JP5110645B2

JP5110645B2 - 中空糸膜型血液浄化装置

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Publication number: JP5110645B2
Application number: JP2007529609A
Authority: JP
Inventors: 亮小村; 智徳小泉
Original assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 2005-08-10
Filing date: 2006-08-09
Publication date: 2012-12-26
Anticipated expiration: 2026-08-09
Also published as: US20080245723A1; EP1913964A4; JPWO2007018242A1; WO2007018242A3; KR20080034988A; KR100983384B1; CN101237899B; TW200744690A; EP1913964A2; CN101237899A; WO2007018242A2

Description

本発明は、体外循環式の血液浄化療法に用いられる中空糸膜型血液浄化装置に関するものである。さらに詳しくは、放射線滅菌されたセミドライと呼ばれる血液浄化装置であって、軽量で取扱性に優れ、かつ親水性高分子の溶出が少なく、かつ血液適合性に優れた中空糸膜型血液浄化装置に関するものである。

従来、中空糸膜型血液浄化装置は、血液透析、血液濾過、血漿分離、血漿成分分画等の体外循環式の血液浄化療法に応じて各種のものが開発され、安全性や性能についても向上したものが実用化されてきている。
用いられる中空糸膜としては、主としてセルロース系高分子のものと合成高分子のものとに大別されるが、近年では、後者のうちポリスルホン系樹脂が膜素材として広範に利用されている。ポリスルホン系樹脂は、生体適合性に優れている点や、放射線、加熱、および酸、アルカリ等の化学薬品に対し優れた耐性を有する点が特徴であるが、疎水性樹脂であるため、そのままでは血液との親和性を欠く。そこで、親水化剤として、血液に対する刺激が少ないポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等の親水性高分子を添加して用いられている。
中空糸膜型血液浄化装置は、中空糸膜の中空内部や容器との隙間が水性媒体で満たされたウェットタイプと、水性媒体で満たされていない非ウェットタイプとに大別される。後者は、さらに膜の含水率が数パーセント程度に低いドライタイプと、膜が水分や保湿剤等によって適度に湿潤化されているセミドライタイプ（ハーフウェットタイプと称されることもある）とに区分されることがある。ドライタイプやセミドライタイプはウェットタイプに比べて製品重量が軽く、しかも低温でも凍結し難いという特徴を有しており、運搬や保管という流通面で特に優れた製品形態といえる。

これら中空糸膜型血液浄化装置は、使用前には完全に滅菌処理されている必要があり、被滅菌物を密封包装状態のまま処理できるとともに滅菌効果が優れていることから、放射線照射が好ましい滅菌方法として採用されている。
しかしながら、中空糸膜型血液浄化装置に使用されている膜は、該膜に含有されている親水性高分子等が放射線照射により変性劣化し、それに伴い中空糸膜から該親水性高分子の溶出が増加し、さらに血液適合性もそれに伴い低下することが知られている。このような弊害を防止するために、例えば特許文献１には、中空糸膜を飽和含水率以上の湿潤状態にした血液浄化装置が開示されている。このようなウェットタイプの中空糸膜型血液浄化装置では、放射線照射による中空糸膜構成成分の劣化を軽減できることが知られている。
ところが、前記の血液浄化装置においては、中空糸膜を飽和含水率以上の湿潤状態にする必要があるため、血液浄化装置の重量が当然大きくなる。ゆえに輸送コストの増加や取扱の不便等が発生するばかりではなく、落下時の膜に対する衝撃も大きいため膜に欠陥が発生し、リークする確率も増加する。さらに冬季および寒冷地においては凍結のおそれもあるため、中空糸膜や容器の破損、それに伴う患者に対するリスクが懸念され必ずしも満足できるものではなかった。

この問題、すなわち、飽和含水率以上の湿潤状態を回避しつつ放射線照射によるダメージを防御する例として、特許文献２には、中空糸膜の含水率が５％以下、かつ中空糸膜周辺雰囲気の相対湿度が４０％以下の状態で照射滅菌されたポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンからなる中空糸膜状の血液浄化装置が開示されている。
しかしながら、ドライタイプと呼ばれる上記の中空糸膜型血液浄化装置では、特許文献１に対する問題点は解消されるものの、膜を周囲の雰囲気から十分に保護できないため、空気存在下にて膜に放射線が照射されると、励起した酸素ラジカルによる膜の化学的変性が避けられない。その結果、酸化分解により膜を構成する高分子の主鎖や側鎖が切断され、特に親水性高分子においては中空糸膜からの溶出につながり、さらに血液適合性の低下を起こすこともあった。

そこで上記問題を解決し、放射線照射に対し膜を保護するための例として、特許文献３が挙げられる。本文献には、中空糸膜の水分含有率がポリマー全量の３０重量％以下であり、表面部に中空糸膜素材の２０〜３００重量％の保護剤が被覆されている状態で放射線照射滅菌されたポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンからなる中空糸膜状の血液浄化装置が開示されている。
しかしながら、この血液浄化装置は、中空糸膜の水分率が少ないわりには膜保護剤の濃度が高い点に問題があった。このような状態では、膜保護剤の膜表面への被覆や膜内部への浸透が不均一になる傾向にあり、膜内に被覆のムラが発生しやすい。そのため、特許文献３においても、被覆が不十分な部分において中空糸膜からの該親水化高分子の溶出量の増加や、それに伴う血液適合性の低下を起こすことがあった。

上記以外にも、セミドライタイプにあたる血液浄化装置がいくつか検討されており、例えば、特許文献４〜６には、中空糸膜の含水率が４％以上のものや、１００〜６００％のものが開示されている。しかしながら、これらはいずれも水分率を適正化しただけであり、あるいは水分率を適正化しつつ酸素濃度を低濃度にコントロールしたものに過ぎず、さらに別の成分を用いて膜を確実に保護するという視点を欠いていた。また、特に含水率が１００％を越えるものは、容器内部に水滴が付着して製品としての外観が劣るという問題も抱えていた。
さらに、特許文献７には、４０％グリセリン水溶液を通液したセミドライタイプの血液浄化装置が開示されているが、これもまた膜を保護するという視点を欠いていたため、付着率や水分率の重要性は全く認識されていなかった。

