KR101526831B1 - 혈액 처리용 분리막, 및 그 막을 내장한 혈액 처리기 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 목적은, 혈액 적합성이 높고, 보관 안정성을 가지며, 또한 방사선 멸균 처리를 실시하여도 막 성능이 열화하지 않는 혈액 처리용 분리막 및 그 막을 내장한 혈액 처리기를 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은, 동시에, 혈액 처리막의 프라이밍 처리 시에 양호한 에어 누출성을 갖는 혈액 처리용 분리막 및 그 막을 내장한 혈액 처리기를 제공하는 것이다.
본 발명은, 폴리술폰계 고분자와, 친수성 고분자와, 20℃에 있어서의 물 100 g에의 용해도 0.5 g 이하의 측쇄에 수산기를 갖는 중합체로 이루어지고, 상기 중합체의 함량이 특정한 범위에 있는, 혈액 처리용 분리막 및 그 막을 내장한 혈액 처리기를 제공한다.
본 발명은, 폴리술폰계 고분자와, 친수성 고분자와, 20℃에 있어서의 물 100 g에의 용해도 0.5 g 이하의 측쇄에 수산기를 갖는 중합체로 이루어지고, 상기 중합체의 함량이 특정한 범위에 있는, 혈액 처리용 분리막 및 그 막을 내장한 혈액 처리기를 제공한다.
Description
본 발명은 혈액 처리용 분리막, 및 그 분리막을 내장한 혈액 처리기에 관한 것이다.
여러가지의 원인에 의해 혈액 중에 축적하는 병원 물질이나 독성의 노폐물을 혈액으로부터 제거함으로써 증상 개선을 행하는 치료 방법으로서, 체외 순환식의 혈액 정화 요법이 널리 보급되어 있다.
체외 순환식의 혈액 정화 요법에 혈액 처리기가 이용되고 있다. 혈액 처리기로서는, 예컨대, 혈액 투석기, 혈액 여과기, 혈액 성분 분획기, 혈장 분리기 등을 들 수 있다. 또한, 혈액 처리용 분리막은, 혈액 처리기에 충전되는 분리막이며, 현재에는, 혈액 처리기의 대부분을 중공사막형의 혈액 처리기가 차지하고 있다.
혈액 처리용 분리막의 막 기재로서, 셀룰로오스계, 셀룰로오스아세테이트계, 폴리아미드계, 폴리올레핀계, 폴리아크릴로니트릴계, 폴리술폰계 등의 고분자를 주체로 하는 막 기재가 이용되어 왔다. 그 중에서도, 폴리술폰계 고분자는, 생물학적 안전성이나 화학적 안정성에 더하여 제막(製膜)성이 우수하며, 다양한 투과성이나 막 구조를 설계할 수 있는 레인지가 넓기 때문에, 최근에는 혈액 처리용 분리막의 기재로서 급속하게 보급되어 왔다. 이들 고분자는, 방사선, 가열, 산 또는 알칼리 등의 화학 약품에 대하여 우수한 내성을 갖는 점이 특징이지만, 소수성 고분자이기 때문에, 그대로는 혈액과의 친화성이 없다.
그래서, 혈액 처리용 분리막의 친수화제로서, 혈액에 대한 자극이 적은 친수성 고분자가 이용되고 있다. 이러한 친수성 고분자로서는, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.
특허문헌 1에는, 친수성을 부여하기 위해, 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 폴리알킬렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드 및 폴리에틸렌이민을 적어도 1종 첨가하는 것이 개시되어 있고, 또한, 막에 이들 친수성 고분자를 포함시킴으로써, 막 표면이 친수화되어, 막에의 단백질의 흡착 억제 효과를 얻을 수 있는 것이 개시되어 있다.
특허문헌 2 내지 5에는, 한층 더 혈액 적합성의 향상을 도모하기 위해, 비닐피롤리돈 유닛과, 폴리술폰계 유닛 이외의 소수성 유닛을 가지고, 친수성과 소수성의 밸런스를 제어하며, 단백질이나 혈소판의 부착을 효과적으로 억제하는 방법이 개시되어 있다.
한편, 상기와 같은 창의 고안를 실시하여 제작한 혈액 처리용 분리막이라도, 경시적으로 초기 성능이 저하 또는 소실되는 일이 일어날 수 있다. 예컨대, 수송 시 및 보관 중에 있어서, 산소, 온도, 광 등에 의해, 분리막이 열화한다. 주의를 기울여 실온 정도에서 보관되는 상황이라도, 보관이 장기간에 걸쳐지면, 적잖이 혈액 처리기 내의 분리막에 화학적 변화가 일어날 수 있다. 또한 수송 시에는, 분리막이 고온에 노출될 가능성도 있을 수 있다.
분리막에 화학적 변화가 생기면, 보관 초기에 갖고 있던 혈액 적합성은 저하하여, 친수성 고분자가 분해되고, 분리막으로부터 용출물이 증가하는 것은 용이하게 추찰된다. 분리막에 있어서의 화학적 변화를 억제하는 방법으로서, 특허문헌 6에는, 분리막의 함수율, 포장 재료의 기밀성, 및 포장체 내의 분위기에 착안하여, 포장 시에 혈액 처리기를 탈산소제와 함께 포장하여, 탈산소 하에 둠으로써, 장기간에 걸쳐 분리막으로부터의 용출물의 변동이 적어지는 것이 개시되어 있다.
그러나, 탈산소제를 혈액 처리기와 동봉하여도, 포장체에 핀홀이 발생하면, 포장체 내는 탈산소되지 않아, 분리막의 품질은 열화한다. 또한, 포장의 완전성을 엄밀하게 관리할 필요가 있으며, 그 때문에, 포장 재료의 특수화를 행하는 것이 필요하게 되는 경우가 있다. 그러나, 포장 재료의 특수화의 생산 비용이 높기 때문에, 탈산소제 등에 의해 포장의 완전성을 달성하는 것은 곤란하다.
즉, 친수성을 부여하고, 나아가서는 단백질 흡착을 억제할 수 있는, 보다 고혈액 적합성을 발현시킨 분리막이 요구되고 있었다.
본 발명자들의 검토에 의해, 보관에 의한 분리막의 경시 열화에 더하여, 멸균 처리 시의 방사선의 조사에 의해서도 분리막의 성능이 열화하는 것이 분명해졌다. 방사선 조사에 의해 라디칼이 발생하면, 친수성 고분자의 분해 반응이나 가교 반응이 진행되어 분리막 표면은 소수성이 되고, 혈액 처리 시에는 단백질의 흡착이나 혈구 성분의 부착이 진행되어, 혈액 적합성은 현저하게 저하한다. 또한, 친수성 고분자의 분해 산물의 용출이 발생한다고 하는 문제도 발생한다.
따라서, 라디칼 발생에 의한 분해 반응이나 가교 반응으로부터 친수성 고분자를 보호하는 수단이 필요로 된다.
또한, 멸균 시 또는 보관 시의 산소, 열이나 광에 의해 라디칼의 발생이 일어날 수 있으며, 이에 의해 분리막에 부가한 친수성 고분자에 분해 반응이나 가교 반응이 진행되면, 분리막 표면은 소수성이 되어, 더욱 분해 산물의 용출이 발생한다. 분리막 표면이 소수성이 되면, 혈액 처리 시에는 단백질 흡착이나 혈구 성분의 부착이 진행되어, 혈액 적합성은 현저하게 저하한다. 또한, 분해 산물의 생성은, 혈액 중에의 용출도 걱정된다.
본 발명은, 이들 문제나 걱정을 해결하기 위한 혈액 적합성이 높고, 보관 안정성을 가지며, 또한 방사선 멸균 처리를 실시하여도 막 성능이 열화하지 않는 혈액 처리용 분리막 및 그 막을 내장한 혈액 처리기를 제공하는 것을 목적으로 한다. 동시에, 혈액 처리막의 프라이밍 처리 시에 양호한 에어 누출성을 갖는 혈액 처리용 분리막 및 그 막을 내장한 혈액 처리기를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 달성하기 위해 예의 검토한 결과, 폴리술폰계 고분자 및 친수성 고분자로 이루어지는 종래의 막 기재에 대하여, 20℃에 있어서의 물 100 g에의 용해도 0.5 g 이하의 측쇄에 수산기를 갖는 중합체를 분리 기능 표면에 국재화한 상태로 부여함으로써, 혈액 적합성이 높고, 보관 안정성을 가지며, 또한 방사선 멸균 처리를 실시하여도 막 성능이 열화하지 않는 것, 동시에, 혈액 처리용 분리막의 프라이밍 처리 시에 양호한 에어 누출성을 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명은, 이하와 같다.
(1)
폴리술폰계 고분자와, 친수성 고분자와, 20℃에 있어서의 물 100 g에의 용해도 0.5 g 이하의 측쇄에 수산기를 갖는 중합체로 이루어지는 혈액 처리용 분리막으로서,
상기 분리막 중의 상기 중합체의 함량이 0.01 질량％∼0.6 질량％이고,
상기 분리막의 분리 기능 표면에 있어서의 상기 중합체의 평균 농도가 20 질량％ 이상이며, 또한 상기 분리 기능 표면에 있어서의 상기 중합체의 농도의 최대값 및 최소값이, (상기 분리 기능 표면에 있어서의 상기 중합체의 평균 농도)±15％의 범위에 있고, 또한
상기 분리 기능 표면에 있어서의 상기 중합체의 평균 농도가 상기 분리막 중의 상기 중합체의 함량에 대하여 100배 이상인, 혈액 처리용 분리막.
(2)
방사선 멸균된, (1)에 기재된 혈액 처리용 분리막.
(3)
상기 친수성 고분자가, 폴리비닐피롤리돈인, (1) 또는 (2)에 기재된 혈액 처리용 분리막.
(4)
상기 폴리술폰계 고분자가, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리페닐렌술폰, 폴리아릴에테르술폰, 및 이들 공중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 혈액 처리용 분리막.
(5)
(1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 혈액 처리용 분리막을 내장한 혈액 처리기.
