JPS59211459A - 血液処理器の滅菌方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈技術分野〉 本発明は、血液透析、血液濾過などの血液処理に用いら
れる、中空繊維半透膜を構成部材とする血液処理器の放
射線滅菌法に関づる。

〈従来技術〉 半透膜を用いた医療用血液処理器としくは形態的には、
平膜型、コイル型、中空繊維型があり、効率の優れた中
空繊随膜が近年主流を占めるｊ、うになってきている。

又機能的には透析処理、限外濾過による、透析型人工腎
臓、　＆Ｉｉ過型大型人工腎臓漿分離器などがある。こ
れら血液処理器は、血液を直接、接触させて処理−りる
ものであり、従って使用前には各種の滅菌処理がなされ
、無菌性を保持されていな番）ればならない。

従来の滅菌法としては、旧くから使用されＣいるポルマ
リン水を充填する方法がある。小ルマリンはその強い殺
菌ツノのため、滅菌という点では充分であるが、透析前
の洗浄による完全除去が難かしくその残留スイ［が、安
定性という面で問題となっている。

又、医療用具の滅菌に汎用されるエヂレンオキザイドガ
スを用いて血液処理器を乾燥状態で滅菌Ｊる方法がある
が、やはり滅菌剤を使用するためにポルマリンと同様に
、微開の滅菌剤の残留が安全上問題である。

ざらに滅菌剤を使用しない滅菌法としては、高圧蒸気滅
菌あるいはγ線照射滅菌法がある。高圧蒸気滅菌は通常
１１５〜１２１℃の飽和蒸気雰囲気下で約２０〜３０分
間処理をするため血液処理器を構成する部拐類の耐熱性
や半透膜の熱劣化について充分注意づ−る必要がある。

現実には、耐熱性素材の選択、半涌膜の熱劣化の小さい
、膜素材の限られた組合せにのみにおいて実用化されて
いる。又γ線照射滅菌も滅菌剤という化学物質の殺菌力
を用いない滅菌法であり滅菌剤の残留毒性という心配は
ないが、γ線にＪ：る素材の分解・劣化が問題となる。

半透膜の膜素拐、膜構造あるいはγ線照射時における膜
の含水率等によつでは、γ線照射による半透膜の膜性能
等の物性劣化が非常に大きい場合がある。

即ち、人工腎臓に代表される血液処理器に用いられる半
透膜の素材としては、セルロース膜、セルロースアセテ
ート膜２合成膜糸害が実用化されているが、これらの膜
素材は滅菌に必要なγ線■の照射により、半透膜として
の基本性能である溶質透過性や限外濾過性能く除水能）
が人中に減少し、又機械的物理的性質である強度、伸度
智にも大きな損傷を与えることが知られていた。

かかる問題点を回避づ′るための方策の１つとして考え
出されたのが、半透膜を水又は水溶液で前もって、実質
的に含液状悪どした後、γ線照射リ−ることにより、半
透膜の放射線による破壊劣化を実用範囲内で回避しよう
とすることである。その具体的方法としては、血液処理
器に水又は水溶液を充填後、γ線照射するため、血液処
理器の最終製品形態としては、いわゆるウェットタイプ
であっだ。このため血液処理型製造後、γ線照射処理り
゛るまでの輸送、保管期間の間に、血液処理器内に菌が
存在でれば、増殖する可能性が高く最終製品のパイ１」
ジエン発生等の危険性が極めて高かった。

〈発明の目的〉 水元Ｉ］１１は以上の技術的背景において成されたもの
であり、その目的とするところは、殺菌剤の残留がなく
安全性の高い優れた血液処理器の滅菌方法を提供するこ
とである。本発明のもう１つの目的は、セルロース系中
空繊維半透膜を構成部材とする血液処理器を、膜性能を
保持したまま、実質上乾燥状態で安定に放射線滅菌せし
める方法を提供づることである。本発明の他の］］的は
、パイロジエン発生の危険性がなく、輸送が安易で、凍
結の危険性が２）い汎用性の高い血液処理器を提供する
ことである。

