JPS6213022B2

JPS6213022B2 -

Info

Publication number: JPS6213022B2
Application number: JP51136942A
Authority: JP
Inventors: Shoji Mizutani; Nobuo Taneda
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1976-11-16
Filing date: 1976-11-16
Publication date: 1987-03-23
Also published as: JPS5361576A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は特に人工腎臓等に代表される滅菌した
透析器の製造方法に関する。近年、人体の臓器の機能を代行または補助する
ものとして、人工臓器の発達が著しく、とりわけ
人工腎臓が広く普及してきた。人工腎臓は血液中
過剰水の限外過と老廃物の除去をもつて生体腎
機能を代行するものである。従来、この種の用途に平膜を使用したものがひ
ろく供されてきたが、容積効率が悪く、次第に中
空繊維を使用したものが、それに代つて使われる
ようになつてきた。中空繊維型人工腎臓に代表される人工臓器は体
外血液循環回路を通じて生体と接続する為に、以
下の条件を満足しなければならない。すなわち、第１に毒物および発熱物質を含まないこと。第２に無菌であること。第３に血液流路中および処理液流路中に漏れ、
閉塞および滞流が発生しないこと。第４に老廃物、水の透過性能が十分実用に耐え
る程度に高いこと。第５に血液流路に血液を置換するに際し、中空
繊維を含めた血液流路の洗浄準備が容易であるこ
と。である。従来、人工腎臓の滅菌はホルマリン、エチレン
オキサイドまたはγ線等の放射線で行なわれてい
た。ホルマリン滅菌は１〜５％ホルムアルデヒド
水溶液を人工腎臓中に充填して行なう。これは滅
菌力が強い反面、その残留毒性に問題が残り、そ
の洗浄準備に要する生理的食塩水が多く、また時
間がかかるという欠点を有する。エチレンオキサ
イドガス滅菌は10〜27％のエチレンオキサイドガ
ス雰囲気下に人工腎臓をおいて行なうが、エチレ
ンオキサイドおよびその誘導体の残留毒性に問題
がある。また、この滅菌は製品を乾燥状態にして行なわ
れ、乾燥状態で保存されるが、使用前の洗浄時に
おいて中空繊維からの気泡の抜け具合および膜性
能の再現性に問題が残るとされている。放射線に
よる滅菌は、人工腎臓に0.5〜５メガラツドのγ
線を照射して行ない、残留毒性の心配はないが、
人工腎臓の部材とりわけ透析膜の劣化が著しいと
いう難点がある。これらの滅菌法に対し、熱による滅菌法がある
ことは公知である。たとえば、第９改正日本薬局
法には、高圧蒸気滅菌法として115℃、30分間：
121℃、20分間および126℃、15分間の飽和水蒸気
中で加熱することにより微生物を殺滅する方法を
規定している。あるいは80〜100℃の水中または
流通水蒸気中で24時間毎に30〜60分間、３〜５回
の加熱を行なう間けつ滅菌法も規定されている。
この熱による滅菌は残留毒性もなく、また使用前
の洗浄が容易であるという利点を有する。しかしながら、現在まで熱滅菌型の人工腎臓は
開発されていない。開発の困難な主たる理由とし
て、人工腎臓の部材が熱滅菌に耐え得ないこと、
および透析膜の性能の熱劣化が大で、製品として
十分な透過性能を維持できないこと、また性能バ
ラツキが大きいということがあげられる。セルロース膜の加熱による低分子透過性能の低
下のメカニズムについては、十分判明はしていな
いが、膜の組織構造の緻密化によるものと推定さ
れる。膜の低分子透過機構を多孔モデルとして考
えた場合、低分子の通過すべき孔の数またはその
大きさが熱処理により減少する機構が考えられ
る。このような加熱による構造の緻密化を避けるに
は、加熱滅菌前において強固な孔構造を形成せし
め、膜構造の変化を生ぜしめないようにする必要
がある。本発明者等は、透析器の熱滅菌における透過性
能の低下およびそのバラツキ減少の為に鋭意研究
を行ない、本発明を完成するに至つた。特に本発
明はセルロース中空繊維を透析膜として使用した
場合に関する。すなわち、本発明は湿潤時における水の透過係
数が1.2×10^-10〜2.7×10^-10c.c.／sec・cm・mmHgの
範囲にあり、セルロース型結晶を結晶化度50〜
70％で含有している実質的にセルロースから成る
中空繊維を透析膜として使用した血液浄化用透析
器を110〜140℃で湿潤処理することを特徴とした
前記熱処理前後における透析器の除水率の低下率
が小なる滅菌した透析器の製造方法である。本発明に使用される中空繊維は実質的にセルロ
ースから成るもので一部、酢酸セルロース、酪酸
セルロース、ニトロセルロース等のセルロース誘
導体、グリセリン、アルキレングリコール等の多
価アルコール可塑剤または防菌剤等が含まれてい
てもよい。さらに実質的にセルロースから成る中
空繊維の製糸方法は製法の何如を問わず、ビスコ
ース法、銅アンモニア法による湿式紡糸法でも、