본 발명의 혈액 처리용 분리막 및 그 막을 내장한 분리 처리기는, 물질 제거 성능은 물론 혈액 적합성이 우수하며, 높은 보관 안정성을 가지고, 또한 방사선 멸균 처리를 실시하여도 막 성능이 열화하지 않는다고 하는 효과, 동시에, 혈액 처리용 분리막의 프라이밍 시의 양호한 에어 누출성을 갖는 효과를 나타내는 것이다.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 형태(이하, 「본 실시형태」라고 함)에 대해서 이하 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은, 이하의 실시형태에 한정되는 것이 아니며, 그 요지의 범위 내에서 다양하게 변형하여 실시할 수 있다.
본 실시형태의 혈액 처리용 분리막(이하, 단순히, 「분리막」이라고 기재하는 경우가 있음)은, 폴리술폰계 고분자와, 친수성 고분자와, 20℃에 있어서의 물 100 g에의 용해도 0.5 g 이하의 측쇄에 수산기를 갖는 중합체로 이루어지는 분리막이다.
본 실시형태의 분리막에 있어서는, 폴리술폰계 고분자를 주체로 하며, 이것에 분리막의 친수화제로서, 친수성 고분자를 포함하는 것이 필요하다. 이러한 친수성 고분자에 의해, 분리막에의 단백질의 흡착을 억제할 수 있어, 생체 적합성이 높은 분리막으로 할 수 있다.
본 실시형태의 분리막에 있어서는, 또한, 20℃에 있어서의 물 100 g에의 용해도가 0.5 g 이하인 측쇄에 수산기를 갖는 중합체(이하, 단순히, 「중합체」라고 기재하는 경우가 있음)를 포함하는 것이 필요하다. 이러한 중합체를 이용함으로써, 방사선 멸균 처리 및, 장기 또는 고온에서의 보관에 의한 친수성 고분자의 분해 반응 및 가교 반응이 억제되어, 혈액 적합성이 우수하며, 또한 막 성능의 안정성이 우수한 혈액 처리용 분리막으로 할 수 있다. 동시에, 혈액 처리용 분리막의 프라이밍 시의 양호한 에어 누출성을 갖는 혈액 처리용 분리막으로 할 수 있다.
<폴리술폰계 고분자>
폴리술폰계 고분자란, 술폰(-SO2-)기 함유 합성 고분자이며, 내열성이나 내약품성이 우수하다.
폴리술폰계 고분자로서는, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리페닐렌술폰, 폴리아릴에테르술폰, 및 이들의 공중합체 등을 들 수 있다.
폴리술폰계 고분자로서는, 1종으로 이용하여도 좋고, 2종 이상의 혼합물을 이용하여도 좋다.
폴리술폰계 고분자라도, 분획성을 제어하는 관점에서, 하기 식 (1) 또는 하기 식 (2)로 나타내는 폴리술폰계 고분자 등이 바람직하다.
(-Ar-SO2-Ar-O-Ar-C(CH3)2-Ar-O-)n (1)
(-Ar-SO2-Ar-O-)n (2)
식 (1) 및 식 (2) 중, Ar은 벤젠 고리를, n은 폴리머의 반복을 나타낸다. 식 (1)로 나타내는 폴리술폰은, 예컨대 솔베이사에서는 「유델(상표)」의 명칭으로, 비·에이·에스·에프사에서는 「울트라존(상표)」의 명칭으로 시판되고 있으며, 또한, 식 (2)로 나타내는 폴리에테르술폰은 스미토모카가쿠로부터 「스미카엑셀(상표)」의 명칭으로 시판되고 있고, 중합도 등에 의해 몇 가지의 종류가 존재하기 때문에, 이들을 적절하게 이용할 수 있다.
<친수성 고분자>
친수성 고분자란, 물과의 친화성을 가지며, 특히 혈액 적합성을 갖는 고분자를 의미한다.
친수성 고분자로서는, 비닐피롤리돈을 포함하는 (공)중합체, 또는, 알킬렌옥사이드를 포함하는 (공)중합체 등을 들 수 있다. 친수성 고분자에 대해서, 비닐피롤리돈을 포함하는 (공)중합체란, 단량체로서, 비닐피롤리돈을 이용함으로써 얻어지는 (공)중합체인 것을 의미한다.
친수성 고분자로서는, 1종으로 이용하여도 좋고, 2종 이상의 혼합물을 이용하여도 좋다.
막 기재로서, 친수성 고분자를 이용함으로써, 용도에 따른 분획 제어를 실현할 수 있으며, 또한 후술하는 미세한 막 구조를 구비한 분리막으로 할 수 있다.
친수성 고분자 중에서도, 높은 혈액 적합성의 관점에서, 폴리비닐피롤리돈이 바람직하다. 폴리비닐피롤리돈이란, N-비닐피롤리돈을 비닐 중합시킨 수용성의 고분자 화합물이며, 친수화제나 구멍 형성제로서 중공사막의 기재로서 널리 이용되고 있다. 폴리비닐피롤리돈은, 비·에이·에스·에프사에서는 「루비테크(상표)」의 명칭으로 각각 몇 가지의 분자량의 것이 시판되고 있기 때문에, 이들을 적절하게 이용할 수 있다.
<20℃에 있어서의 물 100 g에의 용해도 0.5 g 이하의 측쇄에 수산기를 갖는 중합체>
본 실시형태의 분리막은, 막 기재로서, 20℃에 있어서의 물 100 g에의 용해도 0.5 g 이하의 측쇄에 수산기를 갖는 중합체를 포함한다.
분리막의 막 기재로서, 폴리술폰계 고분자 및 친수성 고분자에 더하여, 더욱 20℃에 있어서의 물 100 g에의 용해도가 0.5 g 이하의 측쇄에 수산기를 갖는 중합체를 포함함으로써, 혈액 적합성, 보관 안정성 및 프라이밍 시의 양호한 에어 누출성을 갖는 분리막으로 할 수 있다.
여기서, 측쇄에 수산기를 갖는 중합체란, 측쇄에 수산기를 갖는 단량체만으로 중합하여, 또는 그 단량체를 일부 포함하도록 중합하여 얻어진 것을 의미한다. 후자의 측쇄에 수산기를 갖는 중합체로서는, 측쇄에 수산기를 갖는 단량체와, 측쇄에 수산기를 갖지 않는 단량체를 공중합하여 얻을 수 있다.
측쇄는, 반복 결합하고 있는 부분인 주쇄에 대한 용어로서 이용되며, 상기 단량체가 갖는 수산기를 갖는 측쇄로서는, 예컨대, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시부틸기 등의 수산기를 갖는 알킬기나, 수산기를 갖는 방향족기 등을 들 수 있고, 측쇄에 수산기를 갖는 단량체로서는, 측쇄에 수산기를 갖는, 아크릴레이트계 단량체나 메타크릴레이트계 단량체 등을 들 수 있다.
이러한 단량체로서는, 구체적으로는, 히드록시에틸아크릴레이트, 히드록시프로필아크릴레이트, 히드록시부틸아크릴레이트, 히드록시에틸메타크릴레이트, 히드록시프로필메타크릴레이트, 히드록시부틸메타크릴레이트 등을 들 수 있다.
측쇄에 수산기를 갖는 중합체로서는, 폴리비닐알코올, 폴리히드록시에틸아크릴레이트, 폴리히드록시프로필아크릴레이트, 폴리히드록시부틸아크릴레이트, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 폴리히드록시프로필메타크릴레이트, 폴리히드록시부틸메타크릴레이트 등을 들 수 있다. 본 실시형태에 있어서 측쇄에 수산기를 갖는 중합체로서 예시되는, 폴리비닐알코올에 대해서는, 실제로는, 비닐알코올로 제조되는 것이 아니지만, 가상의 단량체로서의 비닐알코올의 중합체라고 생각할 수 있는 측쇄에 수산기를 갖는 중합체이다.
본 실시형태에 있어서 이용되는 20℃에 있어서의 물 100 g에의 용해도 0.5 g 이하의 측쇄에 수산기를 갖는 중합체는, 처리액에의 용출을 방지하기 위해 물에의 용해성은 불용 또는 난용인 것이 필요하기 때문에, 측쇄에 수산기를 갖는 중합체 중, 20℃에 있어서의 물 100 g에의 용해도가 0.5 g 이하인 것을 이용한다. 측쇄에 수산기를 갖는 중합체의 물 100 g에의 용해도는, 0.1 g 미만인 것이 보다 바람직하다.
중합체의 용해도는, (1) 중합체 자신과 (2) 분리막 중에 존재하는 중합체로부터 용해도를 구할 수 있다.
(1) 중합체를 이용하여 용해도를 구하는 경우는 이하와 같이 구할 수 있다. 물 100 g과 회전자를 플라스크에 넣고, 항온조에서 20℃로 하며, 측정하는 중합체를 5 g 투입하고, 12시간 이상 교반한다. No. 5A의 여과지를 이용하여 여과하고, 여과지마다 항량이 될 때까지, 60℃에서 건조하여, 불용 성분의 중량을 칭량한다. 투입량 5 g과 불용 성분 중량의 차분을, 물 100 g에의 용해도로 한다.