〈発明の構成〉 本発明者等は、前記の如き背景のもとで、かかる目的を
達成するために、実質的な乾燥状態で放射線照射可能な
中空繊維半透膜の素材の選定し、膜性能を保持したまま
安定に放用線滅菌を行４丁う方法について鋭意研究を行
った。η′なりち本発明者等は、半透膜として汎用され
ているセル【Ｊ−ス膜、セルロースアセーｙ−＋−膜１
合成膜等の膜素材と膜性能保持剤である可塑化剤との相
合けを鋭意研究した結果、意外にも酢化度２０％以上の
セル［」−スアセテート膜が放射線照射に対して非常に
安定であることを見い出し、本発明に到達した。

即ら本発明は、酢化度が２０％以上であるセルロースア
セテートの中空繊維半透膜を構成部材とりる血液処理器
を、実質的に乾燥状態とし、該乾燥状態を保持したまま
で放射線熱ＯＡ処〕Ｔすることを特徴とする血液処理器
の滅菌方ｄ、ぐある。

以下、本発明についてさらに詳細に説明する。

本願発明にお【プる血液処理器の構成部材″Ｃある中空
繊維半透膜は、酢化度が２０％以上のセルロースアセテ
ート膜である。

本発明に言う酢化度とは、セルロースアセテ−１〜の重
量に対するアセチル基の酢酸換粋車尾百分率を意味づ−
る。

かかる酢化度が２０％を現とし、それ未満では、セルロ
ースアセテート半透膜はセル［１−ス膜の特性を示し、
可塑化剤であるグリセリンを充分Ｎ４せしめても、成用
線照射による性能低化、物性劣化が起るのに対して、酢
化度２０％以上のセルロースアセテ−１−半透膜では、
適量の可塑化剤との共存に於いて、放射線耐性が認めら
れるのである。

本発明において、該セルロースアセテート半透膜の酢化
度が３０〜６１％の範囲にあれば、放射線耐性がさらに
良好であり、より安定に滅菌処理を行なうことができる
。

また本発明に言う血液処理器の実質的な乾燥状態とは、
該血液処理器内に実質的に水あるいは水溶液が充填され
ておらず、且つ中空繊維半透膜が実質的に乾燥状態にあ
ることを意味する。

ここで言う中空繊維半透膜の実質的な乾燥状態とは、該
半透膜の膜厚部における細孔部分に実質的に水を保有し
ないことを意味し、好ましくは実質的に水を含まない可
塑化剤を該細孔内に付着せしめること、即ち、該細孔部
分の少なくとも１部がその可塑化剤で満たされているこ
とが望ましい。

本発明にａ３ける可塑化剤とし−では、グリセリンが好
適である。

かかる可塑化剤であるグリセリンの半透膜への付着量の
適正範囲は、半透膜の種類により巽なり、その細孔空孔
率の比較的低い透析膜から、空孔率の高い血漿分離膜ま
で、その飽和イ」４消によって決定される。ここで膜厚
細孔部分の全部がグリセリンで置換・充填された状態が
飽和イ」着であり、その時のグリセリン量が飽和付ｔｊ
ｆｎで゛ある。

本発明における可塑化剤の好ましい４１着量は、実質上
飽和１１１未満であって、さらにりｆましくはセルロー
スアセテート中空繊維の乾燥重信にス・１する可塑化剤
の重量百分率で表わして、４０〜２００％の範囲にある
。

該イ］肴量が４０％以下では、放射線による膜劣化を回
避することが困難な場合がある。

また飽和付着量以上ヒにグリセリンをｆＮＪ着さけると
過剰のグリセリンは、中空繊維半透膜の中空内表面又は
外表面に液滴状に点在し、中空繊維半透１１％！の場合
は、内表面のグリセリンが表面張力で凝集し、中空繊維
の中空部空間を部分的に閉塞させてしまう。このように
飽和付着量以上のグリセリンをｆ＝ｌ与した中空繊組半
透膜は血液処理器に組み立てた後、人工透析に先たつ通
常のプライミング操作で、生理食塩水等の水溶液を中空
繊維の中空部に通水しＣも、グリセリンの表面張力のた
め、中空繊維束の全てに均一に通すことは、もはや困難
となるためグリセリン（ｌ’　？？　ｍの最大値は飽和
付着量以上に抑えることが望ましい。それ故グリ、セリ
ン（＝Ｊ着量の好ましい範囲の上限としでは、血漿分離
等の最も空孔率の高い膜の場合の飽和付着量に近い２０
０％があげられる。

