TWI486204B - A separation membrane for blood treatment, and a blood processor for loading the membrane - Google Patents
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Description
本發明係關於一種血液處理用分離膜及裝入該分離膜之血液處理器。
作為藉由將因各種原因積存於血液中之病因物質或毒性體內廢物自血液去除而進行症狀改善的治療方法，體外循環式之血液淨化療法廣泛普及。
體外循環式之血液淨化療法中使用血液處理器。作為血液處理器，例如可列舉：血液透析器、血液過濾器、血液成分區分器、血漿分離器等。又，血液處理用分離膜係填充於血液處理器中之分離膜，目前，中空纖維膜型血液處理器占血液處理器之大部分。
作為血液處理用分離膜之膜基材，使用以纖維素系、乙酸纖維素系、聚醯胺系、聚烯烴系、聚丙烯腈系、聚碸系等之高分子作為主體者。其中，聚碸系高分子除生物學安全性及化學穩定性優異外成膜性亦優異，可設計各種透過性及膜結構之範圍較廣泛，因此近年來作為血液處理用分離膜之基材迅速地普及。該等高分子之特徵在於對放射線、加熱、酸或鹼等化學藥品具有優異之耐受性，但其為疏水性高分子，因此該狀態下欠缺與血液之親和性。
因此，作為血液處理用分離膜之親水化劑，使用對血液之刺激較少之親水性高分子。作為該親水性高分子，例如可列舉：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇等。
專利文獻1中揭示：為賦予親水性，添加至少一種含有聚乙二醇之聚環氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸羥基乙酯、聚丙烯醯胺及聚伸乙基亞胺，又，揭示：藉由使膜中含有該等親水性高分子，膜表面經親水化，可獲得蛋白質向膜之吸附抑制效果。
專利文獻2至5中，為謀求進一步之血液相容性之提高，揭示一種方法，其中，具有乙烯吡咯烷酮單元及聚碸系單元以外之疏水性單元，控制親水性與疏水性之平衡，有效地抑制蛋白質或血小板之附著。
另一方面，即便為實施如上所述之創意研究而製作之血液處理用分離膜，經過一段時間亦可發生初期性能降低或消失。例如，於輸送時及保管中，因氧氣、溫度及光等而分離膜劣化。即便為予以注意於室溫左右保管之狀況，若保管期較長，則血液處理器內之分離膜可發生不少化學性變化。進而於輸送時亦存在分離膜暴露於高溫下之可能性。
可較容易地推測：若分離膜發生化學性變化，則保管初期所具有之血液相容性降低，親水性高分子分解，來自分離膜之溶出物增加。作為抑制分離膜之化學性變化之方法，專利文獻6中揭示：著眼於分離膜之含水率、包裝材料之氣密性、及包裝體內之環境，於包裝時將血液處理器與脫氧劑一併包裝，置於脫氧環境下，藉此來自分離膜之溶出物之變動經過長時間亦較小。
[專利文獻1]日本專利特開2009-202134號公報
[專利文獻2]日本專利特開2009-262147號公報
[專利文獻3]日本專利特開2010-104984號公報
[專利文獻4]日本專利特開2011-72987號公報
[專利文獻5]日本專利特開2011-78974號公報
[專利文獻6]日本專利特開2005-66389號公報
然而，即便將脫氧劑與血液處理器一同密封，一旦包裝體上出現針孔，則包裝體內不會脫氧，分離膜之品質劣化。又，必需嚴密地管理包裝之完整性，因此存在必需進行包裝材料之特殊化之情形。但，包裝材料之特殊化之生產成本較高，因此藉由脫氧劑等達成包裝之完整性較為困難。
即，追求一種可賦予親水性、一定抑制蛋白質吸附之表現更高血液相容性之分離膜。
根據本發明者等人之研究，明確：除保管時之分離膜之經時劣化外，殺菌處理時之放射線之照射亦會導致分離膜之性能劣化。一旦因放射線照射而產生自由基，則進行親水性高分子之分解反應或交聯反應，分離膜表面成為疏水性，血液處理時發生蛋白質之吸附或血球成分之附著，血液相容性顯著降低。進而，亦會產生發生親水性高分子之分解產物之溶出的問題。
因此，需要一種保護親水性高分子使之不發生由自由基產生所導致之分解反應或交聯反應的方法。
又，若因殺菌時或保管時之氧氣、熱或光可引起自由基之產生，藉此附加於分離膜之親水性高分子進行分解反應或交聯反應，則分離膜表面成為疏水性，進而發生分解產物之溶出。若分離膜表面成為疏水性，則血液處理時進行蛋白質吸附或血球成分之附著，血液相容性顯著降低。又，關於分解產物之生成，亦擔心分解產物向血液中溶出。
本發明為解決該等問題及擔心，目的在於提供一種血液處理用分離膜及裝入該膜之血液處理器，該血液處理用分離膜血液相容性較高，具有保管穩定性，且即便實施放射線殺菌處理膜性能亦不劣化。本發明之目的在於提供一種同時於血液處理膜之預沖處理時具有良好之排氣性之血液處理用分離膜及裝入該膜之血液處理器。
本發明者等人為達成上述課題已進行銳意研究，結果發現：對包含聚碸系高分子及親水性高分子之先前之膜基材，將對20℃下之水100 g之溶解度為0.5 g以下之側鏈具有羥基之聚合物於侷限分佈於分離功能表面之狀態下進行賦予，藉此血液相容性較高，具有保管穩定性，且即便實施放射線殺菌處理膜性能亦不會劣化，同時血液處理用分離膜於預沖處理時具有良好之排氣性；從而完成本發明。即，本發明係如下所述。
(1)一種血液處理用分離膜，其係包含聚碸系高分子、親水性高分子、及對20℃下之水100 g之溶解度為0.5 g以下之側鏈具有羥基之聚合物者；且上述分離膜中上述聚合物之含量為0.01~0.6質量%，上述分離膜之分離功能表面中上述聚合物之平均濃度為20質量%以上，且上述分離功能表面中上述聚合物之濃度之最大值及最小值為(上述分離功能表面中上述聚合物之平均濃度)±15%之範圍，且上述分離功能表面中上述聚合物之平均濃度相對於上述分離膜中之上述聚合物之含量為100倍以上。
(2)如(1)之血液處理用分離膜，其經放射線殺菌。
(3)如(1)或(2)之血液處理用分離膜，其中上述親水性高分子為聚乙烯吡咯烷酮。
(4)如(1)至(3)中任一項之血液處理用分離膜，其中上述聚碸系高分子為選自由聚碸、聚醚碸、聚苯碸、聚芳醚碸及該等之共聚物所組成之群中之至少一種。
(5)一種血液處理器，其係裝入如(1)至(4)中任一項之血液處理用分離膜。
本發明之血液處理用分離膜及裝入該膜之分離處理器係實現如下效果者：物質去除性能方面較原先血液相容性優異，具有較高之保管穩定性，且即便實施放射線殺菌處理膜性能亦不劣化；同時具有血液處理用分離膜之預沖時之良好排氣性。
以下，對用以實施本發明之形態(以下，稱為「本實施形態」)詳細地進行說明。再者，本發明並不限定於以下實施形態，可於其主旨之範圍內進行各種變形而實施。
本實施形態之血液處理用分離膜(以下，有時僅記載為「分離膜」)係包含聚碸系高分子、親水性高分子、及對20℃下之水100 g之溶解度為0.5 g以下之側鏈具有羥基之聚合物者。
於本實施形態之分離膜中，必需以聚碸系高分子為主體，於其中含有親水性高分子作為分離膜之親水化劑。藉由該親水性高分子可抑制蛋白質向分離膜之吸附，可製成生物相容性較高之分離膜。
於本實施形態之分離膜中，進而必需含有對20℃下之水100 g之溶解度為0.5 g以下之側鏈具有羥基之聚合物(以下，有時僅記載為「聚合物」)。藉由使用該聚合物，可抑制因放射線殺菌處理及長期或高溫下之保管而引起之親水性高分子之分解反應及交聯反應，可製成血液相容性優異、進而膜性能之穩定性優異之血液處理用分離膜。可製成同時具有血液處理用分離膜之預沖時之良好排氣性的血