以上に述べたように、ポリスルホン系樹脂のような疎水性高分子と、ポリビニルピロリドンのような親水性高分子からなる中空糸膜を充填したセミドライタイプの放射線滅菌された中空糸膜型血液浄化装置であって、放射線照射による膜のダメージが抑制されることにより、膜からの親水性高分子の溶出や、血液適合性の低下が抑制された中空糸膜型血液浄化装置はこれまで知られていなかった。
特公昭５５−２３６２０号公報特開２０００−２８８０８５号公報特開平６−２８５１６２号公報特開２００３−２４５５２６号公報特開２００１−１７０１６７号公報特開２００１−１７０１７２号公報特開２０００−１９６３１８号公報

上記の問題点に鑑みて本発明の目的は、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンからなる中空糸膜を充填したセミドライタイプと呼ばれる軽量で取扱性に優れた中空糸膜型血液浄化装置であって、放射線滅菌されているにも関わらず親水性高分子であるポリビニルピロリドンの溶出が少なく、血液適合性の低下をも抑制できる中空糸膜型血液浄化装置を提供することにある。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、中空糸膜が放射線滅菌により発生するラジカルの攻撃から保護されることが重要と考えた。そのためには、ラジカルトラップ材料を用いることと、該ラジカルトラップ材が膜表面から膜内部まで均一に被覆されていることが極めて重要であると考えた。そして、膜中のラジカルトラップ材と水分の量を特定の関係に調節することが不可欠であることを見出し、これにより、セミドライタイプの中空糸膜型血液浄化装置において、中空糸膜からの該親水性高分子の溶出量の増加、それに伴う血液適合性の低下を著しく抑制することに成功し、以って本発明を完成するに至った。
即ち本発明は、以下の発明を提供するものである。
（１）ポリスルホン系樹脂及びポリビニルピロリドンから構成される中空糸膜束が容器に充填され、束端と容器との間をポッティング剤によって保持されて中空糸膜内側室と中空糸膜外側室を形成し、中空糸膜内側室に通じる流体出入口および中空糸膜外側室に通じる流体出入口を持つ中空糸膜型血液浄化装置であって、該中空糸膜は中空糸膜の乾燥重量に対するラジカルトラップ材料の付着率が８０％以上３００％以下、水分率が４０％以上１００％未満であり、放射線滅菌されていることを特徴とする中空糸膜型血液浄化装置。
（２）前記ラジカルトラップ材料がポリビニルピロリドンの架橋阻害材料である前記（１）記載の中空糸膜型血液浄化装置。
（３）前記ラジカルトラップ材料が多価アルコールである前記（１）又は（２）に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
（４）前記ラジカルトラップ材料がグリセリンである前記（１）〜（３）のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。
（５）ラジカルトラップ材料の付着率が１００％以上１６０％以下である前記（1）〜（４）のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。
（６）以下ａ）又はｂ）により、中空糸膜にラジカルトラップ材料が付与された上記（１）〜（５）の何れかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。
ａ）中空糸膜束端と容器との間をポッティング剤で保持した後であってヘッダー取り付け前に、中空糸膜開口部からラジカルトラップ材料の溶液を通液する
ｂ）中空糸膜内部に通じる流体出入口を有するヘッダーが装着された後、血液浄化装置の該流体出入口からラジカルトラップ材料の溶液を通液する
（７）中空糸膜型血液浄化装置内の酸素濃度が０．１％未満でガンマ線滅菌された前記（１）〜（６）の何れかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。
（８）前記中空糸膜からのポリビニルピロリドンの溶出量が中空糸膜内表面積１．５ｍ^２あたり５mg以下である前記（１）〜（７）の何れかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。

本発明の中空糸膜型血液浄化装置は、セミドライと呼ばれる軽量で取扱性に優れた中空糸膜型血液浄化装置であって、放射線滅菌されていてもポリビニルピロリドンの溶出が少なく、かつ血液適合性に優れた中空糸膜型血液浄化装置であり、血液浄化療法に有用に用いることができる。

以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の中空糸膜型血液浄化装置は、中空糸膜束が容器に充填され、束端と容器との間をポッティング剤によって保持されて中空糸膜内側室と中空糸膜外側室が形成され、中空糸膜内側室に通じる流体出入口および中空糸膜外側室に通じる流体出入口を有する。例示すると、市販されている中空糸膜型の血液透析器、血液濾過器、血液濾過透析器、血漿分離器、血漿成分分画器等がこれに相当する。このような構造により、体外循環式の血液浄化療法に好適に用いられる。

ここで言う中空糸膜は、その形状、寸法、分画特性は特に限定されるものでは無く、血液透析、血液濾過、血漿分離、蛋白分画等その目的に照らして適切なものを選択すれば良い。但し、材質については、製膜時に孔径制御がしやすく且つ血液適合性や化学的安定性に優れる理由から、疎水性高分子と親水性高分子からなるポリマーブレンド膜が最適である。本発明では、疎水性高分子としてポリスルホン系樹脂、親水性高分子としてポリビニルピロリドンからなる膜が用いられる。

ポリスルホン系樹脂は、芳香族化合物であることから放射線耐性に特に優れており、また、熱や化学的処理にも非常に強く、安全性にも優れている。従って、様々な製膜条件を採択できるとともに放射線滅菌が可能となり、血液浄化装置に用いる膜材質として特に好ましい。なお、「〜系」とは、ホモポリマーのみではなく、他のモノマーとの共重合体や化学修飾された類縁体も含むという意味である。

ここで言うポリスルホン系樹脂（以下、ＰＳｆと称することがある）とは、スルホン結合を有する高分子化合物の総称であり、特に規定するものではないが、例えば、繰返し単位が下記の式（１）、式（２）、式（３）、式（４）および式（５）で示されるポリスルホン系ポリマーが挙げられる。これらの芳香環の一部に置換基が導入された修飾ポリマーであっても構わない。工業的に入手し易い点から、繰返し単位が式（１）、式（２）および式（３）で示される芳香族ポリスルホン系ポリマーが好ましく、中でも（１）式で示す化学構造を持つポリスルホンが特に好ましい。このビスフェノール型ポリスルホン樹脂は、例えばソルベイ・アドバンスド・ポリマーズより「ユーデル（登録商標）」の商品名で市販されており、重合度等によっていくつかの種類が存在するが特に限定するものではない。