本発明において使用される放射線源としては、６０ＣＯ
、１３７Ｃｓなどのγ線が好ましく、総照射線量どし−
Ｃは１．５〜５．ＯＭｒａｄの範囲が滅菌安定性から言
って好ましい。照射方法としては通常用いられるいかな
る方法でもよい。

ては、中空１維半透膜を構成部材とした人工腎臓あるい
は血漿分離器等の血液処理器である。

尚本発明におけるセルロースアレラ−１・中”；’　１
］維半透膜は、前記した要件を満たし血液処理器の構成
部材として使用できるものであれぽいがなるものであっ
てもよい。更に本発明にお（ブる血液処理器を実質的に
乾燥状態どする方法どじでは、いかなる方法によっても
゛よい。

また一般に血液処理器の安全性、毒性に−）いては、血
液と直接接触ターる半透膜が、γ線照射処理後も無害で
あることはもちろ／ｖ、間接的に溶出物として抽出され
るｂのが毒性を示してらい（プない。

このような観点から本発明にＪ３ける血液処理器のγ線
未照射群及びγ線照射群について生物学試験。

溶出物理化学試験の比較検Ｈ＝ｌを実施したが、その結
果両者間で差は認められず、両省とも１５生省・透析型
人工腎臓装置基準（案）に合格した、。

ざらに一般にはγ線照射により、累月物性は照射後も経
時的に劣化が進行することがあるのＣ１ルノライフテス
トを実施したが未照射群と照射群では有意差はなくとも
に透析型人工腎臓装置基準（案）に合格し、経時的にも
安定であることを確認した。この様に本発明の方法によ
って得られる血液処理器は安全性の点で七極めて優れた
ものである。

〈発明の効果〉 以、［詳記した如く、本発明はこれまで成し得なかった
セルロース系中空繊維半透膜を構成部材とする血液処理
器を実買上乾燥状態でγ線照射滅菌することを可能なら
しめたものである。

かかる本発明によるγ線滅菌された実質的ドライタイプ
血液処理器の出現は、その効果として、第１にＥＯ滅菌
トライタイプの欠点である殺菌剤の残留による副作用を
解し、第２にこれまでのγ線滅菌つエツ１〜タイプに代
って、パイロジエン発生の危険性がなく、操作性の優れ
た。輸送の容易な、凍結の心配のない、より汎用性の高
い血液処理器の提供を可能にした点にある。

さらに本発明の効果としで、毒性のない安定性に優れた
血液処理器を安定に提供しくテＪｌることがあげられる
。

以下に実施例をあげ°Ｃさらに本発明の説明を行なうが
、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるもの
ではない。

実施例−１ ヒルロースアセテート（平均中台；哀２８０　、酢化度
６０．５％）のフレークス、スルボラン、ジグリレリン
からなる混合物を、加熱溶融し、２重管ノズルの外環か
ら押出し、内管から芯剤としてＮ２ガスを同詩に吐出し
、１５０ｙｒｔ　／分で巻き取り、内径２０５μ、外径
２５５μの中空繊維厚膜を得た。この厚膜を７０℃の温
水浴に連続的に３０ｓｅｃ間浸析抽出処理し続いｒ、ｓ
ｏｗｔ％のグリセリン浴に３分間浸析後、膜外表面に付
着した過剰のグリセリンを圧空ノズルで除去し、熱風で
乾燥し、セルロースアレテート（酢化度６０．５％）の
中空繊維半透膜を得た。乾燥繊維重量に対する重量％で
表わしたグリセリンの付着量は７５％で空孔率から算出
した飽和グリセリン１４着量の約９５％に相当した。尚
付着グリセリンは実質上水を含まないものであった。

この中空繊維半透膜を長さ２３ｃｍに切断したものを約
１２０００本束ね、ポリエチレンケースに収納し、両端
をポリウレタン樹脂で固定後切断して、透析器を組立て
ＩＣ０しかる後、通常のポリエチレン製の袋に封入し、
）ｙ　−トンケースに梱包した。この状態で、室温にて
総照射線量２．５Ｍ　ｒａｄのγ線澄照射し、滅菌処理
をした。その結果、表−１，及び表−２に示すようにγ
線照射群と未照射群とでは、透析器性能、中空糸物性、
溶出物、生物学試験のいずれにおいても、殆んど変化は
なく、実用的な滅菌条件の照１３１線量に耐え得ること
が判明した。