液處理用分離膜。
聚碸系高分子係指含有碸基(-SO2
-)之合成高分子，耐熱性及耐化學品性優異。
作為聚碸系高分子，可列舉：聚碸、聚醚碸、聚苯碸、聚芳醚碸及該等之共聚物等。
作為聚碸系高分子，可使用一種，亦可使用兩種以上之混合物。
聚碸系高分子中，就控制區分性之觀點而言，較佳為下述式(1)或下述式(2)所表示之聚碸系高分子等。
(-Ar-SO2
-Ar-O-Ar-C(CH3
)2
-Ar-O-)n
(1)
(-Ar-SO2
-Ar-O-)n
(2)
式(1)及式(2)中，Ar表示苯環，n表示聚合物之重複。式(1)所表示之聚碸例如由Solvay公司以「Ude1(商標)」之名稱出售，由BASF公司以「Ultrason(商標)」之名稱出售，又，式(2)所表示之聚醚碸由住友化學以「Sumikaexcel(商標)」之名稱出售，且根據聚合度等而存在若干種類，因此可適當利用其等。
親水性高分子係指具有與水之親和性、尤其具有血液相容性之高分子。
作為親水性高分子，可列舉含有乙烯吡咯烷酮之(共)聚合物、或含有環氧烷之(共)聚合物等。親水性高分子中，
含有乙烯吡咯烷酮之(共)聚合物係指藉由使用乙烯吡咯烷酮作為單體而獲得之(共)聚合物。
作為親水性高分子，可使用一種，亦可使用兩種以上之混合物。
作為膜基材，藉由使用親水性高分子，可實現與用途相應之區分控制，且可製成下述之具有微細之膜結構之分離膜。
親水性高分子中，就較高之血液相容性之觀點而言，較佳為聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮係指使N-乙烯吡咯烷酮進行乙烯基聚合而成之水溶性高分子化合物，作為親水化劑或孔形成劑而廣泛用作中空纖維膜之基材。聚乙烯吡咯烷酮由BASF公司以「Luvitec(商標)」之名稱分別出售若干種分子量者，因此可適當利用其等。
本實施形態之分離膜含有對20℃下之水100 g之溶解度為0.5 g以下之側鏈具有羥基之聚合物作為膜基材。
作為分離膜之膜基材，除聚碸系高分子及親水性高分子外，進而含有對20℃下之水100 g之溶解度為0.5 g以下之側鏈具有羥基之聚合物，藉此可製成具有血液相容性、保管穩定性及預沖時之良好排氣性之分離膜。
此處，側鏈具有羥基之聚合物係指僅由側鏈具有羥基之單體聚合、或以含有一部分該單體之方式聚合而獲得者。作為後者之側鏈具有羥基之聚合物，可使側鏈具有羥基之
單體與側鏈不具有羥基之單體共聚合而獲得。
側鏈係相對於重複鍵結之部分即主鏈而使用之用語，作為該單體所具有之具有羥基之側鏈，例如可列舉：羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基等具有羥基之烷基、或具有羥基之芳香族基等，作為側鏈具有羥基之單體，可列舉側鏈具有羥基之丙烯酸酯系單體或甲基丙烯酸酯系單體等。
作為該單體，具體而言，可列舉：丙烯酸羥基乙酯、丙烯酸羥基丙酯、丙烯酸羥基丁酯、甲基丙烯酸羥基乙酯、甲基丙烯酸羥基丙酯、甲基丙烯酸羥基丁酯等。
作為側鏈具有羥基之聚合物，可列舉：聚乙烯醇、聚丙烯酸羥基乙酯、聚丙烯酸羥基丙酯、聚丙烯酸羥基丁酯、聚甲基丙烯酸羥基乙酯、聚甲基丙烯酸羥基丙酯、聚甲基丙烯酸羥基丁酯等。於本實施形態中，作為側鏈具有羥基之聚合物而例示之聚乙烯醇實際上並非由乙烯醇製造者，可認為其為作為假想單體之乙烯醇之聚合物。
關於本實施形態中所使用之對20℃下之水100 g之溶解度為0.5 g以下之側鏈具有羥基之聚合物，為防止向處理液之溶出，對水之溶解性必需為不溶或難溶，因此，使用側鏈具有羥基之聚合物中對20℃下之水100 g之溶解度為0.5 g以下者。側鏈具有羥基之聚合物對水100 g之溶解度更佳為未達0.1 g。
關於聚合物之溶解度，根據(1)聚合物本身及(2)存在於分離膜中之聚合物而求出溶解度。
(1)於使用聚合物求溶解度之情形時，可以下述方式求
出。將水100 g及轉子放入燒瓶中，於恆溫槽中使其為20℃，投入測定之聚合物5 g，攪拌12小時以上。使用No.5A之濾紙進行過濾，以60℃進行乾燥直至連同濾紙成為恆量為止，稱量不溶成分之重量。將投入量5 g與不溶成分重量之差量作為對水100 g之溶解度。
(2)於根據分離膜求聚合物之溶解度之情形時，可以下述方式求出。將血液處理器分解而獲得分離膜。使所獲得之分離膜以成為50質量%之濃度溶解於二甲基甲醯胺中。於相對於溶解有分離膜之二甲基甲醯胺溶液為100倍重量之20℃純水中，緩緩地投入溶解有分離膜之二甲基甲醯胺溶液。將經投入之溶液以離心分離(5000 g以上，20℃，15分鐘)分離以聚碸系高分子為中心之析出之固形物成分(A)與水溶液(B)。收取水溶液(B)，僅將固形物成分(A)殘留於離心管中。於殘留有固形物成分(A)之離心管中添加新純水(水溶液(B)之一半重量左右)，於80℃下攪拌1小時。攪拌結束後冷卻至20℃以下，後實施離心分離(5000 g以上，20℃，15分鐘)而分離固形物成分廢棄純水部。將該操作重複三次，使固形物成分(A)乾燥，測定重量。將所獲得之固形物成分(A)浸漬於固形物成分重量之10倍重量之乙醇中，於恆溫槽中於20℃下攪拌12小時以上。攪拌後，對含有固形物成分之乙醇進行過濾。此時，聚碸系高分子不溶解於乙醇，聚合物及聚碸系高分子之低聚物成分被提取，因此使用凝膠過濾層析法等分離獲取聚合物成分。分離獲取時，以乙醇作為溶離液而實施較為簡便。將含有分
離獲取之聚合物之乙醇蒸乾，獲得聚合物，並如上述(1)記載般求出聚合物之溶解度。於上述水溶液(B)中存在聚合物之情形時，將水溶液蒸乾而獲得固形物成分。將其再次溶解於該固形物成分重量之100倍重量之20℃純水中，於全部溶解之情形時聚合物之溶解度判定為較高，大於0.5 g。於存在殘渣之情形時，過濾收取並進行乾燥後，如上述(1)記載般求出溶解度。
於本實施形態中，較佳為(1)使用聚合物求溶解度，亦可藉由(2)求聚合物之溶解度。於本實施形態中，於藉由(2)求溶解度且該溶解度為0.5 g以下之情形時，作為聚合物之溶解度，可判定為對20℃下之水100 g之溶解度為0.5 g以下。
關於本實施形態中所使用之聚合物，側鏈具有羥基之聚合物分子量越高，越可減少自分離膜之溶出，因此重量平均分子量較佳為20萬以上，更佳為30萬以上。又，就將側鏈具有羥基之聚合物對水100 g之溶解度控制為所需範圍方面而言，亦較佳為側鏈具有羥基之聚合物之重量平均分子量為20萬以上。
作為本實施形態中所使用之聚合物，可使用一種，亦可使用兩種以上之混合物。
關於本實施形態中所使用之聚合物，為提高分離膜之親水性高分子之保護效果，較佳為於分離膜中大量賦予，但就防止溶出之觀點而言少量賦予較佳，因此必需相互考慮兩者而研究適當賦予之量(含量)。
關於聚合物於分離膜中之含量[A]，就親水性高分子之保護效果及防止溶出之觀點而言，於分離膜基材之固形物成分中較佳為0.01~0.6質量%，更佳為0.02~0.5質量%。
本實施形態之分離膜藉由含有聚合物，血液相容性良好且具有優異之保管穩定性，其原因可推測為：羥基使因保管時之氧氣、溫度即熱、光等而產生之自由基消失。進而，本實施形態之分離膜藉由含有聚合物，即便實施放射線殺菌亦可保持生物相容性，其原因可推測為：羥基使實施放射線殺菌時產生之自由基消失。於無法使分離膜之殺菌處理或保管時因熱或光、氧氣等而產生之自由基消失之情形時，分離膜之基材即聚碸系高分子及親水性高分子進行分解反應或交聯反應。聚碸系高分子對於分解反應及交聯反應相對具有耐受性，但聚乙烯吡咯烷酮等親水性高分子較容易進行分解反應或交聯反應。若親水性高分子之分解反應或交聯反應進行，則於分離膜表面聚碸系高分子之存在比例升高，因此於血液處理時進行蛋白質之吸附或血球成分之附著，血液相容性顯著降低。進而亦擔心源自膜基材、尤其是親水性高分子之分解產物向處理液即血液之溶出。