本発明において、ポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰと称することがある）は中空糸膜中に存在し、膜に親水性を施すために用いられている。ＰＶＰは親水化の効果や安全性の面で優れている。ＰＶＰについても分子量等によっていくつかの種類が存在する。例えば市販品としてＰＶＰＫ−１５、３０、９０（いずれもアイ・エス・ピー（ＩＳＰ）社製）等をあげることができる。本発明で使用するＰＶＰの分子量は１万〜２００万、好ましくは５万〜１５０万の物が使用される。ＰＶＰの膜中の含有率はポリマー全量の３〜２０％、好ましくは３〜１０％がよい。含有率が３％以下の場合には、親水化剤としての効果が薄れ、得られる中空糸膜が血液凝固を起こし易くなり、血液適合性が低下し易くなる。また含有量が２０％を越えた場合には製膜原液の粘度が上がりすぎるため生産上好ましくない。

ポリスルホン系樹脂およびポリビニルピロリドンからなる中空糸膜の製造方法は、公知の乾湿式製膜技術を利用できる。すなわち、まず、ＰＳｆとＰＶＰを両方に共通の溶媒に溶解し、均一な紡糸原液を調製する。このようなＰＳｆ及びＰＶＰを共に溶解する共通溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣと称する）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジオキサン等の溶媒、あるいは上記溶媒２種以上の混合液からなる溶媒が挙げられる。なお、孔径制御のため、紡糸原液には水などの添加物を加えても良い。

中空糸膜を製膜するに際しては、チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、該紡糸口金のオリフィスから紡糸原液を、チューブから該紡糸原液を凝固させる為の中空内液とを同時に空中に吐出させる。中空内液は水、又は水を主体とした凝固液が使用でき、目的とする中空糸膜の透過性能に応じてその組成等を決めれば良く一概には決められないが、一般的には紡糸原液に使った溶剤と水との混合溶液が好適に使用される。例えば、０〜６５重量％のＤＭＡＣ水溶液などが用いられる。

紡糸口金から中空内液とともに吐出された紡糸原液は、空走部を走行させ、紡糸口金下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ導入、浸漬して凝固を完了させ、洗浄工程等を経て、湿潤状態の中空糸膜巻き取り機で巻き取り、中空糸膜の束を得、その後乾燥する。あるいは、洗浄工程を経て、続いて乾燥機内にて乾燥を行い、中空糸束を得ても良く、製造方法を特定するものではない。

中空糸膜の形状は通常円筒状の物が用いられるが、円筒の外側面にフィンの付いた形状のものも使用することができる。寸法は膜厚が１〜１００μｍ、好ましくは５〜５０μｍ、内径が５０〜５００μｍ、好ましくは１００〜３００μｍ程度の物が使用できる。分画特性については、その用途により透析或いは濾過用であれば低分子量物質からアルブミンより小さい分子量の物質の透過性が高い中空糸、蛋白分画用であれば低分子蛋白が透過し、高分子蛋白や免疫複合体の様な物質が透過し難い中空糸膜、血漿分離用であれば血漿成分は透過するが血球成分は透過しない中空糸膜などが好適に用いられる。

中空糸膜型血液浄化装置の製造方法に関しても公知の方法を利用すればよい。例えば、中空糸束を流体の出入口を持つ筒状の容器へ挿入し、両束端にポリウレタン等のポッティング剤を注入して両端をシールした後、硬化後の余分なポッティング剤を切断除去し中空糸端面を開口させ、流体の出入口を持つヘッダーを取り付けることにより製造できる。この方法により中空糸膜束が容器に充填され、中空糸膜内側室と中空糸膜外側室を形成し、中空糸膜内側室に通じる流体出入口および中空糸膜外側室に通じる流体出入口を持つ中空糸膜型血液浄化装置が製造できる。

本発明において、ラジカルトラップ材料とは、中空糸膜の全体に表面を覆うように付着した液状成分で、放射線滅菌（放射線照射ともいう）時に中空糸膜を構成しているポリビニルピロリドンを劣化から保護する機能を持つものをいう。
ラジカルトラップ材料によるポリビニルピロリドンの劣化保護機能とは、具体的には放射線滅菌により膜に発生するラジカルを捕捉する、又は該ラジカルと反応してラジカルの反応活性を抑制あるいは喪失させることをいう。

そのような機能を有する化合物として、代表的には、アスコルビン酸、トコフェロールおよびポリフェノール類などの酸化防止剤、より具体的にはビタミンＡ（その誘導体ならびにアスコルビン酸ナトリウムおよびパルミトールアスコルビン酸）、ビタミンＣおよびビタミンＥ（およびその誘導体ならびに酢酸トコフェロールおよびα−トコトリエノールなどの塩）などのビタミン類、グリセリン、マンニトール、グリコール類などの多価アルコール類、グルコース、マンノース、キシロース、リボース、フルクトース、トレハロースなどの糖類、およびオレイン酸、フラン脂肪酸、チオクト酸、リノール酸、パルミチン酸ならびにそれらの塩および誘導体を含めた脂肪酸類などの使用が望ましい。

上記のラジカルトラップ材料は、原料が紛末状の場合は溶媒に溶解又は分散させた状態で、油状又は液状の場合はそのままか、あるいは溶媒に溶解又は分散させた状態で用いられる。本発明では、溶解又は分散させた溶液状態も含めてラジカルトラップ材料と総称する。溶媒としては、生理食塩水、透析液、輸液および緩衝液等の生理的溶液、あるいは水又はアルコール水溶液が用いられる。