実施例２ セルロースアレテート（平均重合度１８０．酢化度５５
％）のフレークス、ポリエチレングリコール（平均分子
量４００）　、ジグリレリンからなる混合物を実施例１
と同様に溶融紡糸、抽出処理を施しセルロースアセテー
ト（酢化度５５％）の中空繊維半透膜を得た。グリセリ
ンのＩＪ猶量は９０％で空孔率から求めた飽和グリセリ
ン浴」４両９５％にほぼ等しい値であった。この中空繊
維半透膜を用いて実施例１と同様に透析器を組み立Ｃ１
γ線照射処理を実施した。その結果を表−１，及び表−
２に示ず。

（以下余白） 表−２（溶出物、安全性） （１）厚生省透析型人工腎臓装置基準（案）■の（３）
による。

外観・・・・・・無色透明であること Ｐｌ−１・・・・・・ΔＰＨ１，５以下Ｕｖ吸収・・・
０．１以下 （２）厚生省透析型人工腎臓装置基準（案）■の（７）
にＪ：る実施例３〜５ 実施例２で１！イられた中空繊維厚膜を表−３に示Ｊ項
目のアルカリ溶液組成及び表中に示す濃度のグリレリン
浴で処理し、さらに実施例１と同様の後処理を行なって
各々飽和グリセリン付着量に近しい中空繊維半透膜を得
た。

（以下余白） 表−３ この中空繊維半透膜を実施例１と同様に処理し透析器を
組立て、γ線照射処理を行なった。照射後の膜物性及び
透析器性能を未照射群と比較したが、表−４に示ずよう
に実質的な差は見られなかった。又照射後の透析器につ
いて膜溶出物試験及び生物学試験を行ない、実施例２と
同様の結果をＶｌだ。γ線照射による変質は認められず
毒性に関する安全性も問題はなかった。

（以下余白） 実施例６．７及び比較例１ 実施例２で得られた中空繊維半透膜（■）、及び実施例
５で得られた中空繊維半透膜（ＩＩ）を用いて透析器を
組み立て、γ線照射処理を施した。

照用線昂は２，０．　３．０．　６．ＯＭ　ｒａｄの３
水準で実施した。その結果を表−５に示す。

（以下余白） 透析性能、中空糸物性とム、３．ＯＭ　ｒａｄまでは殆
んど劣化を受けていないが、６．０Ｍ　ｒａｄでは透水
性１強度の損傷が著るしく、実用的な滅菌条件の照Ｉｔ
　ｆｎは３．ＯＭ　ｒａｄ以下と判定された。

比較例２〜４ 実施例２で得られた中空繊維厚膜を表−６に示す項目の
アルカリ溶液組成及び同表に示す濃度のグリセリン浴で
処理し、さらに実施例１と同様の後処理を行なって、各
々飽和グリレリン（＝Ｊ着量に近い中空！Ｍ維半透膜を
得た。なお酢化度の低下につれて、膜の親水性基化が増
大し、飽和グリセリン（”Ｊ　肴ｆＭも大ぎくなるため
、グリセリン浴の濃度も高くする必要がある。

（以下余白） 表−に の中空繊維半透膜を、実施例１と同様にして透析器に組
立て、γ線照射による劣化を未照射群と比較した結果を
表−７に示ず。

（以下余白） この結果より、グリセリンの付着量をほぼ飽和にしてお
いても、酢化度が２０％未満になるまで、アルカリで鹸
化するともはや膜内体の性質・物性が変化してしまい、
セルロース膜の挙動を示し、たとえ可塑化剤を飽和付着
量まで付着してもγ線照射で゛膜劣化が起り、透水性１
強度の低下が激しくなり、極端な場合にはリークの発生
が認められた。つまり本発明による実用的なγ線照射滅
菌の適用節回としては、酢化度の下限が２０％であると
判定された。