(2) 분리막으로부터 중합체의 용해도를 구하는 경우는 이하와 같이 구할 수 있다. 혈액 처리기를 분해하여 분리막을 얻는다. 얻어진 분리막을 디메틸포름아미드에 50 질량％가 되는 농도로 용해한다. 분리막을 용해한 디메틸포름아미드 용액에 대하여 100배 중량의 20℃의 순수에, 분리막을 용해한 디메틸포름아미드 용액을 천천히 투입한다. 투입한 용액을, 원심 분리(5000 g 이상, 20℃, 15분)로, 폴리술폰계 고분자를 중심으로 하는 석출한 고형분(A)과 수용액(B)을 분리한다. 수용액(B)을 채취하여, 고형분(A)만을 원심관에 남긴다. 고형분(A)이 남은 원심관에 새로운 순수(수용액(B)의 절반 중량 정도)를 부가하여, 80℃에서 1시간 교반한다. 교반 종료 후에 20℃ 이하로 냉각 후, 원심 분리(5000 g 이상, 20℃, 15분)를 실시하여 고형분을 분리하고 순수부를 폐기한다. 이 작업을 3회 반복하고, 고형분(A)을 건조시켜, 중량을 측정하였다. 얻어진 고형분(A)을, 고형분 중량의 10배 중량의 에탄올에 침지하고, 항온조에서 20℃로 12시간 이상 교반한다. 교반 후, 고형분이 든 에탄올을 여과한다. 이때, 폴리술폰계 고분자는 에탄올에 용해되지 않고, 중합체와 폴리술폰계 고분자의 올리고머 성분이 추출되기 때문에, 겔 여과 크로마토그래피 등을 이용하여 중합체 성분을 분취한다. 분취할 때에는 용리액을 에탄올로 실시하는 것이 간편하다. 분취한 중합체를 포함하는 에탄올을 증발 건고시켜, 중합체를 얻어, 상기 (1) 기재와 같이 중합체의 용해도를 구한다. 상기 수용액(B) 중에 중합체가 존재하는 경우에는, 수용액을 증발 건고하여 고형분을 얻는다. 이 고형분 중량의 100배 중량의 20℃의 순수에 재용해시켜, 전체 용해하는 경우에는 중합체의 용해도는 높으며 0.5 g보다 크다고 판정한다. 잔사가 있는 경우에는, 여과 채취하여 건조 후에, 상기 (1) 기재와 같이 용해도를 구한다.
본 실시형태에 있어서는, (1) 중합체를 이용하여 용해도를 구하는 것이 바람직하지만, (2)에 의해 중합체의 용해도를 구하여도 좋다. 본 실시형태에 있어서, (2)에 의해 용해도를 구하고, 이러한 용해도가 0.5 g 이하인 경우에는, 중합체의 용해도로서, 20℃에 있어서의 물 100 g에의 용해도 0.5 g 이하라고 판정할 수 있다.
본 실시형태에 있어서 이용되는 중합체는, 측쇄에 수산기를 갖는 중합체가 보다 고분자량일수록 분리막으로부터의 용출을 저감할 수 있기 때문에, 중량 평균 분자량이 20만 이상인 것이 바람직하고, 30만 이상인 것이 보다 바람직하다. 또한, 측쇄에 수산기를 갖는 중합체의 물 100 g에의 용해도를 원하는 범위로 제어한다고 하는 점으로부터도 측쇄에 수산기를 갖는 중합체의 중량 평균 분자량이 20만 이상인 것이 바람직하다.
본 실시형태에 있어서 이용되는 중합체로서는, 1종으로 이용하여도 좋고, 2종 이상의 혼합물을 이용하여도 좋다.
본 실시형태에 있어서 이용되는 중합체는, 분리막의 친수성 고분자의 보호 효과를 향상시키기 위해서는, 분리막 중에 많이 부여하는 것이 바람직하지만, 용출을 방지하는 관점에서는 소량을 부여하는 편이 좋기 때문에, 양자를 상호 고려하여 적절하게 부여하는 양(함량)은 검토하는 것이 필요하다.
중합체의 분리막 중의 함량[A]은, 분리막 기재의 고형분 중, 친수성 고분자의 보호 효과나 용출 방지의 관점에서, 0.01 질량％∼0.6 질량％인 것이 바람직하고, 0.02 질량％∼0.5 질량％인 것이 보다 바람직하다.
본 실시형태의 분리막이, 중합체를 포함함으로써, 혈액 적합성이 좋고, 또한 우수한 보관 안정성을 갖는 이유는, 보관 시의 산소, 온도 즉 열, 광 등으로부터 발생하는 라디칼을 수산기가 소실시키기 때문이라고 추측할 수 있다. 또한, 본 실시형태의 분리막이, 중합체를 포함함으로써, 방사선 멸균을 실시하여도 생체 적합성을 유지할 수 있는 이유는, 방사선 멸균을 실시할 때에 생기는 라디칼을 수산기가 소실시키기 때문이라고 추측할 수 있다. 분리막의 멸균 처리 또는 보관 시에, 열이나 광, 산소 등에 의해 발생하는 라디칼을 소실시킬 수 없는 경우, 분리막의 기재인 폴리술폰계 고분자나 친수성 고분자에, 분해 반응 또는 가교 반응이 진행된다. 폴리술폰계 고분자는 분해 반응이나 가교 반응에 대하여 비교적 내성을 갖지만, 폴리비닐피롤리돈 등의 친수성 고분자에 있어서는 분해 반응이나 가교 반응이 용이하게 진행된다. 친수성 고분자의 분해 반응이나 가교 반응이 진행되면, 분리막 표면에 있어서는, 폴리술폰계 고분자의 존재 비율이 높아지기 때문에, 혈액 처리 시에 단백질의 흡착이나 혈구 성분의 부착이 진행되어, 혈액 적합성은 현저하게 저하한다. 또한 처리액인 혈액 중에의, 막 기재, 특히, 친수성 고분자에 유래하는 분해 산물의 용출도 염려된다.
본 실시형태의 분리막에 있어서는, 이상과 같이, 중합체를 부여함으로써, 멸균 시 또는 보관 시에 생기는 라디칼로부터, 막 기재, 특히 친수성 고분자를 보호할 수 있다고 생각된다.
본 실시형태에 있어서 이용되는 중합체는, 분리막의 분리 기능 표면에 국재화시키는 것이 바람직하다. 분리막 전체에 중합체를 부여하면 라디칼로부터의 보호 효과를 막 전체에서 확보할 수 있지만, 분리 기능 표면 이외에도 용해성이 매우 낮은 중합체가 부여되어, 습윤성이 저하하며 프라이밍 시의 에어 누출성이 저하한다. 에어 누출성이 저하하면 막 구멍부의 액 치환이 곤란해져 프라이밍 액량이 증가하며 경제성은 악화할 뿐만 아니라, 혈액 처리 중에 에어가 누출되어 오검지할 가능성이 있어 바람직하지 못하다. 본 실시형태에 있어서는, 중합체를 분리막의 분리 기능 표면에 국재화시킴으로써, 막 두께 내부의 다공질 구조 표면에 친수성 고분자가 노출된 상태를 유지할 수 있어, 프라이밍 시에 중공사막 두께부의 에어 누출성이 현저하게 향상된다. 그리고, 혈액 적합성 등의 장기 유지는, 분리 기능 표면에 요구되는 성질이며, 분리 기능 표면에 대하여 중합체를 부여하면 좋다. 기능 발현은, 분리 처리기에 있어서의 막 기능의 유지의 관점에서, 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도가 20 질량％ 이상이며, 30 질량％ 이상인 것이 바람직하다.
여기서, 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도[B]는, 분리막의 분리 기능 표면을 수점(3점 이상)에서 측정한 중합체 농도의 평균값을 의미한다.
혈액 처리기 내에 있어서, 분리막의 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도는 불규칙 분포가 적은 편이 혈액 처리기 전체의 안정성을 낳는다. 수점 측정한 각 중합체의 농도의 최대값과 최소값은, 수점의 결과를 바탕으로 구한 평균 농도에 대하여 ±15％의 범위에 있으며, ±10％의 범위에 있는 것이 바람직하다. 최대값 및 최소값이, 평균 농도에 대하여, ±15％의 범위에 있다는 것은, 최대값 및 최소값이 모두, (중합체의 평균 농도-15)％∼(중합체의 평균 농도+15)％의 범위 내에 있는 것을 의미한다.
또한, 프라이밍성의 악화를 막기 위해, 분리막 중의 중합체의 존재는 분리 기능 표면에 국재화하는 것이 바람직하다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도[B]를 분리막 중의 중합체의 함량[A]으로 나눈, 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도와 분리막 중의 중합체의 함량의 비([B]/[A])는 100배 이상이며, 바람직하게는 130배 이상이다.
본 실시형태에 있어서, 분리 기능 표면이란, 분리막에 있어서 분리 기능을 발현하는 표면을 의미한다. 혈액 처리기는, 분리막에 의해 분리하는 액을 도입하는 측과 분리막을 투과한 액을 배출하는 측으로 격리된다. 분리막이 시트형의 경우에는 분리하는 용액을 도입하는 측의 표면이 분리 기능 표면이다. 분리막이 중공사 형상인 경우에는 분리하는 액을 중공사막 내측에 통액하여 외측을 향하여 투과시키는 경우에는, 중공사막 내표면이 분리 기능 표면이다. 반대로, 중공사막 외측으로부터 내측을 향하여 분리하는 액을 투과시키는 경우에는, 중공사막 외표면이 분리 기능 표면이다.
분리 기능 표면을 구성하는 고분자 조성을 해석하는 방법으로서는, 예컨대 X선 광전자 분광법(XPS, ESCA(Electron Spectroscopy for Chemical Analysis))이 적합하다. XPS는 극표면의 고분자 조성 정보를 얻을 수 있기 때문에, 분리 기능을 발현하는 표면 조성만을 적확하게 검출하는 것이 가능하다.
또한, 본 발명에서 정의하는 분리 기능 표면의 「표면」이란, 접촉면(2차원 평면)에만 한정되는 것이 아니며, 막 두께 방향으로의 두께를 어느 정도 포함하는 개념이다. 예컨대, 전술한 XPS와 같은 표면 해석 방법을 이용하여도, 해석 대상 영역은 엄밀한 의미에서의 접촉면(2차원 평면)에 한정되는 것이 아니며, 어느 정도의 막 두께 방향으로의 두께를 포함하는 2차원 평면을 해석 평가하고 있다. 단, XPS에서 검출 가능한 막 두께 방향으로의 심도는 ㎚ 오더 정도이며, 이러한 표면 해석 방법은, 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도의 측정법으로서 적절하다.
본 실시형태에 있어서, 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도와, 분리막 중의 중합체의 함량은, 구체적으로는, 실시예에 기재하는 방법에 의해 측정할 수 있다.