ラジカルトラップ材料は、中空糸膜において、ポリビニルピロリドンが存在する表面を全て覆うように付着しており、具体的には、中空糸膜の内表面と外表面ならびに膜厚部の細孔表面を覆っている。細孔の内部を満たしてもよいが、重量の増加や液漏れの原因となるため、中空内部を満たさない方がよい。
ラジカルトラップ材料の付着状態は特に限定されず、例えば、脂溶性物質の場合は膜表面への疎水的結合が、水溶性物質の場合は膜表面への単なる保持等が考えられる。しかし、ラジカルトラップ材料は病院での使用時にはもはや必要とされないため、使用前には中空糸膜から容易に洗浄され、除去されるように付着していることが好ましい。そのためには、ラジカルトラップ材料の大部分が共有結合やイオン結合等によって膜素材に強固に結合した状態や、膜表面で架橋して不溶化した状態ではなく、単に付着しただけの状態が好ましい。
なお、ここでいう洗浄および除去とは、使用前に行う一般的なプライミング操作、例えば、数百ミリリットル〜数リットルの生理食塩水や透析液等の生理的水溶液を用いた洗浄操作により、中空糸膜を覆っている保護剤の少なくとも９５％が洗浄され、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンからなる膜表面を再現させることをいう。

以上のことから、ラジカルトラップ材料としては、ポリビニルピロリドンの劣化保護機能を有しつつ適度な粘性を帯びて膜表面に保持されやすく、ポリスルホン系樹脂やポリビニルピロリドンとは強固な化学結合を形成せず、しかも生理的水溶液により洗浄されやすいという要件を同時に満たすものがより好ましい。具体的には、上記の化合物のうち、グリセリン、マンニトール、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、テトラエチレングリコール）、ポリグリコール類（例えば、ポリエチレングリコール）などの多価アルコール類が一分子あたりのラジカル捕捉能が高いばかりではなく、水や生理的溶液への溶解性も高いので、水溶液として膜表面を斑なく覆いやすく、しかも洗浄もされやすい。従ってこれらの水溶液が好ましく、中でも、血液浄化用中空糸膜の孔径保持剤や表面改質剤として実績がある点で、グリセリン又はポリエチレングリコールの水溶液がより好ましく、グリセリン水溶液が最も好ましい。

本発明において、中空糸膜型血液浄化装置内の中空糸膜は、その乾燥重量に対し８０％以上３００％以下のラジカルトラップ材料で覆われていることが必要である。付着率が３００％より多くなると、中空糸膜型血液浄化装置の重量が重くなり、セミドライタイプとしての利点が損なわれ、取扱性に欠ける。また、一般的に保管され流通される室温付近（例えば、２０〜４０℃程度）では容器内壁や滅菌袋内に液滴が付着する傾向が高まり、製品としての外観が悪くなる。特に、ラジカルトラップ材料が多価アルコールの場合には、膜表面や膜内部に付着しているラジカルトラップ材料の局所的な濃度が高まって粘稠になる結果、被覆状態が不均一になりやすいので、放射線照射からの保護効果が却って不十分になる。一方、製法上の問題もある。束の状態で付着率を調製してから組み立てると、中空糸膜の外表面の粘着性が高くなり膜同士が固着しやすくなるので、ポッティング剤の侵入が妨げられてリークの原因となり、組み立て前に付着率を調製すると、固着が生じた場合に透析効率に支障をきたすこともあり得る。従って、ラジカルトラップ材料の付着率の上限は３００％以下であることが必要であり、より好ましくは２００％以下、特に好ましくは１６０％以下である。

また、本発明では、ラジカルトラップ材料がポリビニルピロリドンの架橋阻害材料であることが好ましい。膜中のポリビニルピロリドンが放射線照射によって架橋し、水に不溶化すると、ポリビニルピロリドンの溶出が改善されるというメリットはよく知られている。その一方で、架橋が進みすぎると、ポリビニルピロリドンの水性媒体中での分子運動性が拘束されるためか、血液との接触時に血液凝固が起こりやすくなることも知られている。そこで、ポリビニルピロリドンの架橋を一部阻害することにより、ポリビニルピロリドンの完全架橋を抑制することが可能となり、血液適合性の低下を抑制することができる。一般に、ラジカルトラップ材料はラジカルによる架橋反応の阻害作用が期待されるが、本発明においては、ポリビニルピロリドンの架橋を阻害するラジカルトラップ材料を用いることが好ましい。先に例示したラジカルトラップ材料のうち、グリセリン等の多価アルコール類は、ポリビニルピロリドンに対する明確な架橋阻害作用を示すので、これを用いることが特に好ましい。このように、保護効果の点から、ラジカルトラップ材料の付着率の下限値としては８０％以上の付着率が必要である。より好ましくは９０％以上であり、特に好ましくは１００％以上である。

本発明において、前記のラジカルトラップ材料の付着率は、中空糸膜の乾燥重量に対するラジカルトラップ材料の総重量として算出される。測定方法は特に限定されないが、ラジカルトラップ材料が脂溶性の場合は、その物質を溶解するが膜素材は溶解しない溶媒で抽出し、液体クロマトグラフィーや発色試薬等を用いて定量する。また、水溶性物質の場合は、温水や熱水により抽出し、同様に定量する。さらにラジカルトラップ材料が水溶液の場合は、後述する水分率の測定手順により別途水分率も算出し、溶質部分の付着率と水分率との和とする。

本発明においては、ラジカルトラップ材料が前記の付着率の範囲にあると同時に、中空糸膜の乾燥重量に対する水分量の比率、すなわち水分率が４０％以上１００％未満であることが必要である。水分率が４０％以上であれば、血液との初期接触の段階で血小板の活性化を抑制できる。その詳細な理由は定かではないが、膜表面が適度に湿潤した状態になるとポリビニルピロリドンが水和状態となり、極度に乾燥した膜に比較して使用開始初期での濡れ性が高まる結果、血液へ親和性が良くなるからだと推定される。これは、セミドライタイプの血液浄化装置をプライミングして直ちに使う必要がある場合、非常に重要な特徴となる。しかし、水分率が１００％以上になると、たとえ膜の周囲に水分がない状態であっても、膜の細孔中に含まれる水分が凍結することにより、中空糸膜の構造変化を伴うダメージを起こしやすくなる。また、水分率が膜の平衡水分率を超えると、過剰な水分が水滴となって容器内壁や滅菌袋内に付着し、製品としての外観が悪くなる。