可認為，於本實施形態之分離膜中，藉由如上所述賦予聚合物，可保護膜基材、尤其是親水性高分子不受殺菌時或保管時產生之自由基損傷。
本實施形態中所使用之聚合物較佳為侷限分佈於分離膜之分離功能表面。若對整個分離膜賦予聚合物，則可確保
整個膜之免受自由基損傷之保護效果，但亦對除分離功能表面以外賦予溶解性極低之聚合物，潤濕性降低而預沖時之排氣性降低。若排氣性降低，則不僅膜孔部之液體置換較為困難，預沖液量增加經濟性變差，而且血液處理中存在空氣漏出而誤檢測之可能性，欠佳。於本實施形態中，藉由使聚合物侷限分佈於分離膜之分離功能表面，可維持膜厚內部之多孔質結構表面露出親水性高分子之狀態，顯著提高預沖時中空纖維膜厚部之排氣性。並且，血液相容性等之長期維持係分離功能表面所要求之性質，只要對分離功能表面賦予聚合物即可。關於功能表現，就分離處理器中膜功能之維持之觀點而言，分離功能表面之聚合物之平均濃度為20質量%以上，較佳為30質量%以上。
此處，分離功能表面之聚合物之平均濃度[B]係指測定數處(三處以上)分離膜之分離功能表面而得之聚合物濃度的平均值。
於血液處理器內，分離膜之分離功能表面之聚合物濃度偏差較小者產生整個血液處理器之穩定性。數處測得之各聚合物之濃度的最大值與最小值相對於以數處之結果為基礎而求出之平均濃度為±15%之範圍，較佳為±10%之範圍。最大值及最小值相對於平均濃度為±15%之範圍，係指最大值及最小值均處於(聚合物之平均濃度-15)%~(聚合物之平均濃度+15)%之範圍內。
進而，為防止預沖性變差，較佳為分離膜中之聚合物之存在為侷限分佈於分離功能表面。分離功能表面之聚合物
之平均濃度[B]除以分離膜中之聚合物之含量[A]所得之、分離功能表面之聚合物之平均濃度與分離膜中之聚合物之含量的比([B]/[A])為100倍以上，較佳為130倍以上。
於本實施形態中，分離功能表面係指於分離膜中表現分離功能之表面。血液處理器中，隔離為將由分離膜分離之液導入之側、及將透過分離膜之液排出之側。於分離膜為片狀之情形時，將分離之溶液導入之側之表面為分離功能表面。於分離膜為中空纖維形狀之情形時，使分離之液透過至中空纖維膜內側並向外側透過之情形時，中空纖維膜內表面為分離功能表面。相反地，使分離之液自中空纖維膜外側向內側透過之情形時，中空纖維膜外表面為分離功能表面。
作為對構成分離功能表面之高分子組成進行解析之方法，例如使用X射線光電子光譜法(XPS，ESCA(Electron Spectroscopy for Chemical Analysis，電子光譜化學分析))。XPS可獲得最表面之高分子組成資訊，因此可僅準確地檢測表現分離功能之表面組成。
再者，本發明中定義之分離功能表面之「表面」係如下概念：並不僅僅限定於接觸面(二維平面)，某種程度上包括向膜厚方向之厚度。例如，即便使用上述XPS等表面解析方法，解析對象區域亦並不限定於嚴格意義上之接觸面(二維平面)，而為對包括某種程度之向膜厚方向之厚度的二維平面進行解析評價。其中，以XPS可檢測之向膜厚方向之深度為nm級程度，該表面解析方法作為分離功能表面
之聚合物之濃度之測定法較為適合。
於本實施形態中，具體而言，分離功能表面之聚合物之濃度及分離膜中之聚合物之含量可藉由實施例中記載之方法進行測定。
於本實施形態中，作為將聚合物賦予至分離膜之方法，可較佳地使用使其混合溶解於製膜時之凝固液中之方法。將聚合物混合溶解於製膜紡絲原液中進行成形之方法將聚合物賦予至整個分離膜，如上所述排氣性變差，因此欠佳。亦存在如下方法：獲得分離膜後製成血液處理器，使溶解有聚合物之溶液透過而塗佈於分離功能表面。由於聚合物難溶於水，因此通常溶解於聚碸系高分子不溶之有機溶劑中進行塗佈。此時醇或醇水溶液等作為有機溶劑較佳，但醇會使聚碸系高分子膨潤，因此可見聚合物沿膜厚度方向浸潤。若浸潤之溶解性較低之聚合物被賦予至膜孔部，則潤濕性降低，結果預沖時之排氣性降低，膜孔部之液體置換較為困難，因此欠佳。同時，塗佈之方法中，對血液處理器中之分離膜之分離功能表面均勻地賦予上述聚合物較為困難，而於血液處理器之上下及內外周等部位賦予量不同，於同一處理器內形成穩定性不同之分離功能表面，因此欠佳。
根據上述內容，使聚合物混合溶解於製膜時之凝固液之方法較佳，又，可抑制聚合物之使用量且使聚合物侷限分佈於分離膜之分離功能表面。例如，作為凝固液，將使聚合物溶解而成之中空內液、及含有聚碸系高分子、親水性
高分子及溶劑之製膜紡絲原液同時自內插管(tube-in-orifice)型紡絲頭噴出，藉此可使聚合物與親水性高分子共存。
本實施形態之血液處理器係用於血液透析器、血液過濾器、血液成分區分器、血漿分離器等體外循環式之血液淨化療法，裝入本實施形態之分離膜。
若利用裝入血液處理器中之分離膜進行血液處理，則血液相容性良好，具有保管穩定性，且即便實施放射線殺菌處理膜性能亦不會劣化。
作為血液處理器，可較佳地用於血液透析器、血液過濾器、血液過濾透析器等，更佳為用作該等之持續性用途即持續式血液透析器、持續式血液過濾器、持續式血液過濾透析器。根據各用途，決定分離膜之尺寸及區分性等之詳細規格。
作為裝入血液處理器中之分離膜之形狀，較佳為具有中空纖維形狀。
以下，作為本實施形態之血液處理器之製造方法之一例，例示如下情形：使用中空纖維膜作為分離膜，使用聚碸作為聚碸系高分子，使用聚乙烯吡咯烷酮作為親水性高分子。
中空纖維製膜紡絲原液可藉由使聚碸及聚乙烯吡咯烷酮溶解於溶劑中而製備。作為溶劑，例如可列舉：二甲基乙
醯胺、二甲基亞碸、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲醯胺(DMF)、環丁碸及二烷等。
作為溶劑，可使用一種，亦可使用兩種以上之混合溶劑。又，製膜紡絲原液中，水等添加物存在有損製膜紡絲原液之穩定性之傾向，因此較佳為儘量不添加，但亦可添加。
關於製膜紡絲原液中之聚碸濃度，只要為可成膜、且所獲得之分離膜具有作為透過膜之性能之濃度範圍，則並無特別限制，較佳為5~35質量%，更佳為10~30質量%。達成較高之透水性能之情形時，聚碸濃度較佳為較低，進而較佳為10~25質量%。
製膜紡絲原液中之聚乙烯吡咯烷酮濃度係以如下方式進行調整：聚乙烯吡咯烷酮相對於聚碸之混和比率較佳為27質量%以下，更佳為18~27質量%，進而較佳為20~27質量%。
藉由使聚乙烯吡咯烷酮相對於聚碸之混和比率為27質量%以下，可抑制聚乙烯吡咯烷酮之溶出量。又，藉由較佳地設為18質量%以上，可將分離功能表面之聚乙烯吡咯烷酮濃度控制為較佳範圍，提高抑制蛋白質吸附之效果，血液相容性優異。
繼而，使用內插管型紡絲頭，使來自該紡絲頭之孔之製膜紡絲原液、與來自管之用以使該製膜紡絲原液凝固之中空內液同時向空中噴出。中空內液可使用水或以水為主體之凝固液，一般而言較佳地使用製膜紡絲原液中使用之溶
劑與水之混合溶液。例如，使用20~70質量%之二甲基乙醯胺水溶液等。若中空內液中之製膜紡絲原液中使用之溶劑的比例較高，則可見溶解之聚合物沿膜厚度方向浸潤。若浸潤之溶解性較低之聚合物被賦予至膜孔部，則潤濕性降低，預沖時之排氣性降低，膜孔部之液體置換較為困難，預沖性降低。另一方面，若聚合物濃度過低，則分離功能表面之聚合物之濃度無法獲得20質量%以上。使聚合物以所需濃度溶解於該中空內液中。作為較佳範圍，只要為中空內液之0.005質量%~1質量%即可，更佳為0.01質量%~0.1質量%。