アセテート中空糸の鹸化法でもよい。ただし、本発明の中空繊維膜はセルロース型
に結晶し、さらにその結晶化度が高いものが望ま
しい。結晶化度が高い方が多孔疎密の膜構造にお
いて非晶部が減り、空孔部の割合が大きいと共
に、その構造が強固なものとなり、外からの刺激
に対しその変化を受け難い。結晶化度が40％未満
の場合は、膜が十分に疎密化せず空孔部の割合が
小さく所望の透過性能が得られないと共に、加熱
湿熱処理した場合の透過性能の低下率が大きい。また一般に、セルロースは70％を越える結晶化
度に再生されない。本発明の目的である熱処理滅
菌に伴なう性能低下の小さい中空繊維を提供する
にはその膜の結晶化度を40〜70℃にする必要があ
る。特に好ましい結晶化度の範囲は50〜70％であ
る。結晶化度の測定は再生セルロース膜の常温乾燥
試料についてＸ線回析によりネルソン氏らの方法
で行なつた。〔M.L.Nelson and R.T.O
Connor、ジヤーナル・オブ・アプライト・ポリ
マーサイエンス（J.Appl.Polym.Sci.）８、1325
（1964）参照〕すなわち、結晶化度（％）を、セ
ルロース型結晶の002面回析ピーク（２θ＝
21.7゜）の高さI₀₀₂と非晶バツクグラウンド（２
θ＝16.0゜）の高さIamから次式によつて求め
た。結晶化度（％）＝Ｉ_００２−Ｉａｍ／Ｉ_００２×
100 次に本発明に使用される中空繊維膜は湿潤時に
おいて水の透過係数が1.2×10^-10〜2.7×10^-10
c.c.／sec・cm・mmHgの範囲になければならない。
透過係数が2.7×10^-10c.c.／sec・cm・mmHgより大
なるセルロース中空繊維は、製紙に供されるポリ
マー溶液または融液の組成、凝固条件、乾燥条件
等により製造することは可能である。しかし、透過係数が2.7×10^-10c.c.／sec・cm・
mmHgより大なる場合には加熱滅菌による水の透
過性能の低下が著しく滅菌後の性能が十分でない
か、また加熱滅菌前の除水性能の著しく高い場合
は、加熱滅菌後の性能も実用に供しうる程度に維
持されるが、低下率が大なる場合には、低下率に
バラツキが生じ、滅菌後の性能が変動し易いとい
う欠点を有する。また、水の透過係数が1.2×10^-10c.c.／sec・
cm・mmHg未満では加熱湿熱処理による低下度は
小さいが、透析器全体としての透過性能が低く、
実用に供し得るには多量の中空繊維を必要とし、
製造コスト的に不利であるばかりでなく、血液浄
化中に多量の血液が体外に循環され、安全性の面
からも望ましくない。なお、ここで水の膜に対する透過係数(K)は次式
で定義されるものである。Ｑ＝ＫＳ△ｐ／ｈここで、Ｑ：膜を通して単位時間に透過する水の量（c.c.／
sec）Ｓ：水の透過に関与する湿潤時の膜の有効面積中空繊維の場合は内径基準とする（cm²） △ｐ：膜の両側における水の分圧の差（mmHg）ｈ：水の透過に関与する湿潤時の膜厚（cm）である。本発明に係る中空繊維を血液浄化用透析器に組
立て、公知の湿熱加熱滅菌を行なうのであるが、
第９改正日本薬局方に記載されているように、80
℃以下では間けつ滅菌法を採用しても滅菌状態が
完全ではない。また、140℃以上では透析膜の性能低下が著し
いばかりでなく、透析器に使用される部材の劣化
が激しく、事実上実用に供し得るものを製造する
のが難しい。以上より本発明による血液浄化用透
析器は80℃から140℃の範囲の湿熱処理をする必
要がある。特に望ましくは115℃で30分間または
121℃で20分間、126℃で15分間蒸気滅菌するのが
よい。本発明に使用される中空繊維を収納する容器は
80℃近辺の加熱に対してはスチレン−アクリロニ
トリルコポリマー樹脂製、それ以上の温度におい
てはポリカーボネート、ポリ−４−メチルペンテ
ン−１樹脂製等が使用され得る。また、中空繊維間を接着し、かつ血液流と処理
液流とを分離する隔壁部材、いわゆるチユーブシ
ート部材としてはポリウレタン樹脂、エポキシ樹
脂等が使用されうる。本発明により製造された滅菌された血液浄化用
透析器は無菌状態にあり、また残留毒性の危険が
なく、さらに使用前の洗浄準備が容易であり、透
析性能が十分高くそのバラツキも小さいという利
点を有し、人工透析等の治療においてその効果を
大いに発揮し得るものを提供することができる。また、本発明の血液浄化用透析器は人工腎臓に
限定されず、人工肺臓、人工肝臓、人工膵臓等に
も十分応用できるものである。以下、実施例を挙げて本発明を説明する。実施例平均重合度150〜300のセルロースジアセテート
100部にポリエチレングリコール（平均分子量
400）を30〜50部添加混合して得られた混合物を
溶融紡糸し、外径約330μ、内径約260μの断面が
ほぼ真円に近い中空繊維となした。該中空繊維を
2.0〜3.0％の苛性ソーダ水溶液80℃で0.8〜2.2分
間鹸化したところ、外径約330μ、内径約250μの
再生セルロース中空糸膜が得られた。該再生セル
ロース中空繊維を10000本、20cmの長さで使用
し、透析器として組立てた後、60℃の温水から
150℃の蒸気熱処理を施し、その滅菌の状態およ
び透過性能の低下率、加熱後の透過係数を測定し
た。その結果は表１に示すごとくである。