一方、水分率が４０％より少ないと、血液との初期接触の段階で血小板が活性化し、血液適合性が低下する傾向が高い。その詳細な理由は前記のとおり、膜表面が極度に乾燥した状態にあると親水性高分子の分子運動性が低下しているため、使用時に親水性高分子が水に濡れて水和状態に変化するのに時間がかかるからと推定される。特に、ラジカルトラップ材料が多価アルコールの場合には、粘度が高くなることが原因で中空糸膜への付着率のバラツキが大きくなるため、親水性が極めて低い中空糸膜が現れやすくなり、結果として血液適合性の低下を引き起こす傾向となる。親水性高分子の粉末や濃厚液は瞬時に水に溶解せず、溶解に時間が掛かることを考慮すると、この推定根拠は妥当性が高いと思われる。水分率は６０％以上であることがより好ましい。

本発明においては、ラジカルトラップ材料の付着率および水分率を上記の範囲に設定する方法は特に限定されない。例えば、中空糸膜にラジカルトラップ材料の高濃度溶液を接触させた後、通水して付着率や水分率を所定の範囲に調節する逐次的な方法が挙げられる。勿論、その逆の順番であってもよい。また、別の例としては、ラジカルトラップ材料溶液を膜に接触させる際の接触時間や該溶液の濃度、注入圧力、フラッシュ条件等を適正化して一段階で行う方法がある。後者の方がプロセス的な煩雑性は低く、また、高濃度の水溶液を使う必要がないので、より均一に被覆しやすいという利点があるため好ましい。
これらの方法は、製膜工程の一部に取り入れて中空糸毎に行ったり、製膜後に集束した束の状態で行うこともできる。前者では製膜ラインにラジカルトラップ材料溶液の浴を設けて中空糸膜を浸漬すればよく、後者では束をラジカルトラップ材料溶液の浴に浸漬するか、束の端部からラジカルトラップ材料溶液のシャワーをかければよい。あるいは、中空糸膜型血液浄化装置の半製品、すなわち組み立てる途中のヘッダーを取り付けていない状態で、ポッティング部の中空糸膜開口部からラジカルトラップ材料溶液を通液する方法、中空糸膜内部に通じる流体出入口を有するヘッダーを取り付けた後、ヘッダーの流体出入口から通液する方法、筒状容器の流体出入口（例えば、血液透析器なら透析液出入口）から通液する方法、の何れでもよい。これらの中では、高粘度の液であっても、血液との接触面である中空内部に確実に通液できることから、血液浄化装置の半製品の中空糸膜開口部又は血液浄化装置のヘッダーの流体出入口から通液する方法が好ましい。

ラジカルトラップ材料の付着率および水分率は、以下の方法にて測定される。中空糸膜型血液処理装置から５ｇの中空糸膜を取り出しこれを中空糸膜試料とする。乾燥前の中空糸膜試料の重量（Ａ）を正確に測定し、その後、真空乾燥機にて水のみ除去し、乾燥後の中空糸膜試料の重量（Ｂ）を測定する。
その後、水のみを除去した上記乾燥後の中空糸膜試料を用い、該中空糸膜試料全量を細かく裁断した後、純水３００ｍｌを加え栓をして６０分間、超音波洗浄装置にて洗浄することにより付着しているラジカルトラップ材料、例えばグリセリンを抽出する。ラジカルトラップ材料の付着量は、裁断された該中空糸膜試料を超音波洗浄装置にて抽出した後の抽出液を用いて液体クロマトグラフ法により定量を行ない、標準溶液のピーク面積から得た検量線を用いて、該抽出液中のラジカルトラップ材料の量（Ｃ）を求める。さらに、該抽出液から裁断された中空糸膜試料のみを取り出し、真空乾燥機にて乾燥後、乾燥した裁断された該中空糸膜試料の重量を測定し、これをラジカルトラップ材料および水分が付着されていない中空糸膜重量（Ｄ）とする。
以上の測定値に基づいて、下記の式（１）から算出される値が水分率であり、式（２）から算出される値がラジカルトラップ材料の付着率である。

水分率（ｗｔ％）＝{（Ａ−Ｂ）／Ｄ}×１００（１）
ラジカルトラップ材料付着率（ｗｔ％）＝（Ｃ／Ｄ）×１００（２）

また、本発明において、中空糸膜は上記ラジカルトラップ材料と水分の他に抗酸化剤を含んでいることも好ましい。ここで言う抗酸化剤とは、例示するとピロ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム等、酸化防止効果を持った物質のことを言う。中空糸膜が抗酸化剤を含むことにより、放射線照射時に発生する酸素ラジカルによる酸化劣化を抑制する効果が高くなる利点が得られる。

本発明において、中空糸膜型血液浄化装置に設けられた少なくとも１つの流体出入口には栓が取り付けられていないことが好ましい。栓を付けないことにより、中空糸膜型血液浄化装置の内部空間の酸素濃度を後述する酸素調整方法により、より効率的に低下させることができ、そして上記以外の流体出入口、好ましくは中空糸膜内側室に通じる流体出入口には栓が嵌められており、これによって、直接血液に接触する部分に対し異物の混入の機会を低減できる利点がある。

本発明では、中空糸膜型血液浄化装置を放射線滅菌する際の該装置内の酸素濃度を０．１％未満にすることが好ましい。この技術を、本発明のラジカルトラップ材料の付着率と水分率の調整と併用することにより、本発明の効果をより高く発揮することができる。
ここで、中空糸膜型血液浄化装置内の酸素濃度とは、該装置を滅菌袋内に封入した状態で測定される濃度をいい、中空糸膜型血液浄化装置内外の酸素濃度が同一の状態である場合は、滅菌袋内の酸素濃度を測定することにより、また、全ての流体出入口に気体不透過性の栓体が取り付けられるなど中空糸膜浄化装置内外の酸素濃度が異なる場合は、測定用の針を栓体内に挿入し、容器内の酸素濃度を測定することにより得られる。

中空糸膜型血液浄化装置内の酸素濃度が低い状態であると、放射線照射に対し酸素ラジカル発生に起因する高分子主鎖切断による酸化分解を抑制することができ、結果としてポリビニルピロリドンの溶出は抑制できる。しかし、酸素濃度が大気と同程度に高い状態であると、前記のラジカルトラップ材料の付着率および水分率が本発明の範囲に無い場合は、放射線照射に対し、膜を十分に保護することが出来ないため、該膜を構成しているポリビニルピロリドンが中空糸膜雰囲気の酸素濃度低下により逆に架橋変性し、血液適合性が大幅に低下することになる。これに対し、ラジカルトラップ材料の付着率および水分率が本発明の範囲にあれば、例え大気と同程度の酸素濃度条件下においてもポリビニルピロリドンの過剰な架橋が抑止され、良好な血液適合性が発揮できるようになるのである。つまり、本発明によれば、酸素濃度の厳密なコントロールを要することなく、長期間安定して血液適合性に優れた血液浄化装置を提供できるのである。