此時，藉由調整製膜紡絲原液噴出量及中空內液噴出量，可將中空纖維膜之內徑及膜厚調整為所需值。
關於中空纖維膜之內徑，於血液處理用途中只要為170~250 μm即可，較佳為180~220 μm。就由作為透過膜之質傳阻力所致的低分子量物之擴散去除效率之觀點而言，中空纖維膜之膜厚較佳為50 μm以下。
自紡絲頭與中空內液同時噴出之製膜紡絲原液使氣隙部移行，被導入至設置於紡絲頭下部之以水為主體之凝固浴中，然後浸漬一定時間完成凝固。此時，就預沖時之有效之排氣性之觀點而言，較佳為製膜紡絲原液噴出線速度與牽引速度之比所表示之拉伸比為1以下。
氣隙係指紡絲頭與凝固浴之間之空間，製膜紡絲原液藉由自紡絲頭同時噴出之中空內液中之水等不良溶劑成分而自內表面側開始凝固。
若拉伸比大於1，則噴出之製膜紡絲原液接觸中空內液而凝固時開始之相分離發生變化，溶解於中空內液之聚合物沿膜厚度方向浸潤。若浸潤之溶解性較低之聚合物被賦予至膜孔部，則潤濕性降低，結果預沖時之排氣性降低，膜孔部之液體置換較為困難(預沖性降低)。因此，為於凝固開始時溶解於中空內液之聚合物不沿膜厚度方向浸潤，而形成平滑之分離膜表面分離膜結構穩定，拉伸比較佳為1以下，更佳為0.95以下。
繼而，可利用熱水等之清洗將殘留於中空纖維膜之溶劑去除，此後連續地導入至乾燥機內，獲得經熱風等乾燥之中空纖維膜。
關於清洗，為去除無用之親水性高分子，較佳為利用60℃以上之熱水實施120秒以上，更佳為利用70℃以上之熱水清洗150秒以上。
為於後續步驟中以胺基甲酸酯樹脂進行包埋，中空纖維膜較佳為乾燥至相對於乾燥時之自重為100%以下之水分包液率為止，更佳為乾燥至相對於乾燥時之自重為20%以下之水分包液率為止。
經由以上步驟而獲得之中空纖維膜係以成為所需膜面積之方式、以長度及根數經調整之束之形式供給至模組製造步驟。該步驟中，填充於側面之兩端部附近具有2根噴嘴之筒狀容器，兩端部由胺基甲酸酯樹脂包埋。繼而將硬化之胺基甲酸酯部分切斷而加工成中空纖維膜開口之端部。於該兩端部裝填具有液體導入(導出)用噴嘴之蓋帽而組成
為血液處理器之形狀。繼而，對裝入中空纖維分離膜之血液處理器實施放射線殺菌處理。放射線殺菌法可使用電子束、γ射線、X射線等，可使用任一者。關於放射線之照射劑量，於電子束或γ射線之情形時，通常為5~50 kGy，較佳為於20~40 kGy之劑量範圍進行照射。藉由於此種條件下進行放射線殺菌，構成中空纖維膜之聚乙烯吡咯烷酮部分交聯，可於維持良好之血液相容性之狀態下抑制聚乙烯吡咯烷酮之溶出。經由放射線殺菌等殺菌步驟，血液處理器完成。
以下，例示實施例及比較例具體地對本發明進行說明，但本發明並不限定於該等實施例。再者，本實施例中所使用之測定方法係如下所述。
將水100 g及轉子放入燒瓶，於恆溫槽中使其為20℃。投入測定之聚合物5 g，攪拌12小時以上。使用No.5A之濾紙進行過濾，以60℃進行乾燥直至連同濾紙成為恆量為止，稱量不溶成分之重量。將投入量5 g與不溶成分重量之差量作為對水100 g之溶解度。於無法將不溶成分過濾分離之情形時，將溶解度作為5 g以上，於投入量5 g與不溶成分重量之差量未達0.1 g之情形時，大致不溶之含義上將溶解度作為未達0.1 g。
於測定之聚合物中添加溶離液，以聚合物濃度為1.0
mg/mL之方式進行製備，利用一晚靜置進行溶解。以0.45微米過濾器而進行過濾，將濾液作為試樣。於下述條件下使用凝膠滲透層析法測定聚合物之重量平均分子量。
資料處理：Tosoh GPC-8020
裝置：Tosoh HLC-8220GPC
管柱：TSKgel SuperAWM-H(6.0 mm ID×15 cm)2根
烘箱：40℃
溶離液：5 mmol/L LiBr in DMF(0.6 mL/min)
試樣量：40 μL×1.0 mg/mL
檢測器：RI
校準曲線：聚苯乙烯(Agilent公司製造之EasiCal(PS-1))
將血液處理器分解獲得分離膜。自所獲得之分離膜收取30 mg，以成為5質量%之濃度溶解於氘化二甲基甲醯胺中。於下述條件下利用核磁共振裝置測定分離膜之溶解液，對分離膜中之聚合物之含量進行定量。
測定裝置：Bruker Biospin Avance 600
觀測核：1
H
觀測頻率：600 MHz
累計次數：1024次
使用源自位於7 ppm附近之醚鍵之鄰位的苯基質子之波峰作為聚碸之波峰，使用源自鄰接於3.3 ppm附近之N的CH2
之波峰作為聚乙烯吡咯烷酮之波峰，使用源自5 ppm附近之OH基之波峰作為聚甲基丙烯酸羥基丙酯之波峰，根
據該等之積分強度，求出各成分之聚合物含量。
自血液處理器收取分離膜。於血液處理器為中空纖維膜模組之情形時，自中空纖維膜束中心部分收取1根，自束最外周部收取1根，自其相反側之束最外周部收取1根，共計收取3根中空纖維膜。對1根收取之中空纖維膜之纖維軸方向之長度，進行中央、中央與兩端之中心之三處、合計九處之測定。於各處沿纖維軸將分離膜切開露出分離功能表面，利用X射線光電子光譜法於下述條件下測定聚合物於分離功能表面之聚合物之濃度。於賦予有濕潤膜或保護劑之情形時，以純水清洗後，使其冷凍乾燥，此後實施測定。
測定裝置：Thermo Fisher ESCALAB250
激發源：單色化AlKα
15 kV×10 mA
分析尺寸：約1 mm
光電子逃逸角度：0°(分光器之軸相對於試樣面為垂直)
脈衝能：20 eV
分離功能表面之聚合物之濃度係以丙烯酸酯系或甲基丙烯酸酯系所具有之酯基為指標按以下順序求出。碳量、氧量、氮量及硫量係根據C1s、O1s、N1s、S2p之面積強度使用各元素之相對感度係數(C1s：1.00，O1s：2.72，N1s：1.68，S2p：1.98)以相對量(atomic%)之形式求出。
酯基之定量係實施C1s之波峰分割而計算相對於所有元素(除氫以外)之源自酯基之波峰面積之比例，作為源自酯
基之碳量(atomic%)。此時，C1s之波峰分割係按源自C-H、C-C、C=C、C-S鍵之成分、源自C-O、C-N鍵之成分、源自C=O(胺鍵)之成分、源自酯基之成分、π-π*搖升(π-π* shake up)成分之五種成分進行。又，使用硫量(atomic%)作為聚碸之指標，使用氮量(atomic%)作為聚乙烯吡咯烷酮之指標。於使用聚甲基丙烯酸羥基丙酯作為聚合物之情形時，單體之分子量為144，分離功能表面之聚合物之濃度係根據下述式算出。
分離功能表面之聚合物之濃度(質量%)=(「源自酯基之碳量」×144/(「氮量」×111+硫量×442+「源自酯基之碳量」×144))×100
此處，111為聚乙烯吡咯烷酮之單體分子量，及442為聚碸之單體分子量。將合計九處之聚合物之濃度之平均值作為分離功能表面之聚合物之平均濃度，將九處之濃度之最大值及最小值與平均濃度進行比較。
於使用丙烯酸酯系或甲基丙烯酸酯系以外之聚合物之情形時，只要根據酯基以外之波峰計算即可。
分離功能表面之聚合物之平均濃度與分離膜中之聚合物之含量的比係根據上述評價結果並根據下述式算出。
分離功能表面之聚合物之平均濃度與分離膜中之聚合物之含量的比=分離功能表面之聚合物之濃度(質量%)/分離膜中之聚合物之含量(質量%)
對血液處理器為中空纖維膜型模組之情形進行說明。血液側及透析側連接有電路。將透析液側端口塞好，於血液側入口端口朝下之狀態下，使生理鹽水(大塚製藥公司製造，大塚生食注)自血液側入口端口以100 mL/分鐘流3分鐘，使用鉗子使血液側入口及出口之迴路停止。繼而，自透析液側端口之下向上以500 mL/分鐘流1分鐘，使用鉗子使透析側入口及出口之迴路停止。使血液處理器內為完全由生理鹽水填滿之狀態。取下血液側入口及透析液側出口之鉗子，自血液側入口端口以100 mL/分鐘使生理鹽水過濾而透過，利用目視確認流出至透析液側出口端口之氣泡。