본 실시형태에 있어서, 중합체를 분리막에 부여하는 방법으로서는, 제막 시의 응고액에 혼합 용해시키는 방법이 적합하게 이용된다. 중합체를 제막 방사 원액에 혼합 용해하여 성형하는 방법은, 중합체를 분리막 전체에 부여하는 것이 되어, 전술한 바와 같이, 에어 누출성이 악화하기 때문에 바람직하지 못하다. 분리막을 얻은 후에 혈액 처리기로 하여, 중합체를 용해한 용액을 통액하여 분리 기능 표면에 코팅하는 방법도 있다. 중합체는 물에 난용이기 때문에, 통상 폴리술폰계 고분자가 용해되지 않는 유기 용매에 용해하여 코팅된다. 이때 알코올 또는 알코올 수용액 등이 유기 용매로서 적합하지만, 알코올은 폴리술폰계 고분자를 팽윤시키기 때문에, 중합체가 막 두께 방향으로 침윤하는 것을 나타낸다. 침윤한 용해성이 낮은 중합체가 막 구멍부에 부여되면 습윤성이 저하하고, 결과로서 프라이밍 시의 에어 누출성이 저하하여 막 구멍부의 액 치환이 곤란해지기 때문에 바람직하지 못하다. 동시에, 코팅하는 방법에서는, 혈액 처리기 중의 분리막의 분리 기능 표면에 상기 중합체를 균일하게 부여하는 것이 어려워, 혈액 처리기의 상하나 내외주 등의 부위에서 부여량이 상이하여 버려, 동일 처리기 내에서 안정성이 상이한 분리 기능 표면을 초래하게 되어, 바람직하지 못하다.
이상으로부터, 제막 시의 응고액에 중합체를 혼합 용해시키는 방법이 적합하며, 또한, 중합체의 사용량을 억제하면서 중합체를 분리막의 분리 기능 표면에 국재화시킬 수 있다. 예컨대, 응고액으로서, 중합체를 용해시킨 중공 형상 내액과, 폴리술폰계 고분자와 친수성 고분자와 용매를 포함하는 제막 방사 원액을, 동시에 튜브 인 오리피스형 방사 구금으로부터 토출 시킴으로써, 중합체와 친수성 고분자를 공존시킬 수 있다.
<혈액 처리기>
본 실시형태의 혈액 처리기는, 혈액 투석기, 혈액 여과기, 혈액 성분 분획기, 혈장 분리기 등의 체외 순환식의 혈액 정화 요법에 이용되며, 본 실시형태의 분리막이 내장되어 있다.
혈액 처리기에 내장된 분리막에 의해, 혈액 처리를 행하면, 혈액 적합성이 좋고, 보관 안정성을 가지며, 또한 방사선 멸균 처리를 실시하여도 막 성능이 열화하지 않는다.
혈액 처리기로서는, 혈액 투석기, 혈액 여과기, 혈액 여과 투석기 등에 있어서 바람직하게 이용되고, 이들의 지속적 용도인, 지속식 혈액 투석기, 지속식 혈액 여과기, 지속식 혈액 여과 투석기로서 이용하는 것이 보다 적합하다. 각 용도에 따라, 분리막의 치수나 분획성 등의 상세 사양이 결정된다.
혈액 처리기에 내장하는 분리막의 형상으로서는, 중공사 형상을 갖고 있는 것이 바람직하다.
<혈액 처리기의 제조 방법>
이하에, 본 실시형태의 혈액 처리기의 제조 방법의 일례로서, 분리막으로서 중공사막을 이용하며, 폴리술폰계 고분자로서 폴리술폰을 이용하고, 친수성 고분자로서 폴리비닐피롤리돈을 이용하는 경우를 나타낸다.
중공사 제막 방사 원액은, 폴리술폰과 폴리비닐피롤리돈을 용매에 용해함으로써 조정할 수 있다. 용매로서는, 예컨대, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸포름아미드(DMF), 술포란, 디옥산 등을 들 수 있다.
용매로서는, 1종으로 이용하여도 좋고, 2종 이상의 혼합 용매를 이용하여도 좋다. 또한, 제막 방사 원액에는, 제막 방사 원액의 안정성을 손상시키는 경향이 있기 때문에, 될 수 있는 한 첨가하지 않는 것이 바람직하지만, 물 등의 첨가물을 부가하여도 좋다.
제막 방사 원액 중의 폴리술폰 농도는, 제막 가능하며, 또한 얻어진 분리막이 투과막으로서의 성능을 갖는 것 같은 농도의 범위이면 특별히 제한되지 않고, 5 질량％∼35 질량％인 것이 바람직하며, 10 질량％∼30 질량％인 것이 보다 바람직하다. 높은 투수 성능을 달성하는 경우에는 폴리술폰 농도는 낮은 편이 좋고, 10 질량％∼25 질량％인 것이 더욱 바람직하다.
제막 방사 원액 중의 폴리비닐피롤리돈 농도는, 폴리술폰에 대한 폴리비닐피롤리돈의 혼화 비율이 바람직하게는 27 질량％ 이하, 보다 바람직하게는 18 질량％∼27 질량％, 더욱 바람직하게는 20 질량％∼27 질량％가 되도록 조정한다.
폴리술폰에 대한 폴리비닐피롤리돈의 혼화 비율을 27 질량％ 이하로 함으로써, 폴리비닐피롤리돈의 용출량을 억제할 수 있다. 또한, 적합하게는, 18 질량％ 이상으로 함으로써, 분리 기능 표면의 폴리비닐피롤리돈 농도를 적합한 범위로 제어할 수 있어, 단백질 흡착을 억제하는 효과가 높여져, 혈액 적합성이 우수하다.
다음에, 튜브 인 오리피스형의 방사 구금을 이용하여, 상기 방사 구금의 오리피스로부터 제막 방사 원액을, 튜브로부터 상기 제막 방사 원액을 응고시키기 위한 중공 내액과 동시에 공중에 토출 시킨다. 중공 내액은 물, 또는 물을 주체로 한 응고액을 사용할 수 있고, 일반적으로는 제막 방사 원액에 사용한 용제와 물의 혼합 용액이 적합하게 사용된다. 예컨대, 20 질량％∼70 질량％의 디메틸아세트아미드 수용액 등이 이용된다. 중공 내액 중의 제막 방사 원액에 사용한 용제의 비율이 높아지면, 용해한 중합체가 막 두께 방향으로 침윤하는 것을 나타낸다. 침윤한 용해성이 낮은 중합체가 막 구멍부에 부여되면 습윤성이 저하하여 프라이밍 시의 에어 누출성이 저하하고, 막 구멍부의 액 치환이 곤란해져, 프라이밍성은 저하한다. 한편, 중합체 농도가 지나치게 낮으면 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도를 20 질량％ 이상을 얻을 수 없다. 이 중공 내액에 중합체를 원하는 농도로 용해시켜 둔다. 적합한 범위로서, 중공 내액의 0.005 질량％∼1 질량％이면 좋고, 0.01 질량％∼0.1 질량％인 것이 보다 바람직하다.
이때, 제막 방사 원액 토출량과 중공 내액 토출량을 조정함으로써 중공사막의 내직경과 막 두께를 원하는 값으로 조정할 수 있다.
중공사막의 내직경은, 혈액 처리 용도에 있어서는 170 ㎛∼250 ㎛이면 좋고, 180 ㎛∼220 ㎛인 것이 바람직하다. 투과막으로서의 물질 이동 저항에 의한 저분자량물의 확산 제거의 효율의 관점에서, 중공사막의 막 두께는 50 ㎛ 이하인 것이 바람직하다.
방사 구금으로부터 중공 내액과 함께 토출된 제막 방사 원액은, 에어 갭부를 주행시켜, 방사 구금 하부에 설치한 물을 주체로 하는 응고욕 중에 도입되고, 그리고, 일정 시간 침지되어 응고가 완료한다. 이때, 프라이밍 시의 유효한 에어 누출성의 관점에서, 제막 방사 원액 토출 선속도와 인수 속도의 비로 나타내는 드래프트가 1 이하인 것이 바람직하다.
에어 갭이란, 방사 구금과 응고욕 사이의 공간을 의미하며, 제막 방사 원액은, 방사 구금으로부터 동시에 토출된 중공 내액 중의 물 등의 빈용매 성분에 의해, 내표면측으로부터 응고가 개시된다.
드래프트가 1보다 커지면, 토출된 제막 방사 원액이 중공 내액과 접촉하여 응고할 때에 개시되는 상분리가 변화하며, 중공 내액에 용해한 중합체가 막 두께 방향으로 침윤한다. 침윤한 용해성이 낮은 중합체가 막 구멍부에 부여되면 습윤성이 저하하며, 결과로서 프라이밍 시의 에어 누출성이 저하하여 막 구멍부의 액 치환이 곤란해진다(프라이밍성의 저하). 그 때문에, 응고 개시 시에 중공 내액에 용해한 중합체가 막 두께 방향으로 침윤하는 일없이, 평활한 분리막 표면을 형성하여 분리막 구조가 안정되기 때문에, 드래프트는 1 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.95 이하이다.
이어서, 열수 등에 의한 세정에 의해 중공사막에 잔류하고 있는 용매를 제거한 후, 연속적으로 건조기 내에 유도하여, 열풍 등에 의해 건조한 중공사막을 얻을 수 있다.
세정은, 불필요한 친수성 고분자를 제거하기 위해, 60℃ 이상의 열수로 120초 이상 실시하는 것이 바람직하고, 70℃ 이상의 열수로 150초 이상 세정하는 것이 보다 바람직하다.
후속 공정에 있어서 우레탄 수지로 포매(包埋)하기 위해, 중공사막은 건조 시의 자기 중량에 대해서는 100％ 이하의 물 분포액률까지 건조하는 것이 바람직하고, 건조시의 자기 중량에 대해서는 20％ 이하의 물 분포액률까지 건조하는 것이 보다 바람직하다.