本発明においては、ラジカルトラップ材料の付着率が８０％以上３００％以下、水分率が４０％以上１００％未満の場合に、放射線滅菌する際の中空糸膜雰囲気の酸素濃度が０．１％未満であることが溶出物低減の点で、重要であり、より好ましい。酸素濃度が０．１％未満の場合は、該中空糸膜を構成するポリビニルピロリドンの酸化分解をさらに抑制できるため、ポリビニルピロリドンの溶出をさらに抑制でき、それに伴う血液適合性も良好にすることが可能となる。また、該酸素濃度を０．０１％未満にすることは、実際の工程上酸素濃度が所定の濃度まで低下するのに所要時間がかかるだけではなく、完全に気体が透過できない滅菌袋を併用することが必須となり、生産コストが上がり、酸素濃度の過度の低下により、さらにポリビニルピロリドンが架橋変性し、血液適合性が悪化する傾向にある。したがって、０．０１以上０．１％未満の酸素濃度範囲であることがさらに好ましい。
また、この条件下では、酸素濃度が高い場合に比べて中空糸膜やそのポッティング剤、容器、ヘッダー等が放射線照射によりダメージを受ける割合が低くなり、また着色や臭気の発生も少なくなる利点もある。

本発明では、上記状態の中空糸膜型血液浄化装置を滅菌袋に包装するが、この滅菌袋の内側内および中空糸膜型血液浄化装置内の酸素濃度を、Ｎ_２、Ｈｅ、ＣＯ_２、Ａｒ、Ｈｅなどの不活性ガスにて空気を置換する方法、さらには酸素吸収剤を使用する方法により調整するが特にこれに限定するものではい。酸素吸収剤を使用する場合は、酸素の吸収時他のガス成分が発生したり、放射線照射により、酸素吸収剤の活性を失ったりしないものが好ましい。例えば、活性金属を主成分とし触媒によりその反応速度がコントロールされるタイプが好ましく、活性金属としては鉄、亜鉛、銅、錫等が挙げられる。特に、活性酸化鉄を主成分とするものが好ましい。このような酸素吸収剤として市販されている製品として、例えば、三菱ガス化学社製のエ−ジレス（登録商標）があるが特にこれに限定するのもではない。

本発明で言う放射線滅菌とは、電子線、ガンマ線等を用いた照射滅菌のことを言い、その線量は５〜５０ｋＧｙが好ましく用いられる。より好ましくは１５〜３０ｋＧｙであり、特に好ましくは２５ｋＧｙ付近である。

以下に、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
（酸素濃度の測定）
放射線滅菌処理前後の酸素濃度は、飯島電子工業（株）製の微量酸素分析計ＲＯ−１０２型を用い、中空糸膜型血液浄化装置が滅菌袋内に封入されている状態にて測定した。

（血小板活性化指標である乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の測定方法）
血液浄化装置を分解して採取した血液浄化用中空糸膜を有効長１５ｃｍ、膜内表面の面積が５０ｍｍ^２となるように両端をシリコンで加工し、ミニモジュールを作成した。このミニモジュールに対し、生理食塩水（大塚製薬（株）製、大塚生食注）１０ｍｌを中空糸内側に流し洗浄した（以下、「プライミング」と称す）。その後、ヘパリン加人血を７ｍｌシリンジポンプにセットして、１．４４ｍｌ/ｍｉｎの流速でミニモジュール内に通血した後、生理食塩水によりミニモジュールの内側を１０ｍｌ、外側を１０ｍｌでそれぞれ洗浄した。洗浄したミニモジュールから長さ１４ｃｍの中空糸膜を全体の半数本採取後、これを細断してＬＤＨ測定用のスピッツ管に入れたものを測定用試料とした。次に、燐酸緩衝溶液（ＰＢＳ）（和光純薬工業（株）製）にＴｒｉｔｏｎＸ−１００（ナカライテスク（株）製）を溶解して得た０．５容量ＴｒｉｔｏｎＸ−１００／ＰＢＳ溶液をＬＤＨ測定用のスピッツ管に０．５ｍｌ添加後、超音波処理を６０分行って中空糸膜に付着した細胞（主に血小板）を破壊し、細胞中のＬＤＨを抽出した。この抽出液を０．０５ｍｌ分取し、さらに０.６ｍＭのピルビン酸ナトリウム溶液２.７ｍｌ、１．２７７ｍｇ／ｍｌのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）溶液０.３ｍｌを加えて反応させ、直ちにその０．５ｍｌを分取して３４０ｎｍの吸光度を測定した。残液をさらに３７℃で１時間反応させた後に３４０ｎｍの吸光度を測定し、反応直後からの吸光度の減少を測定した。同様に血液と反応させていない膜についても吸光度を測定し、下記式（３）により吸光度の差を算出し、測定した膜面積で割り返した。本方法では、この減少率が大きいほどＬＤＨ活性が高い、すなわち血小板活性化が大きいことを意味する。
Δ３４０ｎｍ＝〔（サンプル反応直後吸光度−サンプル６０分後吸光度）−（ブランク反応直後吸光度−ブランク６０分後吸光度）〕／中空糸膜内表面積（３）

（ＰＶＰ溶出量測定方法）
血液浄化装置を血液側及び透析液側共に１Ｌ以上の注射用水（大塚製薬（株）製、大塚蒸留水）で十分に洗浄し、圧縮空気を吹き込んで十分に液を抜く。その後、血液浄化装置の透析液側を封止した状態にて、７０℃に加温された注射用水（大塚製薬（株）製、大塚蒸留水）にて血液側に２００ｍｌ/ｍｉｎにて１時間循環する。１時間循環後、回収した抽出液をポアサイズ０．４５μｍのフィルターにて濾過し、濾液中のＰＶＰ濃度をＨＰＬＣ（島津製作所製：ＬＣ−１０ＡＤ/ＳＰＤ−１０ＡＶ）にて測定する。この時のＨＰＬＣの条件は以下のとおりである。
Ｃｏｌｕｍｎ：ＳｈｏｕｄｅｘＡｓａｈｉｐａｋＧＦ−７１０ＨＱ、
Ｍｏｂｉｌｅｐｈａｓｅ：５０ｍＭＮａＣｌ水溶液、
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：１．０ｍｌ/ｍｉｎ、
Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：３０℃、
Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：２２０ｎｍ、
Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ：５０ｍｉｃｒｏｌｉｔｔｅｒ。