將於1分鐘以內氣泡消失之情形作為良好而判定為「○」，將超過1分鐘且於3分鐘以內氣泡消失之情形判定為「△」，將氣泡消失需要5分鐘以上之情形作為不良判定為「×」。
分離膜之血液相容性係以血小板向膜表面之附著性進行評價，將附著於分離膜之血小板所含之乳酸脫氫酶之活性作為指標進行定量化。
利用生理鹽水(大塚製藥公司製造，大塚生食注)實施血液處理器之清洗。將分解預沖後之血液處理器而收取之分離膜以有效長15 cm、膜內表面之面積為5×10-3
m2
之方式利用矽加工兩端，製作迷你模組。
對於該迷你模組，使10 mL生理鹽水流至中空纖維內側進行清洗。其後，使添加有肝素之人血15 mL(肝素1000 IU/L)以1.3 mL/min之流速於上述製作之迷你模組中於37℃下循環4小時。以10 mL生理鹽水清洗迷你模組之內側，並以10 mL生理鹽水清洗外側。自經清洗之迷你模組收取全部之半數根長度7 cm之中空纖維膜後，將其切斷並裝入LDH測定用離心管中，以此作為測定用試樣。
繼而，於LDH測定用離心管中添加0.5 mL之於磷酸緩衝溶液(PBS)(和光純藥工業公司製造)中溶解TritonX-100(Nacalai Tesque公司製造)而獲得之0.5體積%之TritonX-100/PBS溶液後，進行60分鐘超音波處理破壞附著於中空纖維膜之細胞(主要為血小板)，提取細胞中之LDH。分取0.05 mL該提取液，進而添加0.6 mM之丙酮酸鈉溶液2.7 mL、1.277 mg/mL之菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)溶液0.3 mL使其進行反應，立即分取其之0.5 mL並測定340 nm之吸光度。使殘液進而於37℃下反應1小時後測定340 nm之吸光度，測定自反應後起之吸光度之減少。同樣地亦對未與血液反應之膜(空白樣品)測定吸光度，並根據下述式算出吸光度之差。本方法中，其減少幅度越大LDH活性越高，即意味著向膜表面之血小板之附著量越多。測定係進行三次，並記載為平均值。
△340 nm=(樣本之反應後之吸光度-樣本之60分鐘後之吸光度)-(空白樣品之反應後之吸光度-空白樣品之60分鐘後之吸光度)
將血液處理器製成後者(t=0)之溶出物與於60℃下保管一個月者之溶出物以UV(ultraviolet，紫外線)為指標進行比較，作為保管穩定性之指標。
以透析型人工腎臟裝置製造承認基準為基礎，實施測定。自血液處理器收取分離膜1 g，浸漬於純水100 mL中，將於70℃下1小時提取出之液體作為試驗液。利用紫外可見分光光度計測定試驗液於220~350 nm時之吸光度。
使用聚甲基丙烯酸羥基丙酯(PHPMA，Aldrich公司製造)作為聚合物。聚合物對水100 g之溶解度未達0.1 g，重量平均分子量為330,000。
製作如下之製膜紡絲原液，其包含：聚碸(PS，Solvay公司製造，P-1700)17質量份、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，BASF公司製造，K-90)4質量份、二甲基乙醯胺(Kishida Chemical公司製造，試劑特級)79質量份。
中空內液係將聚甲基丙烯酸羥基丙酯以成為0.03質量%之方式溶解於二甲基乙醯胺60質量%水溶液中而製作。
自內插管型紡絲頭噴出製膜紡絲原液及中空內液。此時，噴出時之製膜紡絲原液之溫度為40℃。使噴出之製膜紡絲原液經過由遮罩覆蓋之落下部而浸漬於包含水之60℃之凝固浴中而凝固。此時，設為紡絲速度30 m/分鐘。拉伸比為0.91。進行水洗、乾燥而獲得中空形狀分離膜。此時水洗溫度為90℃，水洗時間為180秒，以乾燥後之膜厚
符合35 μm、內徑符合185 μm之方式調整製膜紡絲原液、中空內液之噴出量。
由所獲得之分離膜組成有效膜面積為1.5 m2
之模組，實施電子束殺菌而獲得血液處理器。
於1分鐘內氣泡消失，排氣性良好。
分離膜中之聚合物之含量為0.19質量%，分離功能表面之聚合物之平均濃度為34質量%。分離功能表面之聚合物之濃度的最大值為41質量%，最小值為30質量%。結果，最大值及最小值為平均濃度±15%之範圍內，偏差較小。分離功能表面之聚合物之平均濃度與分離膜中之聚合物之含量的比為179。
LDH活性為14[△abs/hr/m2
]，結果良好。
關於溶出量評價結果，處理器製作後之吸光度為0.041，於60℃下保管一個月後之吸光度為0.044。滿足基準0.1以下。
使用聚甲基丙烯酸羥基乙酯(PHEMA，Aldrich公司製造)作為聚合物。聚合物對水100 g之溶解度未達0.1 g，重量平均分子量為1,700,000。
使用實施例1記載之製膜紡絲原液。
中空內液係將聚甲基丙烯酸羥基乙酯以成為0.01質量%之方式溶解於二甲基乙醯胺60質量%水溶液中而製作。
自內插管型紡絲頭噴出製膜紡絲原液及中空內液。此時，噴出時之製膜紡絲原液之溫度為40℃。使噴出之製膜
紡絲原液經過以遮罩覆蓋之落下部而浸漬於包含水之60℃之凝固浴而凝固。此時，設為紡絲速度30 m/分鐘。拉伸比為0.91。進行水洗、乾燥而獲得中空形狀分離膜。此時水洗溫度為90℃，水洗時間為180秒，以乾燥後之膜厚符合35 μm、內徑符合185 μm之方式調整製膜紡絲原液及中空內液之噴出量。
由所獲得之分離膜組成有效膜面積為1.5 m2
之模組，實施電子束殺菌而獲得血液處理器。
於1分鐘內氣泡消失，排氣性良好。
分離膜中之聚合物之含量為0.11質量%，分離功能表面之聚合物之平均濃度為21質量%。分離功能表面之聚合物之濃度的最大值為22質量%，最小值為20質量%。結果，最大值及最小值為平均濃度±15%之範圍內，偏差較小。分離功能表面之聚合物之平均濃度與分離膜中之聚合物之含量的比為191。
LDH活性為12[△abs/hr/m2
]，結果良好。
關於溶出量評價結果，處理器製作後之吸光度為0.035，於60℃下保管一個月後之吸光度為0.041。滿足基準0.1以下。
使用實施例2記載之聚合物。
使用實施例1記載之製膜紡絲原液。
中空內液係將聚甲基丙烯酸羥基乙酯以成為0.1質量%之方式溶解於二甲基乙醯胺60質量%水溶液中而製作。
自內插管型紡絲頭噴出製膜紡絲原液及中空內液。此時，噴出時之製膜紡絲原液之溫度為40℃。使噴出之製膜紡絲原液經過以遮罩覆蓋之落下部而浸漬於包含水之60℃之凝固浴中而凝固。此時，設為紡絲速度30 m/分鐘。拉伸比為0.91。進行水洗、乾燥而獲得中空形狀分離膜。此時水洗溫度為90℃，水洗時間為180秒，以乾燥後之膜厚符合35 μm、內徑符合185 μm之方式調整製膜紡絲原液及中空內液之噴出量。
由所獲得之分離膜組成有效膜面積為1.5 m2
之模組。
於1分鐘內氣泡消失，排氣性良好。
分離膜中之聚合物之含量為0.60質量%，分離功能表面之聚合物之平均濃度為83質量%。分離功能表面之聚合物之濃度的最大值為90質量%，最小值為79質量%。結果，最大值及最小值為平均濃度±15%之範圍內，偏差較小。分離功能表面之聚合物之平均濃度與分離膜中之聚合物之含量的比為138。
LDH活性為16[△abs/hr/m2
]，結果良好。
關於溶出量評價結果，處理器製作後之吸光度為0.032，於60℃下保管一個月後之吸光度為0.040。滿足基準0.1以下。