【表】

【表】表１によれば、本発明に係る実施例１〜４では
加熱滅菌による透過性能の低下率も小で充分実用
に供し得る製品を得ることができる。また、製品間の性能のバラツキも小さく、さら
に滅菌後無菌テストにより製品ケース内に菌を検
出することはできなかつた。一方、比較例５では性能の低下はほとんどみら
れないが、未処理において性能の絶対値が低く、
実用的でない。また、比較例６でも性能低下はないが、滅菌温
度が低く十分滅菌されておらず、製品中に菌が検
出された。さらに比較例７〜11では性能低下が大
であり、加熱後の製品の性能が低すぎるまたはバ
ラツキが大であるという欠点を有する。また、比較例７では製品の中空繊維を収納した
ケースの液密性が一部、破壊されるものがあり、
液体の洩れが発生した。以上より、本発明による方法によつて得られた
血液浄化用透析器は湿熱滅菌による性能低下およ
びそのバラツキが小さく、また十分滅菌された優
れた製品であることが判る。

Claims

【特許請求の範囲】

１湿潤時における水の透過係数が1.2×10^-10〜
2.7×10^-10C.C.／sec・cm・mmHgの範囲にあり、
セルロース型結晶を結晶化度50〜70％で含有し
ている実質的にセルロースより成る中空繊維を透
析膜として使用した血液浄化用透析器を110℃〜
140℃で湿熱処理する事を特徴とした、前記熱処
理前後における透析器の除水率の低下率が小なる
滅菌した透析器の製造方法。