이상의 공정을 거쳐 얻어진 중공사막은, 원하는 막 면적이 되도록, 길이와 개수를 조정한 다발로 하여 모듈 제조 공정에 제공된다. 이 공정에서는, 측면의 양단부 부근에 2개의 노즐을 갖는 통형 용기에 충전되고, 양단부가 우레탄 수지로 포매된다. 다음에 경화한 우레탄 부분을 절단하여 중공사막이 개구한 단부에 가공한다. 이 양단부에, 액체 도입(도출)용의 노즐을 갖는 헤더 캡을 장전하여 혈액 처리기의 형상에 조립한다. 이어서, 중공사 분리막을 내장한 혈액 처리기에 대하여, 방사선 멸균 처리를 실시한다. 방사선 멸균법에는, 전자선, 감마선, 엑스선 등을 이용할 수 있고, 어느 하나를 이용하여도 좋다. 방사선의 조사 선량은, 전자선이나 감마선의 경우는, 통상 5 k㏉∼50 k㏉이며, 20 k㏉∼40 k㏉의 선량 범위로 조사하는 것이 바람직하다. 이러한 조건 하에서 방사선 멸균함으로써, 중공사막을 구성하는 폴리비닐피롤리돈은 부분 가교되어, 양호한 혈액 적합성을 유지한 채로 폴리비닐피롤리돈의 용출을 억제할 수 있다. 방사선 멸균 등의 멸균 공정을 거쳐, 혈액 처리기로서 완성된다.
실시예
이하에 실시예 및 비교예를 나타내어, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것이 아니다. 또한, 본 실시예에서 이용한 측정 방법은 이하와 같다.
[용해도의 측정]
물 100 g과 회전자를 플라스크에 넣고, 항온조에서 20℃로 하였다. 측정하는 중합체를 5 g 투입하고, 12시간 이상 교반하였다. No. 5A의 여과지를 이용하여 여과하고, 여과지마다 항량이 될 때까지, 60℃에서 건조하여, 불용 성분의 중량을 칭량하였다. 투입량 5 g과 불용 성분 중량의 차분을, 물 100 g에의 용해도로 하였다. 불용 성분을 여과 분별할 수 없었던 경우는 용해도를 5 g 이상으로 하고, 투입량 5 g과 불용 성분 중량의 차분이 0.1 g 미만이었던 경우는, 거의 불용이라는 이유로 용해도를 0.1 g 미만으로 하였다.
[중량 평균 분자량의 측정]
측정하는 중합체에 용리액을 부가하고, 중합체 농도가 1.0 ㎎/mL가 되도록 조제하여, 하룻밤 정치(靜置)로 용해하였다. 0.45 마이크론 필터로 여과하고, 여과액을 시료로 하였다. 하기 조건으로 겔 침투 크로마토그래피를 이용하여 중합체의 중량 평균 분자량을 측정하였다.
데이터 처리: 도소 GPC-8020
장치: 도소 HLC-8220GPC
컬럼: TSKgel SuperAWM-H(6.0 ㎜ID×15 ㎝) 2개
오븐: 40℃
용리액: 5 m㏖/L LiBr in DMF(0.6 mL/min)
시료량: 40 μL×1.0 ㎎/mL
검출기: RI
교정 곡선: 폴리스티렌(애질런트사 제조 EasiCal(PS-1))
[분리막 중의 중합체의 함량의 측정]
혈액 처리기를 분해하여 분리막을 얻었다. 얻어진 분리막으로부터 30 ㎎ 채취하고, 중수소화디메틸포름아미드에 5 질량％가 되는 농도로 용해하였다. 하기 조건으로 분리막의 용해액을 핵 자기 공명 장치에 의해 측정하고, 분리막 중의 중합체의 함량을 정량하였다.
측정 장치: Bruker Biospin Avance 600
관측핵: 1H
관측 주파수: 600 ㎒
적산 횟수: 1024회
폴리술폰의 피크로서, 7 ppm 부근의 에테르 결합의 오르토 자리에 위치하는 페닐프로톤 유래의 피크, 폴리비닐피롤리돈의 피크로서 3.3 ppm 부근의 N에 인접하는 CH2 유래의 피크, 폴리히드록시프로필메타크릴레이트의 피크로서 5 ppm 부근의 OH기 유래의 피크를 이용하며, 이들의 적분 강도로부터, 각 성분의 중합체 함량을 구하였다.
[분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도의 측정]
혈액 처리기로부터 분리막을 채취하였다. 혈액 처리기가 중공사막 모듈인 경우, 중공사막 다발 중심 부분으로부터 1개, 다발 최외주부 1개, 그 반대측의 다발 최외주부로부터 1개의 계 3개의 중공사막을 3개 채취하였다. 채취한 중공사막 1개의 섬유축 방향의 길이에 대하여, 중앙, 중앙과 양단 중심의 3부분, 합계로 9부분의 측정을 행하였다. 각 부분에 있어서, 섬유축을 따라 분리막을 절개하여 분리 기능 표면을 노출시키고, X선 광전자 분광법에 따라, 하기 조건으로 중합체의 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도를 측정하였다. 습윤막이나 보호제가 부여되어 있는 경우에는, 순수로 세정 후에, 동결 건조시킨 후에 측정을 실시하였다.
측정 장치: 서모피셔 ESCALAB250
여기현: 단색화 AlKα 15 ㎸×10 ㎃
분석 사이즈: 약 1 ㎜
광전자 탈출 각도: 0°(분광기의 축이 시료면에 대하여 수직)
펄스 에너지: 20 eV
분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도는, 아크릴레이트계나 메타크릴레이트계가 갖는 에스테르기를 지표로 하여 이하의 순서로 구하였다. 탄소량, 산소량, 질소량, 유황량은, C1s, O1s, N1s, S2p의 면적 강도로부터 각 원소의 상대 감도 계수(C1s: 1.00, O1s: 2.72, N1s: 1.68, S2p: 1.98)를 이용하여 상대량(원자％)으로서 구하였다.
에스테르기의 정량은, C1s의 피크 분할을 실시하여 전체 원소(수소 이외)에 대한 에스테르기 유래 피크 면적의 비율을 계산하여, 에스테르기 유래의 탄소량(원자％)으로 하였다. 이때, C1s의 피크 분할은, C-H, C-C, C=C, C-S 결합 유래의 성분, C-O, C-N 결합 유래의 성분, C=O(아미드 결합) 유래의 성분, 에스테르기 유래의 성분, π-π*셰이크 업(shake up) 성분의 5성분으로 행하였다. 또한, 폴리술폰의 지표로서 유황량(원자％)을, 폴리비닐피롤리돈의 지표로서 질소량(원자％)을 이용하였다. 중합체로서, 폴리히드록시프로필메타크릴레이트를 이용한 경우, 단량체의 분자량은 144이며, 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도는 하기 식으로부터 산출하였다.
분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도(질량％)=(「에스테르기 유래 탄소량」×144/(「질소량」×111+유황량×442+「에스테르기 유래 탄소량」×144))×100
여기서, 111은 폴리비닐피롤리돈의 단량체 분자량, 및 442는 폴리술폰의 단량체 분자량이다. 합계 9부분의 중합체의 농도의 평균값을 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도로 하고, 9점의 농도의 최대값과 최소값을 평균 농도와 비교하였다.
아크릴레이트계나 메타크릴레이트계 이외의 중합체를 이용하는 경우에는, 에스테르기 이외의 피크로부터 산출하면 좋다.
[분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도와 분리막 중의 중합체의 함량의 비]
분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도와 분리막 중의 중합체의 함량의 비는, 전술한 평가 결과로부터 하기 식으로 산출하였다.
분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도와 분리막 중의 중합체의 함량의 비=분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도(질량％)/분리막 중의 중합체의 함량(질량％)
[프라이밍 시의 에어 누출성 평가]
혈액 처리기가 중공사막형 모듈인 경우에 대해서 설명한다. 혈액측 및 투석측에 회로를 접속하였다. 투석액측 포트에 마개를 하고, 혈액측 입구 포트를 아래로 한 상태에서, 생리 식염수(오츠카세이야쿠사 제조, 오츠카 생식주)를 혈액측 입구 포트로부터 100 mL/분으로 3분간 흐르게 하여, 혈액측 입구 및 출구의 회로를 겸자를 이용하여 멈추었다. 계속해서, 투석액측 포트의 아래로부터 위로, 500 mL/분으로 1분간 흐르게 하여, 투석측 입구 및 출구의 회로를 겸자를 이용하여 멈추었다. 혈액 처리기 내를 완전히 생리 식염수로 채워진 상태로 하였다. 혈액측 입구와 투석액측 출구의 겸자를 떼어, 혈액측 입구 포트로부터 100 mL/분으로 생리 식염수를 여과 통액하여, 투석액측 출구 포트로 유출되는 기포를 육안으로 확인하였다.
1분 이내에 기포가 소실되는 경우를 양호로서 「○」, 1분을 넘어 3분 이내에 기포가 소실되는 경우에 「△」, 기포 소실에 5분 이상 요하는 경우를 불량으로서 「×」라고 판정하였다.
[젖산 탈수소 효소(LDH) 활성의 측정]
분리막의 혈액 적합성은 막 표면에의 혈소판의 부착성으로 평가하고, 분리막에 부착된 혈소판에 포함되는 젖산 탈수소 효소의 활성을 지표로 하여 정량화하였다.
생리 식염수(오츠카세이야쿠사 제조, 오츠카 생식주)로 혈액 처리기의 세정을 실시하였다. 프라이밍 후의 혈액 처리기를 분해하여 채취한 분리막을 유효 길이 15 ㎝, 막내 표면의 면적이 5×10-3 ㎡가 되도록 양단을 실리콘으로 가공하여, 미니 모듈을 제작하였다.
이 미니 모듈에 대하여, 생리 식염수 10 mL를 중공사 내측으로 흐르게 하여 세정하였다. 그 후, 헤파린을 첨가한 인혈 15 mL(헤파린 1000 IU/L)를 1.3 mL/min의 유속으로 상기 제작한 미니 모듈에 37℃에서 4시간 순환시켰다. 생리 식염수에 의해 미니 모듈의 내측을 10 mL, 외측을 10 mL로 각각 세정하였다. 세정한 미니 모듈로부터 길이 7 ㎝의 중공사막을 전체의 절반 채취 후, 이것을 세단하여 LDH 측정용의 스피츠관에 넣은 것을 측정용 시료로 하였다.