（染料水溶液の吸い上げ高さ測定方法）
血液浄化装置を血液側及び透析液側共に１Ｌ以上の注射用水（大塚製薬（株）製、大塚蒸留水）で十分に洗浄し、圧縮空気を吹き込んで十分に液を抜く。その後、血液浄化装置を解体し、中空糸膜を取り出し、中空糸膜内に残留している注射用水(日局)をシリンジを用いてエアフラッシュすることにより充分に液抜きをする。次に、１％コンゴーレッド（和光純薬工業（株）製）水溶液に該中空糸膜を垂直に垂下し、先端部を２ｍｍ浸漬させる。水面を吸い上げ高さ０ｍｍの位置とし、浸漬後３０秒後の１％コンゴーレッド水溶液の吸い上げ高さを正確に読み取る。測定は室温（２５℃）にて実施し、各試料につき中空糸膜２０本を取り出して測定する。この染料水溶液の吸い上げ高さは中空糸膜の主に内表面の親水性を示す値であり、この値が大きいほど親水性が高く、ばらつきが大きいほど中空糸膜間の親水性のばらつきも大きい事を意味する。

〔実施例１〕
ＰＳｆ（ソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ社製、Ｐ−１７００）１７重量部、ＰＶＰ（アイ・エス・ピー社製、Ｋ−９０）４重量部、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣ）７９重量部からなる均一な紡糸原液を作成した。中空内液にはＤＭＡＣの４２％水溶液を用い、紡糸原液とともに、紡糸口金から吐出させた。その際、乾燥後の膜厚を４５μｍ、内径を１８５μｍに合わせるように紡糸原液および中空内液の吐出量を調整した。吐出した紡糸原液を５０ｃｍ下方に設けた水よりなる６０℃の凝固浴に浸漬し、３０ｍ／分の速度で凝固工程、水洗工程を通過させた後に乾燥機に導入し、１６０℃で乾燥後、クリンプを付与したポリスルホン系中空糸膜を巻き取った。
次に、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度６１．１％のグリセリン（和光純薬工業（株）製特級）水溶液を中空糸膜内に５秒間注入した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着率は１４６．６％、水分率は９３．４％であった。諸性能を測定した結果を表１に示す。

〔実施例２〕
実施例１と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度５８．７％のグリセリン（和光純薬工業（株）製、特級）水溶液を中空糸膜内に２．９秒間注入した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着率は８５．６％、水分率は６０．２％であった。諸性能を測定した結果を表１に示す。

〔実施例３〕
実施例１と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度６０．７％のグリセリン（和光純薬工業（株）製、特級）水溶液を中空糸膜内に４．５秒間注入した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。その後、血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、酸素濃度を０．０５％に調整後、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着率は１４０．２％、水分率は９０．８％であった。諸性能を測定した結果を表１に示す。

〔実施例４〕
実施例１と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。その後、実施例３と同様の処理後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、酸素濃度を０．１０％に調整後、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着率は１４０．４％、水分率は９０．６％であった。諸性能を測定した結果を表１に示す。

〔実施例５〕
実施例１と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度５８．５％のグリセリン（和光純薬工業（株）製、特級）水溶液を中空糸膜内に４．７秒間注入した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、酸素濃度を０．０４％に調整後、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着率は８１．９％、水分率は５８．１％であった。諸性能を測定した結果を表１に示す。

〔実施例６〕
実施例１と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度８６．６％のグリセリン（和光純薬工業（株）製、特級）水溶液を中空糸膜内に６．４秒間注入した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着率は２７５．１％、水分率は４２．５％であった。諸性能を測定した結果を表１に示す。

〔実施例７〕
実施例１と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度７６．２％のグリセリン（和光純薬工業（株）製、特級）水溶液を中空糸膜内に７．６秒間注入した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着率は２８６．３％、水分率は８９．４％であった。諸性能を測定した結果を表１に示す。

〔実施例８〕
実施例１と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度５５．７％のグリセリン（和光純薬工業（株）製、特級）水溶液を中空糸膜内に２．０秒間注入した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。その後、血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、酸素濃度を０．０４％に調整後、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着率は５５．６％、水分率は４４．３％であった。諸性能を測定した結果を表１に示す。

〔実施例９〕
実施例１と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端からポリエチレングリコール（片山化学製、一級、ＰＥＧ６００）６１．０％の水溶液を中空糸膜内に４．５秒間注入した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置におけるラジカルトラップ材料であるポリエチレングリコールの付着率は１４２．４％、水分率は９１．２％であった。諸性能を測定した結果を表１に示す。

〔実施例１０〕
実施例１と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度６０．５％のグリセリン（和光純薬工業（株）製、特級）水溶液を中空糸膜内に４．５秒間注入した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。その後、血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、酸素濃度を１０．４％に調整後、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着率は１４３．３％、水分率は９３．５％であった。諸性能を測定した結果を表１に示す。

〔実施例１１〕
実施例１と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度６１．１％のグリセリン（和光純薬工業（株）製、特級）水溶液を中空糸膜内に４．４秒間注入した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。その後、血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、酸素濃度を５．８１％に調整後、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着率は１４２．５％、水分率は９０．９％であった。諸性能を測定した結果を表１に示す。

〔実施例１２〕
実施例１と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度６０．８％のグリセリン（和光純薬工業（株）製、特級）水溶液を中空糸膜内に４．４秒間注入した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。その後、血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、酸素濃度を０．９３％に調整後、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着率は１４１．６％、水分率は９１．４％であった。諸性能を測定した結果を表１に示す。