使用實施例1記載之聚合物。
製作如下之製膜紡絲原液，其包含：聚醚碸(PES，住友化學公司製造，Sumikaexcel 4800P)17質量份、聚乙烯吡
咯烷酮(BASF公司製造，K-90)4質量份、二甲基乙醯胺(Kishida Chemical，試劑特級)79質量份。
中空內液係將聚甲基丙烯酸羥基丙酯以成為0.03質量%之方式溶解於二甲基乙醯胺60質量%水溶液中而製作。
自內插管型紡絲頭噴出製膜紡絲原液及中空內液。此時，噴出時之製膜紡絲原液之溫度為40℃。使噴出之製膜紡絲原液經過以遮罩覆蓋之落下部而浸漬於包含水之60℃之凝固浴中而凝固。此時，設為紡絲速度30 m/分鐘。拉伸比為0.98。進行水洗、乾燥而獲得中空形狀分離膜。此時水洗溫度為90℃，水洗時間為180秒，以乾燥後之膜厚符合35 μm、內徑符合185 μm之方式調整製膜紡絲原液及中空內液之噴出量。
由所獲得之分離膜組成有效膜面積為1.5 m2
之模組，實施電子束殺菌而獲得血液處理器。
於1分鐘內氣泡消失，排氣性良好。
分離膜中之聚合物之含量為0.20質量%，分離功能表面之聚合物之平均濃度為36質量%。分離功能表面之聚合物之濃度的最大值為46質量%，最小值為30質量%。結果，最大值及最小值為平均濃度±15%之範圍內，偏差較小。分離功能表面之聚合物之平均濃度與分離膜中之聚合物之含量的比為180。
LDH活性為19[△abs/hr/m2
]，結果良好。
關於溶出量評價結果，處理器製作後之吸光度為0.039，於60℃下保管一個月後之吸光度為0.046。滿足基
準0.1以下。
使用實施例1記載之聚合物。
製作如下之製膜紡絲原液，其包含：聚碸(Solvay公司製造，P-1700)17質量份、聚(乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯)(VA64，BASF製造，Luvitec VA64)4質量份、二甲基乙醯胺(Kishida Chemical公司製造，試劑特級)79質量份。
中空內液係將聚甲基丙烯酸羥基丙酯以成為0.03質量%之方式溶解於二甲基乙醯胺60質量%水溶液中而製作。
自內插管型紡絲頭噴出製膜紡絲原液及中空內液。此時，噴出時之製膜紡絲原液之溫度為40℃。使噴出之製膜紡絲原液經過以遮罩覆蓋之落下部而浸漬於包含水之60℃之凝固浴中而凝固。此時，設為紡絲速度30 m/分鐘。拉伸比為0.95。進行水洗、乾燥而獲得中空形狀分離膜。此時水洗溫度為90℃，水洗時間為180秒，以乾燥後之膜厚符合35 μm、內徑符合185 μm之方式調整製膜紡絲原液及中空內液之噴出量。
由所獲得之分離膜組成有效膜面積為1.5 m2
之模組，實施電子束殺菌而獲得血液處理器。
於1分鐘內氣泡消失，排氣性良好。
分離膜中之聚合物之含量為0.16質量%，分離功能表面之聚合物之平均濃度為49質量%。分離功能表面之聚合物之濃度的最大值為57質量%，最小值為43質量%。結果，最大值及最小值為平均濃度±15%之範圍內，偏差較小。
分離功能表面之聚合物之平均濃度與分離膜中之聚合物之含量的比為306。
LDH活性為21[△abs/hr/m2
]，結果良好。
關於溶出量評價結果，處理器製作後之吸光度為0.034，於60℃下保管一個月後之吸光度為0.039。滿足基準0.1以下。
使用聚甲基丙烯酸羥基乙酯(Polymer Scientific Products公司製造)作為聚合物。聚合物對水100 g之溶解度未達0.1 g，重量平均分子量為200,000。
使用實施例1記載之製膜紡絲原液。
中空內液係將聚甲基丙烯酸羥基乙酯以成為0.05質量%之方式溶解於二甲基乙醯胺65質量%水溶液中而製作。
自內插管型紡絲頭噴出製膜紡絲原液及中空內液。此時，噴出時之製膜紡絲原液之溫度為40℃。使噴出之製膜紡絲原液經過以遮罩覆蓋之落下部而浸漬於包含水之60℃之凝固浴中而凝固。此時，設為紡絲速度30 m/分鐘。拉伸比為0.95。進行水洗、乾燥而獲得中空形狀分離膜。此時水洗溫度為90℃，水洗時間為180秒，以乾燥後之膜厚符合35 μm、內徑符合185 μm之方式調整製膜紡絲原液及中空內液之噴出量。
由所獲得之分離膜組成有效膜面積為1.5 m2
之模組，實施γ射線殺菌而獲得血液處理器。
於1分鐘內氣泡消失，排氣性良好。
分離膜中之聚合物之含量為0.48質量%，分離功能表面之聚合物之平均濃度為48質量%。分離功能表面之聚合物之濃度的最大值為58質量%，最小值為33質量%。結果，最大值及最小值為平均濃度±15%之範圍內，偏差較小。分離功能表面之聚合物之平均濃度與分離膜中之聚合物之含量的比為100。
LDH活性為18[△abs/hr/m2
]，結果良好。
關於溶出量評價結果，處理器製作後之吸光度為0.033，於60℃下保管一個月後之吸光度為0.040。滿足基準0.1以下。
使用聚甲基丙烯酸羥基丁酯(PHBMA，Polymer Scientific Products公司製造)作為聚合物。聚合物對水100 g之溶解度未達0.1 g，重量平均分子量為380,000。
使用實施例1記載之製膜紡絲原液。
中空內液係將聚甲基丙烯酸羥基丁酯以成為0.03質量%之方式溶解於二甲基乙醯胺60質量%水溶液中而製作。
自內插管型紡絲頭噴出製膜紡絲原液及中空內液。此時，噴出時之製膜紡絲原液之溫度為40℃。使噴出之製膜紡絲原液經過以遮罩覆蓋之落下部而浸漬於包含水之60℃之凝固浴中而凝固。此時，設為紡絲速度30 m/分鐘。拉伸比為0.91。進行水洗、乾燥而獲得中空形狀分離膜。此時水洗溫度為90℃，水洗時間為180秒，以乾燥後之膜厚符合35 μm、內徑符合185 μm之方式調整製膜紡絲原液及
中空內液之噴出量。
由所獲得之分離膜組成有效膜面積為1.5 m2
之模組，實施γ射線殺菌而獲得血液處理器。
於1分鐘內氣泡消失，排氣性良好。
分離膜中之聚合物之含量為0.18質量%，分離功能表面之聚合物之平均濃度為33質量%。分離功能表面之聚合物之濃度的最大值為36質量%，最小值為29質量%。結果，最大值及最小值為平均濃度±15%之範圍內，偏差較小。分離功能表面之聚合物之平均濃度與分離膜中之聚合物之含量的比為183。
LDH活性為13[△abs/hr/m2
]，結果良好。
關於溶出量評價結果，處理器製作後之吸光度為0.030，於60℃下保管一個月後之吸光度為0.039。滿足基準0.1以下。
將不含聚合物之二甲基乙醯胺60質量%水溶液作為中空內液，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得血液處理器。
於1分鐘內氣泡消失，排氣性良好，但不含聚合物，因此LDH活性為398[△abs/hr/m2
]，可見惡劣之血小板附著。
關於溶出量評價結果，處理器製作後之吸光度為0.034，於60℃下保管一個月後之吸光度為0.133，確認超過基準0.1而不具有保管穩定性。
使用包含聚碸(Solvay公司製造，P-1700)17質量份、二甲基乙醯胺(Kishida Chemical，試劑特級)83質量份之製膜紡絲原液，及將聚甲基丙烯酸羥基丙酯以成為0.1質量%之方式溶解於二甲基乙醯胺60質量%水溶液中而製作而成之中空內液，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得血液處理器。
氣泡消失需要5分鐘以上，排氣性不良。
分離膜中之聚合物之含量為0.50質量%，分離功能表面之聚合物之平均濃度為73質量%。分離功能表面之聚合物之濃度的最大值為84質量%，最小值為64質量%。結果，最大值及最小值為平均濃度±15%之範圍內，偏差較小。分離功能表面之聚合物之濃度與分離膜中之聚合物之含量的比為146。