다음에, 인산 완충 용액(PBS)(와코쥰야쿠코교사 제조)에 TritonX-100(나카라이테스크사 제조)을 용해하여 얻은 0.5 용량％의 TritonX-100/PBS 용액을 LDH 측정용의 스피츠관에 0.5 mL 첨가 후, 초음파 처리를 60분 행하여 중공사막에 부착된 세포(주로 혈소판)를 파괴하고, 세포 중의 LDH를 추출하였다. 이 추출액을 0.05 mL 분취하고, 더욱 0.6 mM의 피루브산나트륨 용액 2.7 mL, 1.277 ㎎/mL의 니코틴아미드아데닌디뉴클레오티드(NADH) 용액 0.3 mL를 부가하여 반응시키고, 즉시 그 0.5 mL를 분취하여 340 ㎚의 흡광도를 측정하였다. 잔액을 더욱 37℃에서 1시간 반응시킨 후에 340 ㎚의 흡광도를 측정하고, 반응 직후부터의 흡광도의 감소를 측정하였다. 마찬가지로 혈액과 반응시키고 있지 않은 막(블랭크)에 대해서도 흡광도를 측정하고, 하기 식에 따라 흡광도의 차를 산출하였다. 본 방법에서는, 이 감소폭이 클수록 LDH 활성이 높은, 즉 막 표면에의 혈소판의 부착량이 많은 것을 의미한다. 측정은 3회 행하고, 평균값으로서 기재하였다.
Δ340 ㎚=(샘플의 반응 직후 흡광도-샘플의 60분 후 흡광도)-(블랭크의 반응 직후 흡광도-블랭크의 60분 후 흡광도)
[용출량의 측정]
혈액 처리기 제작 후 품(t=0)의 용출물과 60℃에서 1개월 보관품의 용출물을, UV를 지표로 비교하고, 보관 안정성의 지표로 하였다.
투석형 인공 신장 장치 제조 승인 기준을 바탕으로, 측정을 실시하였다. 혈액 처리기보다 분리막을 1g 채취하고, 순수 100 mL 중에 침지하여, 70℃에서 1시간 추출한 액을 시험액으로 하였다. 시험액을 자외 가시 분광 광도계로 220 ㎚∼350 ㎚에서의 흡광도를 측정하였다.
[실시예 1]
중합체로서, 폴리히드록시프로필메타크릴레이트(PHPMA, 알드리치사 제조)를 이용하였다. 중합체의 물 100 g에의 용해도는 0.1 g 미만, 중량 평균 분자량은 330,000이었다.
폴리술폰(PS, 솔베이사 제조, P-1700) 17 질량부, 폴리비닐피롤리돈(PVP, 비에이에스에프사 제조, K-90) 4 질량부, 디메틸아세트아미드(키시다카가쿠사 제조, 시약 특급) 79 질량부로 이루어지는 제막 방사 원액을 제조하였다.
중공 내액은, 디메틸아세트아미드 60 질량％ 수용액에 폴리히드록시프로필메타크릴레이트를 0.03 질량％가 되도록 용해하여 제조하였다.
튜브 인 오리피스형의 방사 구금으로부터, 제막 방사 원액 및 중공 내액을 토출시켰다. 이때, 토출 시의 제막 방사 원액의 온도는 40℃였다. 토출된 제막 방사 원액을 후드로 덮은 낙하부를 거쳐 물로 이루어지는 60℃의 응고욕에 침지하여 응고시켰다. 그때에, 방사 속도 30 m/분으로 하였다. 드래프트는, 0.91이었다. 수세, 건조를 행하여 중공 형상 분리막을 얻었다. 여기서 수세 온도는 90℃, 수세 시간은 180초이며, 건조 후의 막 두께를 35 ㎛, 내직경을 185 ㎛에 맞추도록 제막 방사 원액, 중공 내액의 토출량을 조정하였다.
얻어진 분리막으로부터 유효막 면적 1.5 ㎡의 모듈을 조립하고, 전자선 멸균을 실시하여 혈액 처리기를 얻었다.
1분 이내에 기포가 소실되어 에어 누출성은 양호하였다.
분리막 중의 중합체의 함량은 0.19 질량％이며, 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도는 34 질량％였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도의 최대값은 41 질량％, 최소값은 30 질량％였다. 최대값 및 최소값은, 평균 농도±15％의 범위 내이며, 불균칙 분포는 적은 결과였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도와 분리막 중의 중합체의 함량의 비는, 179였다.
LDH 활성은, 14[Δabs/hr/㎡]이며 양호한 결과였다.
용출량 평가 결과는, 처리기 제작 후의 흡광도는 0.041, 60℃에서 1개월 보관 후의 흡광도는 0.044였다. 기준 0.1 이하를 만족하였다.
[실시예 2]
중합체로서, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트(PHEMA, 알드리치사 제조)를 이용하였다. 중합체의 물 100 g에의 용해도는 0.1 g 미만, 중량 평균 분자량은 1,700,000이었다.
실시예 1에 기재된 제막 방사 원액을 사용하였다.
중공 내액은, 디메틸아세트아미드 60 질량％ 수용액에 폴리히드록시에틸메타크릴레이트를 0.01 질량％가 되도록 용해하여 제조하였다.
튜브 인 오리피스형의 방사 구금으로부터, 제막 방사 원액 및 중공 내액을 토출시켰다. 이때, 토출 시의 제막 방사 원액의 온도는 40℃였다. 토출된 제막 방사 원액을 후드로 덮은 낙하부를 거쳐 물로 이루어지는 60℃의 응고욕에 침지하여 응고시켰다. 그때에, 방사 속도 30 m/분으로 하였다. 드래프트는, 0.91이었다. 수세, 건조를 행하여 중공 형상 분리막을 얻었다. 여기서 수세 온도는 90℃, 수세 시간은 180초이며, 건조 후의 막 두께를 35 ㎛, 내직경을 185 ㎛에 맞추도록 제막 방사 원액, 중공 내액의 토출량을 조정하였다.
얻어진 분리막으로부터 유효막 면적 1.5 ㎡의 모듈을 조립하고, 전자선 멸균을 실시하여 혈액 처리기를 얻었다.
1분 이내에 기포가 소실되어 에어 누출성은 양호하였다.
분리막 중의 중합체의 함량은 0.11 질량％이며, 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도는 21 질량％였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도의 최대값은 22 질량％, 최소값은 20 질량％였다. 최대값 및 최소값은, 평균 농도±15％의 범위 내이며, 불규칙 분포는 적은 결과였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도와 분리막 중의 중합체의 함량의 비는, 191이었다.
LDH 활성은, 12[Δabs/hr/㎡]이며 양호한 결과였다.
용출량 평가 결과는, 처리기 제작 후의 흡광도는 0.035, 60℃에서 1개월 보관 후의 흡광도는 0.041이었다. 기준 0.1 이하를 만족하였다.
[실시예 3]
실시예 2에 기재된 중합체를 사용하였다.
실시예 1에 기재된 제막 방사 원액을 사용하였다.
중공 내액은, 디메틸아세트아미드 60 질량％ 수용액에 폴리히드록시에틸메타크릴레이트를 0.1 질량％가 되도록 용해하여 제조하였다.
튜브 인 오리피스형의 방사 구금으로부터, 제막 방사 원액 및 중공 내액을 토출시켰다. 이때, 토출 시의 제막 방사 원액의 온도는 40℃였다. 토출된 제막 방사 원액을 후드로 덮은 낙하부를 거쳐 물로 이루어지는 60℃의 응고욕에 침지하여 응고시켰다. 그때에, 방사 속도 30 m/분으로 하였다. 드래프트는, 0.91이었다. 수세, 건조를 행하여 중공 형상 분리막을 얻었다. 여기서 수세 온도는 90℃, 수세 시간은 180초이며, 건조 후의 막 두께를 35 ㎛, 내직경을 185 ㎛에 맞추도록 제막 방사 원액, 중공 내액의 토출량을 조정하였다.
얻어진 분리막으로부터 유효막 면적 1.5 ㎡의 모듈을 조립하였다.
1분 이내에 기포가 소실되어 에어 누출성은 양호하였다.
분리막 중의 중합체의 함량은 0.60 질량％이며, 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도는 83 질량％였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도의 최대값은 90 질량％, 최소값은 79 질량％였다. 최대값 및 최소값은, 평균 농도±15％의 범위 내이며, 불규칙 분포는 적은 결과였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도와 분리막 중의 중합체의 함량의 비는, 138이었다.
LDH 활성은, 16[Δabs/hr/㎡]이며 양호한 결과였다.
용출량 평가 결과는, 처리기 제작 후의 흡광도는 0.032, 60℃에서 1개월 보관 후의 흡광도는 0.040이었다. 기준 0.1 이하를 만족하였다.
[실시예 4]
실시예 1에 기재된 중합체를 사용하였다.
폴리에테르술폰(PES, 스미토모카가쿠사 제조, 스미카엑셀 4800P) 17 질량부, 폴리비닐피롤리돈(비에이에스에프사 제조, K-90) 4 질량부, 디메틸아세트아미드(키시다카가쿠, 시약 특급) 79 질량부로 이루어지는 제막 방사 원액을 제조하였다.
중공 내액은, 디메틸아세트아미드 60 질량％ 수용액에 폴리히드록시프로필메타크릴레이트를 0.03 질량％가 되도록 용해하여 제조하였다.
튜브 인 오리피스형의 방사 구금으로부터, 제막 방사 원액 및 중공 내액을 토출시켰다. 이때, 토출 시의 제막 방사 원액의 온도는 40℃였다. 토출된 제막 방사 원액을 후드로 덮은 낙하부를 거쳐 물로 이루어지는 60℃의 응고욕에 침지하여 응고시켰다. 그때에, 방사 속도 30 m/분으로 하였다. 드래프트는, 0.98였다. 수세, 건조를 행하여 중공 형상 분리막을 얻었다. 여기서 수세 온도는 90℃, 수세 시간은 180초이며, 건조 후의 막 두께를 35 ㎛, 내직경을 185 ㎛에 맞추도록 제막 방사 원액, 중공 내액의 토출량을 조정하였다.
