中。将18Fr的较粗导管插入尿道时，通过润滑性涂层使插入.拔去的操作变得容易，不易损伤尿道。
将图10导管轴(26)从紧邻气囊(25)处切下约10cm的长的实施了亲水性涂布的直筒部，如图11所示，将其穿过与废液腔的内径大致相近的不锈钢制芯轴(31)。将其以贯通带有十字狭缝(30)的厚度为1mm的有机硅片材(29)的状态按照一次滑动为3cm、往复速度为500mm/分钟进行滑动，求出滑动阻力值。此时，滑动阻力通过使用自动绘图仪以[gf]为单位测定插入时的应力。滑动中持续加水使导管不干。以该评价系统进行相对评价。本评价系统与临床相关，从经验上可知滑动阻力值在50gf以下为应用区域，在20gf以下时导管插入·拔去时患者基本没有痛苦。
准备大小为18Fr.的导管。将未灭菌的导管作为比较例11，将灭菌方法为EOG灭菌的导管作为比较例12，将对未进行调湿的未灭菌品进行电子射线灭菌(55kGy)的导管作为比较例13，将对未灭菌品灌注水并进行电子射线灭菌(55kGy)的导管作为比较例14。将对未灭菌品进行调湿(25℃-90％RH-6小时)并进行电子射线灭菌(55kGy)的导管作为实施例8。此时，调湿前的产品含水率为0.023质量％，进行调湿工序(25℃-90％RH-6小时)后的产品含水率为0.036质量％。
曲线图(图12)表示对各种灭菌方法产生的滑动阻力值[gf](滑动次数为第5次时的数值)进行比较的图。即使亲水性涂层聚合物为PVP，即使树脂原料或导管结构与导丝完全不同，但呈现出与为实施例1～7的亲水性涂层导丝时相同的趋势。即，比较例11～13和实施例8具有相同的润滑性能，调湿后进行电子射线照射，润滑性能得以维持。之前进行了水灌注的比较例14的滑动性能极端恶化。溶出物在膀胱留置导管标准下在实施例11～14及实施例8中没有差异。考虑这是由于润滑性涂层的量相对于导管全体是极少的。如实施例所示，通过本发明的调湿后的放射线灭菌，之前被认为是只适合EOG灭菌的实施了亲水性聚合物涂布的导管可以适合放射线灭菌。
符号说明
1：电子射线
2：喇叭照射器
3：屏蔽壁
4：产品
5：传送带
6：调湿空间
7：发货箱
8：净化间
9：单个包装：产品
10：导丝主体
11：支撑管
12：支撑夹
13：夹固物
14：支撑衬套
15：气体透过性的特殊纸(硬纸侧)
16：透明薄膜(上面侧)
17：热粘接部(密封部)
18：芯线
19：被覆树脂层
20：亲水性聚合物涂层
21：PT导管
22：GW
23：水槽
24：废液孔
25：气囊部(收缩状态)
26：轴部
27：废液端口
28：气囊扩张端口
29：有机硅片材
30：十字狭缝
31：芯轴

Claims (9)

1.一种医疗器械的放射线灭菌方法，所述方法使用气体透过性包装材料对具有亲水性聚合物涂层的一次性医疗器械进行包装，通过将上述使用气体透过性包装材料包装的一次性医疗器械在规定的湿度气氛中保持含水率达到平衡的时间以上的时间，由此调节产品含水率，并进行放射线灭菌。
2.如权利要求1所述的放射线灭菌方法，其中，所述一次性医疗器械为导管或导丝。
3.如权利要求1或2所述的放射线灭菌方法，将使用气体透过性包装材料包装的一次性医疗器械在相对湿度为60～98％RH的湿度环境中保持3小时以上，由此调节所述产品的含水率。
4.如权利要求1或2所述的放射线灭菌方法，其中，所述气体透过性包装材料为在25℃、90％RH的条件下具有1000g/m2·24h以上的透湿度、在常压下不透水的透湿性包装袋。
5.如权利要求1或2所述的放射线灭菌方法，其中，所述亲水性聚合物为甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物单烷基酯或以共聚物单烷基酯为主成分的共聚物，放射线照射时医疗器械的含水率为0.1～0.5质量％。
6.如权利要求1或2所述的放射线灭菌方法，其中，所述亲水性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮或以聚乙烯吡咯烷酮为主成分的共聚物，放射线照射时医疗器械的含水率为0.1～0.5质量％。
7.一种医疗器械的制造方法，所述方法为准备具有亲水性聚合物涂层的一次性医疗器械，使用气体透过性包装材料对所述医疗器械进行包装，通过将上述使用气体透过性包装材料包装的一次性医疗器械在规定的湿度气氛中保持含水率达到平衡的时间以上的时间，由此调节产品含水率，并进行放射线灭菌。
8.如权利要求7所述的制造方法，将使用气体透过性包装材料包装的一次性医疗器械在相对湿度为60～98％RH的湿度环境中保持3小时以上，由此调节所述产品的含水率。
9.如权利要求7所述的制造方法，其中，所述气体透过性包装材料为在25℃、90％RH的条件下具有1000g/m2·24h以上的透湿度、在常压下不透水的透湿性包装袋。
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