LDH活性為393[△abs/hr/m2
]，可見惡劣之血小板附著。
關於溶出量評價結果，處理器製作後之吸光度為0.007，於60℃下保管一個月後之吸光度為0.010。滿足基準0.1以下。
使用將聚甲基丙烯酸羥基丙酯以成為0.1質量%之方式溶解於二甲基乙醯胺60質量%水溶液中而製作而成之中空內液，設為紡絲速度40 m/分鐘，拉伸比設為1.15，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得血液處理器。
於3分鐘以內氣泡消失，排氣性判定為「△」。
分離膜中之聚合物之含量為0.33質量%，分離功能表面
之聚合物之平均濃度為28質量%。分離功能表面之聚合物之濃度的最大值為42質量%，最小值為10質量%。結果，最大值及最小值偏離平均濃度±15%之範圍，偏差較大。分離功能表面之聚合物之平均濃度與分離膜中之聚合物之含量的比為85。
LDH活性為33[△abs/hr/m2
]，結果良好。
關於溶出量評價結果，處理器製作後之吸光度為0.029，於60℃下保管一個月後之吸光度為0.069。滿足基準0.1以下。
使用將聚甲基丙烯酸羥基丙酯以成為0.1質量%之方式溶解於二甲基乙醯胺75質量%水溶液中而製作而成之中空內液，設為紡絲速度40 m/分鐘，拉伸比設為1.15，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得血液處理器。
於3分鐘以內氣泡消失，排氣性判定為「△」。
分離膜中之聚合物之含量為0.29質量%，分離功能表面之聚合物之平均濃度為13質量%。分離功能表面之聚合物之濃度的最大值為19質量%，最小值為3質量%。結果，最大值及最小值為平均濃度±15%之範圍內，偏差較小。分離功能表面之聚合物之平均濃度與分離膜中之聚合物之含量的比為45。
LDH活性為348[△abs/hr/m2
]，可見惡劣之血小板附著。
關於溶出量評價結果，處理器製作後之吸光度為0.039，於60℃下保管一個月後之吸光度為0.088。滿足基
準0.1以下。
以下述方式獲得聚甲基丙烯酸羥基乙酯。
於燒瓶中投入乙醇2600 g。於氮氣環境下，一面攪拌一面添加甲基丙烯酸羥基乙酯(共榮社化學公司製造，Lightester HO)2600 g，繼而，添加Peroyl IPP(日本油脂公司製造)7 g。一面將反應溶液溫度調節為60℃，一面持續攪拌6小時。6小時結束後，投入水使反應停止，使其減壓乾燥而獲得聚甲基丙烯酸羥基乙酯。聚甲基丙烯酸羥基乙酯對水100 g之溶解度為0.7 g，重量平均分子量為110,000。
使用將聚甲基丙烯酸羥基乙酯以成為0.05質量%之方式溶解於二甲基乙醯胺15質量%水溶液中而製作而成之中空內液，設為紡絲速度40 m/分鐘，拉伸比設為1.15，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得血液處理器。
於3分鐘以內氣泡消失，排氣性判定為「△」。
分離膜中之聚甲基丙烯酸羥基乙酯之含量為0.20質量%，分離功能表面之聚甲基丙烯酸羥基乙酯之平均濃度為16質量%。分離功能表面之聚甲基丙烯酸羥基乙酯之濃度的最大值為25質量%，最小值為8質量%。結果，最大值及最小值為平均濃度±15%之範圍內，偏差較小。分離功能表面之聚甲基丙烯酸羥基乙酯之平均濃度與分離膜中之聚甲基丙烯酸羥基乙酯之含量的比為80。
LDH活性為329[△abs/hr/m2
]，可見惡劣之血小板附著。
關於溶出量評價結果，處理器製作後之吸光度為0.031，於60℃下保管一個月後之吸光度為0.145，確認超過基準0.1而不具有保管穩定性。
使用實施例1記載之聚合物。
製作如下之製膜紡絲原液，其包含：聚碸(Solvay公司製造，P-1700)17質量份、聚乙烯吡咯烷酮(BASF製造，K-90)4質量份、聚甲基丙烯酸羥基丙酯0.5質量份、二甲基乙醯胺(Kishida Chemical公司製造，試劑特級)78.5質量份。
使用不含聚合物之二甲基乙醯胺60質量%水溶液作為中空內液。
自內插管型紡絲頭噴出製膜紡絲原液及中空內液。此時，噴出時之製膜紡絲原液之溫度為40℃。使噴出之製膜紡絲原液經過以遮罩覆蓋之落下部而浸漬於包含水之60℃之凝固浴中而凝固。此時，設為紡絲速度30 m/分鐘。拉伸比為0.91。進行水洗、乾燥而獲得中空形狀分離膜。此時水洗溫度為90℃，水洗時間為180秒，以乾燥後之膜厚符合35 μm、內徑符合185 μm之方式調整製膜紡絲原液及中空內液之噴出量。
由所獲得之分離膜組成有效膜面積為1.5 m2
之模組，實施電子束殺菌而獲得血液處理器。
氣泡消失需要5分鐘以上，排氣性不良。
分離膜中之聚合物之含量為0.98質量%，分離功能表面之聚合物之平均濃度為21質量%。分離功能表面之聚合物
之濃度的最大值為26質量%，最小值為17質量%。結果，最大值及最小值為平均濃度±15%之範圍內，偏差較小。分離功能表面之聚合物之平均濃度與分離膜中之聚合物之含量的比為21。
LDH活性為15[△abs/hr/m2
]，結果良好。
關於溶出量評價結果，處理器製作後之吸光度為0.030，於60℃下保管一個月後之吸光度為0.038。滿足基準0.1以下。
使用實施例1記載之製膜紡絲原液。
使用不含聚合物之二甲基乙醯胺60質量%水溶液作為中空內液。
自內插管型紡絲頭噴出製膜紡絲原液及中空內液。此時，噴出時之製膜紡絲原液之溫度為40℃。使噴出之製膜紡絲原液經過以遮罩覆蓋之落下部而浸漬於包含水之60℃之凝固浴中而凝固。此時，設為紡絲速度30 m/分鐘。拉伸比為0.91。進行水洗、乾燥而獲得中空形狀分離膜。此時水洗溫度為90℃，水洗時間為180秒，以乾燥後之膜厚符合35 μm、內徑符合185 μm之方式調整製膜紡絲原液及中空內液之噴出量。
由所獲得之分離膜組成有效膜面積為1.5 m2
之模組。
將實施例6記載之聚甲基丙烯酸羥基乙酯以成為0.2質量%之方式溶解於乙醇40質量%水溶液中而製作塗佈液。將塗佈液500 mL以200 mL/分鐘自具有液體導入(導出)用噴
嘴之蓋帽注入，使用壓縮空氣將多餘之溶液去除。其後，減壓乾燥直至成為恆量為止。乾燥結束後，實施電子束殺菌而獲得血液處理器。
氣泡消失需要5分鐘以上，排氣性不良。
分離膜中之聚合物之含量為0.60質量%，分離功能表面之聚合物之平均濃度為55質量%。分離功能表面之聚合物之濃度的最大值為73質量%，最小值為38質量%。結果，最大值及最小值偏離平均濃度±15%之範圍，偏差較大。分離功能表面之聚合物之平均濃度與分離膜中之聚合物之含量的比為92。
LDH活性為13[△abs/hr/m2
]，結果良好。
關於溶出量評價結果，處理器製作後之吸光度為0.031，於60℃下保管一個月後之吸光度為0.040。滿足基準0.1以下。
使用聚丙烯酸羥基乙酯(PHEA，Scientific Polymer Products公司製造)代替聚合物。聚丙烯酸羥基乙酯對水100 g之溶解度為5 g以上，重量平均分子量為260,000。
使用將聚丙烯酸羥基乙酯以成為0.1質量%之方式溶解於二甲基乙醯胺60質量%水溶液中而製作而成之中空內液，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得血液處理器。
於1分鐘內氣泡消失，排氣性良好。
分離膜中之聚丙烯酸羥基乙酯之含量為0.40質量%，分離功能表面之聚丙烯酸羥基乙酯之平均濃度為45質量%。