〔実施例１３〕
実施例１と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度６０．７％のグリセリン（和光純薬工業（株）製、特級）水溶液を中空糸膜内に４．５秒間注入した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。その後、血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、酸素濃度を０．５２％に調整後、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着率は１４４．３％、水分率は９３．３％であった。諸性能を測定した結果を表１に示す。

〔比較例１〕
実施例１と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度８６．９％のグリセリン（和光純薬工業（株）製、特級）水溶液を中空糸膜内に３．５秒間注入した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着率は１５６．３％、水分率は２３．５％であった。諸性能を測定した結果を表２に示す。このとき、ＬＤＨ活性が高くなっているが、この原因としては、中空糸膜に対し、ラジカルトラップ材料であるグリセリンが均一に被覆されていないことが原因として推定される。

〔比較例２〕
実施例１と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度９０．４％のグリセリン（和光純薬工業（株）製、特級）水溶液を中空糸膜内に７．２秒間注入した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着率は３１５．２％、水分率は３３．４％であった。諸性能を測定した結果を表２に示す。このとき、比較例１と同様にＬＤＨ活性が高くなっており、中空膜糸に対しグリセリンが均一に被覆されていないことが示唆される。

〔比較例３〕
実施例１と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度３１．５％のグリセリン（和光純薬工業（株）製、特級）水溶液を中空糸膜内に２．６秒間注入した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着率は４２．５％、水分率は９２．５％であった。諸性能を測定した結果を表２に示す。このとき、中空糸膜型血液浄化装置内部および袋の内側に多量の水滴が数箇所付着していた。

〔比較例４〕
実施例１と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。ラジカルトラップ材料および水分は付与することなく、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における諸性能を測定した結果を表２に示す。

〔比較例５〕
実施例１と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。ラジカルトラップ材料および水分を付与することなく、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、酸素濃度を０．０５％に調整後、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置における諸性能を測定した結果を表２に示す。

〔比較例６〕
実施例１と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度２６．８％のグリセリン（和光純薬工業（株）製、特級）水溶液を中空糸膜内に０．５秒間注入した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着率は１２．１％、水分率は３３．０％であった。諸性能を測定した結果を表２に示す。このとき、ＬＤＨ活性が高くなっており、中空糸膜に対し、ラジカルトラップ材料であるグリセリンの量が少なく、中空糸膜内表面に均一に被覆されていない部分が存在しているためであると考えられる。また、ＰＶＰ溶出量も増加していた。

〔比較例７〕
実施例１と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。開口端から濃度７３．９％のグリセリン（和光純薬工業（株）製、特級）水溶液を中空糸膜内に８．５秒間注入した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着率は３２１．５％、水分率は１１３．４％であった。諸性能を測定した結果を表２に示す。このとき、ＬＤＨ活性が高くなっており、中空糸膜に対しグリセリンが均一に被覆されていないことが考えられ、さらに中空糸膜型血液処理装置内部および袋の内側に多量の水滴が付着していた。

〔比較例８〕
実施例１と同様の方法にて紡糸したポリスルホン系中空糸膜を巻き取り、巻き取った１００００本の中空糸膜からなる束にグリセリン濃度を８０重量％に調整した水溶液を接触させ、その後、６０℃で、乾燥処理を実施した。次に、前記中空糸膜束を中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ^２、となるように設計したプラスチック製筒状容器に装填し、かかる両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に入れ、γ線を２５ｋＧｙ照射して有効膜面積１．５ｍ^２の中空糸膜型血液浄化装置を得た。
この中空糸膜型血液浄化装置におけるラジカルトラップ材料であるグリセリン付着率は３１２．２％、水分率は３５．０％であった。諸性能を測定した結果を表２に示す。このとき、ＬＤＨ活性が高くなっており、中空糸膜に対し、ラジカルトラップ材料であるグリセリンが均一に被覆されていないことが考えられ、さらに中空糸膜同士の固着が発生した。

表１、２中の製品外観とは、容器本体内外あるいは、製品袋内に水滴あるいはラジカルトラップ材料が付着している様子及び、中空糸膜同士の固着の有無を記載した。また、特に懸念される変化が見られない場合は、良好と記載した。

本発明の中空糸膜型血液浄化装置はセミドライと呼ばれる軽量で取扱性に優れ、ポリビニルピロリドンの溶出が少なく、かつ血液適合性に優れることから、安全性を損なうことなく各種疾患の治療などの医療用途に用いることができる。
また、生体に対する安全性や適合性に優れることから、中でも、高頻度で長い年月にわたって治療が継続される血液透析や血液濾過の分野において特に好ましく使用される。

Claims

ポリスルホン系樹脂及びポリビニルピロリドンから構成される中空糸膜束が容器に充填され、中空糸束端と容器との間をポッティング剤によって保持されて中空糸膜内側室と中空糸膜外側室を形成し、中空糸膜内側室に通じる流体出入口および中空糸膜外側室に通じる流体出入口を持つ中空糸膜型血液浄化装置であって、該中空糸膜は中空糸膜の乾燥重量に対するラジカルトラップ材料である多価アルコールの付着率が８０％以上３００％以下、水分率が４０％以上１００％未満であり、放射線滅菌されていることを特徴とする中空糸膜型血液浄化装置。
以下ａ）又はｂ）により、中空糸膜にラジカルトラップ材料が付与された請求項１に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
ａ）中空糸膜束端と容器との間をポッティング剤で保持した後であってヘッダー取り付け前に、中空糸膜開口部からラジカルトラップ材料の溶液を通液する
ｂ）中空糸膜内部に通じる流体出入口を有するヘッダーが装着された後、血液浄化装置の該流体出入口からラジカルトラップ材料の溶液を通液する
前記ラジカルトラップ材料がポリビニルピロリドンの架橋阻害材料である請求項１又は２に記載の中空糸膜型血液浄化装置。
前記ラジカルトラップ材料がグリセリンである請求項１〜３のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。
ラジカルトラップ材料の付着率が１００％以上１６０％以下である請求項1〜４のいずれかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。
中空糸膜型血液浄化装置内の酸素濃度を０．１％未満とした状態でガンマ線滅菌された請求項１〜５の何れかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。
前記中空糸膜からのポリビニルピロリドンの溶出量が中空糸膜内表面積１．５ｍ²あたり５ｍｇ以下である請求項１〜６の何れかに記載の中空糸膜型血液浄化装置。