얻어진 분리막으로부터 유효막 면적 1.5 ㎡의 모듈을 조립하고, 전자선 멸균을 실시하여 혈액 처리기를 얻었다.
1분 이내에 기포가 소실되어 에어 누출성은 양호하였다.
분리막 중의 중합체의 함량은 0.20 질량％이며, 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도는 36 질량％였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도의 최대값은 46 질량％, 최소값은 30 질량％였다. 최대값 및 최소값은, 평균 농도±15％의 범위 내이며, 불규칙 분포는 적은 결과였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도와 분리막 중의 중합체의 함량의 비는, 180이었다.
LDH 활성은, 19[Δabs/hr/㎡]이며 양호한 결과였다.
용출량 평가 결과는, 처리기 제작 후의 흡광도는 0.039, 60℃에서 1개월 보관 후의 흡광도는 0.046이었다. 기준 0.1 이하를 만족하였다.
[실시예 5]
실시예 1에 기재된 중합체를 사용하였다.
폴리술폰(솔베이사 제조, P-1700) 17 질량부, 폴리(비닐피롤리돈-비닐아세테이트)(VA64, 비에이에스에프사 제조, LuvitecVA64) 4 질량부, 디메틸아세트아미드(키시다카가쿠사 제조, 시약 특급) 79 질량부로 이루어지는 제막 방사 원액을 제조하였다.
중공 내액은, 디메틸아세트아미드 60 질량％ 수용액에 폴리히드록시프로필메타크릴레이트를 0.03 질량％가 되도록 용해하여 제조하였다.
튜브 인 오리피스형의 방사 구금으로부터, 제막 방사 원액 및 중공 내액을 토출시켰다. 이때, 토출 시의 제막 방사 원액의 온도는 40℃였다. 토출된 제막 방사 원액을 후드로 덮은 낙하부를 거쳐 물로 이루어지는 60℃의 응고욕에 침지하여 응고시켰다. 그때에, 방사 속도 30 m/분으로 하였다. 드래프트는, 0.95였다. 수세, 건조를 행하여 중공 형상 분리막을 얻었다. 여기서 수세 온도는 90℃, 수세 시간은 180초이며, 건조 후의 막 두께를 35 ㎛, 내직경을 185 ㎛에 맞추도록 제막 방사 원액, 중공 내액의 토출량을 조정하였다.
얻어진 분리막으로부터 유효막 면적 1.5 ㎡의 모듈을 조립하고, 전자선 멸균을 실시하여 혈액 처리기를 얻었다.
1분 이내에 기포가 소실되어 에어 누출성은 양호하였다.
분리막 중의 중합체의 함량은 0.16 질량％이며, 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도는 49 질량％였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도의 최대값은 57 질량％, 최소값은 43 질량％였다. 최대값 및 최소값은, 평균 농도±15％의 범위 내이며, 불규칙 분포는 적은 결과였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도와 분리막 중의 중합체의 함량의 비는, 306이었다.
LDH 활성은, 21[Δabs/hr/㎡]이며 양호한 결과였다.
용출량 평가 결과는, 처리기 제작 후의 흡광도는 0.034, 60℃에서 1개월 보관 후의 흡광도는 0.039였다. 기준 0.1 이하를 만족하였다.
[실시예 6]
중합체로서, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트(폴리머사이언티픽프로덕트사 제조)를 이용하였다. 중합체의 물 100 g에의 용해도는 0.1 g 미만, 중량 평균 분자량은 200,000이었다.
실시예 1에 기재된 제막 방사 원액을 사용하였다.
중공 내액은, 디메틸아세트아미드 65 질량％ 수용액에 폴리히드록시에틸메타크릴레이트를 0.05 질량％가 되도록 용해하여 제조하였다.
튜브 인 오리피스형의 방사 구금으로부터, 제막 방사 원액 및 중공 내액을 토출시켰다. 이때, 토출 시의 제막 방사 원액의 온도는 40℃였다. 토출된 제막 방사 원액을 후드로 덮은 낙하부를 거쳐 물로 이루어지는 60℃의 응고욕에 침지하여 응고시켰다. 그때에, 방사 속도 30 m/분으로 하였다. 드래프트는, 0.95였다. 수세, 건조를 행하여 중공 형상 분리막을 얻었다. 여기서 수세 온도는 90℃, 수세 시간은 180초이며, 건조 후의 막 두께를 35 ㎛, 내직경을 185 ㎛에 맞추도록 제막 방사 원액, 중공 내액의 토출량을 조정하였다.
얻어진 분리막으로부터 유효막 면적 1.5 ㎡의 모듈을 조립하고, 감마 멸균을 실시하여 혈액 처리기를 얻었다.
1분 이내에 기포가 소실되어 에어 누출성은 양호하였다.
분리막 중의 중합체의 함량은 0.48 질량％이며, 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도는 48 질량％였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도의 최대값은 58 질량％, 최소값은 33 질량％였다. 최대값 및 최소값은, 평균 농도±15％의 범위 내이며, 불규칙 분포는 적은 결과였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도와 분리막 중의 중합체의 함량의 비는, 100이었다.
LDH 활성은, 18[Δabs/hr/㎡]이며 양호한 결과였다.
용출량 평가 결과는, 처리기 제작 후의 흡광도는 0.033, 60℃에서 1개월 보관 후의 흡광도는 0.040이었다. 기준 0.1 이하를 만족하였다.
[실시예 7]
중합체로서, 폴리히드록시부틸메타크릴레이트(PHBMA, 폴리머사이언티픽프로덕트사 제조)를 이용하였다. 중합체의 물 100 g에의 용해도는 0.1 g 미만, 중량 평균 분자량은 380,000이었다.
실시예 1에 기재된 제막 방사 원액을 사용하였다.
중공 내액은, 디메틸아세트아미드 60 질량％ 수용액에 폴리히드록시부틸메타크릴레이트를 0.03 질량％가 되도록 용해하여 제조하였다.
튜브 인 오리피스형의 방사 구금으로부터, 제막 방사 원액 및 중공 내액을 토출시켰다. 이때, 토출 시의 제막 방사 원액의 온도는 40℃였다. 토출된 제막 방사 원액을 후드로 덮은 낙하부를 거쳐 물로 이루어지는 60℃의 응고욕에 침지하여 응고시켰다. 그때에, 방사 속도 30 m/분으로 하였다. 드래프트는, 0.91이었다. 수세, 건조를 행하여 중공 형상 분리막을 얻었다. 여기서 수세 온도는 90℃, 수세 시간은 180초이며, 건조 후의 막 두께를 35 ㎛, 내직경을 185 ㎛에 맞추도록 제막 방사 원액, 중공 내액의 토출량을 조정하였다.
얻어진 분리막으로부터 유효막 면적 1.5 ㎡의 모듈을 조립하고, 감마 멸균을 실시하여 혈액 처리기를 얻었다.
1분 이내에 기포가 소실되어 에어 누출성은 양호하였다.
분리막 중의 중합체의 함량은 0.18 질량％이며, 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도는 33 질량％였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도의 최대값은 36 질량％, 최소값은 29 질량％였다. 최대값 및 최소값은, 평균 농도±15％의 범위 내이며, 불규칙 분포는 적은 결과였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도와 분리막 중의 중합체의 함량의 비는, 183이었다.
LDH 활성은, 13[Δabs/hr/㎡]이며 양호한 결과였다.
용출량 평가 결과는, 처리기 제작 후의 흡광도는 0.030, 60℃에서 1개월 보관 후의 흡광도는 0.039였다. 기준 0.1 이하를 만족하였다.
[비교예 1]
중공 내액으로서, 중합체를 포함하지 않는, 디메틸아세트아미드 60 질량％ 수용액으로 하는 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여, 혈액 처리기를 얻었다.
1분 이내에 기포가 소실되어 에어 누출성은 양호하였지만, 중합체를 포함하지 않기 때문에, LDH 활성은, 398[Δabs/hr/㎡]이며 열악한 혈소판 부착을 나타냈다.
용출량 평가 결과는, 처리기 제작 후의 흡광도는 0.034, 60℃에서 1개월 보관 후의 흡광도는 0.133이며, 기준 0.1을 초과하여 보관 안정성을 갖고 있지 않은 것을 확인하였다.
[비교예 2]
폴리술폰(솔베이사 제조, P-1700) 17 질량부, 디메틸아세트아미드(키시다카가쿠, 시약 특급) 83 질량부로 이루어지는 제막 방사 원액과, 디메틸아세트아미드 60 질량％ 수용액에 폴리히드록시프로필메타크릴레이트를 0.1 질량％가 되도록 용해하여 제조한 중공 내액을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여, 혈액 처리기를 얻었다.
기포 소실에 5분 이상을 요하여 에어 누출성은 불량이었다.
분리막 중의 중합체의 함량은 0.50 질량％이며, 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도는 73 질량％였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도의 최대값은 84 질량％, 최소값은 64 질량％였다. 최대값 및 최소값은, 평균 농도±15％의 범위 내이며, 불규칙 분포는 적은 결과였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체와의 농도와 분리막 중의 중합체의 함량의 비는, 146이었다.
LDH 활성은, 393[Δabs/hr/㎡]이며 열악한 혈소판 부착을 나타냈다.
용출량 평가 결과는, 처리기 제작 후의 흡광도는 0.007, 60℃에서 1개월 보관 후의 흡광도는 0.010이었다. 기준 0.1 이하를 만족하였다.
[비교예 3]
디메틸아세트아미드 60 질량％ 수용액에 폴리히드록시프로필메타크릴레이트를 0.1 질량％가 되도록 용해하여 제조한 중공 내액을 이용하여, 방사 속도 40 m/분으로 하고, 드래프트 1.15로 한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여, 혈액 처리기를 얻었다.
3분 이내에 기포가 소실되어 에어 누출성은 「△」 판정이었다.