分離功能表面之聚丙烯酸羥基乙酯之濃度的最大值為51質量%，最小值為42質量%。結果，最大值及最小值為平均濃度±15%之範圍內，偏差較小。分離功能表面之聚丙烯酸羥基乙酯之平均濃度與分離膜中之聚丙烯酸羥基乙酯之含量的比為113。
LDH活性為378[△abs/hr/m2
]，可見惡劣之血小板附著。
關於溶出量評價結果，處理器製作後之吸光度為0.042，於60℃下保管一個月後之吸光度為0.140，確認超過基準0.1而不具有保管穩定性。
使用聚乙二醇(PEG，和光純藥工業公司製造)作為末端具有羥基之聚合物。聚乙二醇對水100 g之溶解度為5 g以上，重量平均分子量為560,000。
使用將聚乙二醇以成為0.1質量%之方式溶解於二甲基乙醯胺60質量%水溶液中而製作而成之中空內液，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得血液處理器。
於1分鐘內氣泡消失，排氣性良好。
分離膜中之聚乙二醇之含量為0.33質量%，分離功能表面之聚乙二醇之平均濃度為41質量%。分離功能表面之聚乙二醇之濃度的最大值為48質量%，最小值為37質量%。結果，最大值及最小值為平均濃度±15%之範圍，偏差較小。分離功能表面之聚乙二醇之平均濃度與分離膜中之聚乙二醇之含量的比為124。
LDH活性為384[△abs/hr/m2
]，可見惡劣之血小板附著。
關於溶出量評價結果，處理器製作後之吸光度為0.034，於60℃下保管一個月後之吸光度為0.110，確認超過基準0.1而不具有保管穩定性。
使用Styleze 2000(ISP公司製造)代替聚合物。Styleze 2000係乙烯吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酸月桂酯之共聚物。由於相對於水懸浮而無法將不溶成分過濾分離，因此無法測定對水100 g之溶解度。重量平均分子量為980,000。
使用將Styleze 2000以成為0.1質量%之方式溶解於二甲基乙醯胺60質量%水溶液中而製作而成之中空內液，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得血液處理器。
於1分鐘內氣泡消失，排氣性良好。
分離膜中之Styleze 2000之含量為0.42質量%，分離功能表面之聚合物之平均濃度為49質量%。分離功能表面之Styleze 2000之濃度的最大值為54質量%，最小值為42質量%。結果，最大值及最小值為平均濃度±15%之範圍內，偏差較小。分離功能表面之Styleze 2000之平均濃度與分離膜中之Styleze 2000之含量的比為117。
LDH活性為23[△abs/hr/m2
]，結果良好。
關於溶出量評價結果，處理器製作後之吸光度為0.046，於60℃下保管一個月後之吸光度為0.105，確認超過基準0.1而不具有保管穩定性。
使用聚(乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯)(和光純藥工業公司製造)代替聚合物。聚(乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯)對水100 g之溶解度為2.1 g，重量平均分子量為51,000。
使用將聚(乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯)以成為0.1質量%之方式溶解於二甲基乙醯胺60質量%水溶液中而製作而成之中空內液，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得血液處理器。
於1分鐘內氣泡消失，排氣性良好。
分離膜中之聚(乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯)之含量為0.37質量%，分離功能表面之聚(乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯)之平均濃度為36質量%。分離功能表面之聚(乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯)之濃度的最大值為46質量%，最小值為30質量%。結果，最大值及最小值為平均值±15%之範圍，偏差較小。分離功能表面之聚(乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯)之平均濃度與分離膜中之聚(乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯)之含量的比為97。
LDH活性為28[△abs/hr/m2
]，結果良好。
關於溶出量評價結果，處理器製作後之吸光度為0.058，於60℃下保管一個月後之吸光度為0.133，確認超過基準0.1而不具有保管穩定性。
使用比較例5記載之聚甲基丙烯酸羥基乙酯。
使用將聚丙烯酸羥基乙酯以成為10質量%之方式溶解於二甲基乙醯胺60質量%水溶液中而製作而成之中空內液，
除此以外，以與實施例1相同之方式獲得血液處理器。
氣泡消失需要5分鐘以上，排氣性不良。
分離膜中之聚甲基丙烯酸羥基乙酯之含量為32質量%，分離功能表面之聚甲基丙烯酸羥基乙酯之平均濃度為100質量%。分離功能表面之聚甲基丙烯酸羥基乙酯之濃度的最大值為100質量%，最小值為98質量%。結果，為平均值±15%之範圍，偏差較小。分離功能表面之聚甲基丙烯酸羥基乙酯之平均濃度與分離膜中之聚甲基丙烯酸羥基乙酯之含量的比為3。
LDH活性為268[△abs/hr/m2
]，可見惡劣之血小板附著。
關於溶出量評價結果，處理器製作後之吸光度為0.044，於60℃下保管一個月後之吸光度為0.055，確認超過基準0.1而不具有保管穩定性。
本申請案係基於2011年11月4日申請之日本專利申請(日本專利特願2011-242260號)者，將其內容以參照之形式併入本文中。
本發明可提供一種表現如下效果之血液處理用分離膜及裝入該膜之血液處理器：於物質去除性能方面較原先血液相容性優異，且具有保管穩定性，同時於血液處理用分離膜之預沖處理時具有良好之排氣性；因此作為體外循環式之血液淨化療法中所使用之分離膜具有產業上之可利用性。
Claims (6)
- 一種血液處理用分離膜，其包含：聚碸系高分子、親水性高分子、對20℃下之水100g之溶解度為0.5g以下之側鏈具有羥基之聚合物；且上述分離膜中之上述聚合物之含量為0.01~0.6質量%，上述分離膜中分離功能表面之上述聚合物之平均濃度為20質量%以上，且上述分離功能表面之上述聚合物之濃度的最大值及最小值為(上述分離功能表面之上述聚合物之平均濃度)±15%之範圍，且上述分離功能表面之上述聚合物之平均濃度相對於上述分離膜中之上述聚合物之含量為100倍以上。
- 如請求項1之血液處理用分離膜，其係經放射線殺菌。
- 如請求項1之血液處理用分離膜，其中上述親水性高分子為聚乙烯吡咯烷酮。
- 如請求項2之血液處理用分離膜，其中上述親水性高分子為聚乙烯吡咯烷酮。
- 如請求項1至4中任一項之血液處理用分離膜，其中上述聚碸系高分子為選自由聚碸、聚醚碸、聚苯碸、聚芳醚碸及該等之共聚物所組成之群中之至少一種。
- 一種血液處理器，其裝入如請求項1至5中任一項之血液處理用分離膜。
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