実施例８〜１０及び比較例５，６ グリレリンイｑ着量の適正化を検討する目的で、実施例
２で１ｇられた中空繊維厚膜を、実施例１と同様の条件
下で連続的に抽出処理をし、続いて表−８に示す如くグ
リセリン浴濃度最大５０ｗｔ％から最小１０％までの範
囲で変動させて実施例１と同じ処理を行ない、表−８に
示すような（＝ｊ着グリセリン量の異なる中空繊維半透
膜を得た。グリセリン浴濃度が１０％未満の範囲では、
続いて行う熱風乾燥工程で、膜の収縮が発生し、ｌ＋紺
長方向の長さ斑が大きく連続的に、中空繊組膜を捲取る
ことは困難であった。

（以下余白） 表−８ この中空繊維半透膜を実施例１と同様にして透析器を組
立て、γ線照射処理を行った。照射後の透析器について
、膜物性の測定及び溶出物試験を行った結果、実施例２
とほぼ同様であった。しかし、透析性能に関してはグリ
セリンの何者１ｆｉの減少と共に、劣化の傾向が認めら
れた。性能結果を表−９に示す。

（以下余白） 表−９ 表−９より明らかなようにグリレリンイｑ着吊４０％以
上では性能が保持されているのに対しＣ１４０％以下で
は、特に透水性の低下傾向にあり、透析器としての基本
性能からはずれる。すなわら、実用的なγ線照射による
滅菌に耐えるためには、グリセリン付？ｔｆｆｌとして
４０％以上必要であることが判った。

実施例１１ セルロースアセテートより成る血漿カー１川中空繊維膜
に空孔率より求めた飽和グリセリン付着量の約９０％に
相当する付着ｆｉ　２００％のグリセリンを付着させた
。この分離膜を用いて、実施例１と同様にして、分離器
を組立て、γ線照射滅菌した、。

照射による性能、物性の劣化は殆んどなく、γ線による
損傷は受けていなかった。

実施例１２ γ線照射による半透膜の劣化、累月の分解の進行は素材
によって異なり、照射直後も継続して進行する場合があ
ることが知られており、本発明によるシアレテー１〜膜
のγ線照射後の経時劣化の有意を確認検討した。

実流例２で組立てた透析器をγ線照射滅菌し密封のまま
、空温にて、６ケ月間及び１２ケ月間保管後透析性能、
膜物性、溶出物試験及び生物学試験を実施したが、実施
例２と全く差は認められず厚生省透析型人工腎臓装置基
準（案）に合格した。

つまり、経時的な変質はなく、本発明の効果が持続され
ていることを確認した。

］ 手続補正書 昭和５８年８　月２−／″日 特許庁長官殿 １、事件の表示 特願昭　５８−　８５０９３　　　号 ２、発明の名称 血液処理器の滅菌方法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 大阪市東区南本町１丁目１１番地 （３０の帝人株式会社 代表者岡本佐四部 夏、補正の対象 （１）　　明細書の第３頁３行の「安定性」を「安全性
」と訂正する。

（２）同第１３頁４行の「ポリエチレンケースｊを「ポ
リスチレンケース」と訂正する。

（３）同第１４頁３行の１行着両」を「付着量」と訂正
する。

（４）同第３３頁２及び３行の「有意を」を１有無を」
と訂正する。

以上

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）酢化度が２０％以上であるセルロースアセテート
   の中空繊維半透膜゛を構成部材とする血液処理器を、実
   質的に乾燥状態どし、該乾燥状態を保持したままで放射
   線照射処理することを特徴とする血液処理器の滅菌方法
   。
2. （２）　　該血液処理器の実質的な乾燥状態が、該血液
   処理器内に実質的に水又は水溶液が充填されておらず且
   つ、実質的に水を含まない可塑化剤を該中空繊維半透膜
   の細孔内の少なくとも１部に付着ｕしめた状態である特
   許請求の範囲第１項記載の血液処理器の滅菌方法。
3. （３）　　該セルロースアセテートの酢化度が、３０〜
   ６１％の範囲にある特許請求の範囲第１項記載の血′ａ
   、処理器の滅菌方法。
4. （４）該血液処理器が、人二［腎臓又は血漿分離器であ
   る特許請求の範囲第１項記載の滅菌方法。