분리막 중의 중합체의 함량은 0.33 질량％이며, 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도는 28 질량％였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도의 최대값은 42 질량％, 최소값은 10 질량％였다. 최대값 및 최소값은, 평균 농도±15％의 범위를 일탈하고, 변동이 큰 결과였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도와 분리막 중의 중합체의 함량의 비는, 85였다.
LDH 활성은, 33[Δabs/hr/㎡]이며 양호한 결과였다.
용출량 평가 결과는, 처리기 제작 후의 흡광도는 0.029, 60℃에서 1개월 보관 후의 흡광도는 0.069였다. 기준 0.1 이하를 만족하였다.
[비교예 4]
디메틸아세트아미드 75 질량％ 수용액에 폴리히드록시프로필메타크릴레이트를 0.1 질량％가 되도록 용해하여 제조한 중공 내액을 이용하여, 방사 속도 40 m/분으로 하고, 드래프트 1.15로 한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여, 혈액 처리기를 얻었다.
3분 이내에 기포가 소실되어 에어 누출성은 「△」 판정이었다.
분리막 중의 중합체의 함량은 0.29 질량％이며, 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도는 13 질량％였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도의 최대값은 19 질량％, 최소값은 3 질량％였다. 최대값 및 최소값은, 평균 농도±15％의 범위 내이며, 불규칙 분포는 적은 결과였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도와 분리막 중의 중합체의 함량의 비는, 45였다.
LDH 활성은, 348[Δabs/hr/㎡]이며 열악한 혈소판 부착을 나타냈다.
용출량 평가 결과는, 처리기 제작 후의 흡광도는 0.039, 60℃에서 1개월 보관 후의 흡광도는 0.088이었다. 기준 0.1 이하를 만족하였다.
[비교예 5]
폴리히드록시에틸메타크릴레이트를 이하와 같이 하여 얻었다.
플라스크에 에탄올 2600 g을 투입하였다. 질소 분위기 하, 교반을 하면서, 히드록시에틸메타크릴레이트(교에이샤카가쿠사 제조, 라이트에스테르 HO) 2600 g을 부가하고, 이어서, 퍼로일 IPP(이혼유시사 제조) 7 g을 부가하였다. 반응 용액 온도를 60℃로 조절하면서, 6시간 계속해서 교반하였다. 6시간 종료 후에, 물을 투입하여 반응을 정지하고, 감압 건조시켜 폴리히드록시에틸메타크릴레이트를 얻었다. 폴리히드록시에틸메타크릴레이트의 물 100 g에의 용해도는 0.7 g, 중량 평균 분자량은 110,000이었다.
디메틸아세트아미드 15 질량％ 수용액에 폴리히드록시에틸메타크릴레이트를 0.05 질량％가 되도록 용해하여 제조한 중공 내액을 이용하여, 방사 속도 40 m/분으로 하고, 드래프트 1.15로 한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여, 혈액 처리기를 얻었다.
3분 이내에 기포가 소실되어 에어 누출성은 「△」 판정이었다.
분리막 중의 폴리히드록시에틸메타크릴레이트의 함량은 0.20 질량％이며, 분리 기능 표면에 있어서의 폴리히드록시에틸메타크릴레이트의 평균 농도는 16 질량％였다. 분리 기능 표면에 있어서의 폴리히드록시에틸메타크릴레이트의 농도의 최대값은 25 질량％, 최소값은 8 질량％였다. 최대값 및 최소값은, 평균 농도±15％의 범위 내이며, 불규칙 분포는 적은 결과였다. 분리 기능 표면에 있어서의 폴리히드록시에틸메타크릴레이트의 평균 농도와 분리막 중의 폴리히드록시에틸메타크릴레이트의 함량의 비는, 80이었다.
LDH 활성은, 329[Δabs/hr/㎡]이며 열악한 혈소판 부착을 나타냈다.
용출량 평가 결과는, 처리기 제작 후의 흡광도는 0.031, 60℃에서 1개월 보관 후의 흡광도는 0.145이며, 기준 0.1을 초과하여 보관 안정성을 갖고 있지 않은 것을 확인하였다.
[비교예 6]
실시예 1에 기재된 중합체를 사용하였다.
폴리술폰(솔베이사 제조, P-1700) 17 질량부, 폴리비닐피롤리돈(비에이에스에프사 제조, K-90) 4 질량부, 폴리히드록시프로필메타크릴레이트 0.5 질량부, 디메틸아세트아미드(키시다카가쿠사 제조, 시약 특급) 78.5 질량부로 이루어지는 제막 방사 원액을 제조하였다.
중공 내액으로서, 중합체를 포함하지 않는, 디메틸아세트아미드 60 질량％ 수용액을 사용하였다.
튜브 인 오리피스형의 방사 구금으로부터, 제막 방사 원액 및 중공 내액을 토출시켰다. 이때, 토출 시의 제막 방사 원액의 온도는 40℃였다. 토출된 제막 방사 원액을 후드로 덮은 낙하부를 거쳐 물로 이루어지는 60℃의 응고욕에 침지하여 응고시켰다. 그때에, 방사 속도 30 m/분으로 하였다. 드래프트는, 0.91이었다. 수세, 건조를 행하여 중공 형상 분리막을 얻었다. 여기서 수세 온도는 90℃, 수세 시간은 180초이며, 건조 후의 막 두께를 35 ㎛, 내직경을 185 ㎛에 맞추도록 제막 방사 원액, 중공 내액의 토출량을 조정하였다.
얻어진 분리막으로부터 유효막 면적 1.5 ㎡의 모듈을 조립하고, 전자선 멸균을 실시하여 혈액 처리기를 얻었다.
기포 소실에 5분 이상을 요하여 에어 누출성은 불량이었다.
분리막 중의 중합체의 함량은 0.98 질량％이며, 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도는 21 질량％였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도의 최대값은 26 질량％, 최소값은 17 질량％였다. 최대값 및 최소값은, 평균 농도±15％의 범위 내이며, 불규칙 분포는 적은 결과였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도와 분리막 중의 중합체의 함량의 비는, 21이었다.
LDH 활성은, 15[Δabs/hr/㎡]이며 양호한 결과였다.
용출량 평가 결과는, 처리기 제작 후의 흡광도는 0.030, 60℃에서 1개월 보관 후의 흡광도는 0.038이었다. 기준 0.1 이하를 만족하였다.
[비교예 7]
실시예 1에 기재된 제막 방사 원액을 사용하였다.
중공 내액으로서, 중합체를 포함하지 않는, 디메틸아세트아미드 60 질량％ 수용액을 사용하였다.
튜브 인 오리피스형의 방사 구금으로부터, 제막 방사 원액 및 중공 내액을 토출시켰다. 이때, 토출 시의 제막 방사 원액의 온도는 40℃였다. 토출된 제막 방사 원액을 후드로 덮은 낙하부를 거쳐 물로 이루어지는 60℃의 응고욕에 침지하여 응고시켰다. 그때에, 방사 속도 30 m/분으로 하였다. 드래프트는, 0.91이었다. 수세, 건조를 행하여 중공 형상 분리막을 얻었다. 여기서 수세 온도는 90℃, 수세 시간은 180초이며, 건조 후의 막 두께를 35 ㎛, 내직경을 185 ㎛에 맞추도록 제막 방사 원액, 중공 내액의 토출량을 조정하였다.
얻어진 분리막으로부터 유효막 면적 1.5 ㎡의 모듈을 조립하였다.
에탄올 40 질량％ 수용액에 실시예 6에 기재된 폴리히드록시에틸메타크릴레이트를 0.2 질량％가 되도록 용해하여 코트액을 제조하였다. 코트액 500 mL를, 200 mL/분으로 액체 도입(도출)용의 노즐을 갖는 헤더 캡으로부터 주입하고, 압축 공기를 이용하여 여분의 용액을 제거하였다. 그 후, 항량이 될 때까지 감압 건조하였다. 건조 종료 후, 전자선 멸균을 실시하여 혈액 처리기를 얻었다.
기포 소실에 5분 이상을 요하여 에어 누출성은 불량이었다.
분리막 중의 중합체의 함량은 0.60 질량％이며, 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도는 55 질량％였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 농도의 최대값은 73 질량％, 최소값은 38 질량％였다. 최대값 및 최소값은, 평균 농도±15％의 범위를 일탈하고, 변동이 큰 결과였다. 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도와 분리막 중의 중합체의 함량의 비는, 92였다.
LDH 활성은, 13[Δabs/hr/㎡]이며 양호한 결과였다.
용출량 평가 결과는, 처리기 제작 후의 흡광도는 0.031, 60℃에서 1개월 보관 후의 흡광도는 0.040이었다. 기준 0.1 이하를 만족하였다.
[비교예 8]
중합체 대신에, 폴리히드록시에틸아크릴레이트(PHEA, 사이언티픽폴리머프로덕트사 제조)를 사용하였다. 폴리히드록시에틸아크릴레이트의 물 100 g에의 용해도는 5 g 이상, 중량 평균 분자량은 260,000이었다.
디메틸아세트아미드 60 질량％ 수용액에 폴리히드록시에틸아크릴레이트를 0.1 질량％가 되도록 용해하여 제조한 중공 내액을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여, 혈액 처리기를 얻었다.
1분 이내에 기포가 소실되어 에어 누출성은 양호하였다.
분리막 중의 폴리히드록시에틸아크릴레이트의 함량은 0.40 질량％이며, 분리 기능 표면에 있어서의 폴리히드록시에틸아크릴레이트의 평균 농도는 45 질량％였다. 분리 기능 표면에 있어서의 폴리히드록시에틸아크릴레이트의 농도의 최대값은 51 질량％, 최소값은 42 질량％였다. 최대값 및 최소값은, 평균 농도±15％의 범위 내이며, 불규칙 분포는 적은 결과였다. 분리 기능 표면에 있어서의 폴리히드록시에틸아크릴레이트의 평균 농도와 분리막 중의 폴리히드록시에틸아크릴레이트의 함량의 비는, 113이었다.
LDH 활성은, 378[Δabs/hr/㎡]이며 열악한 혈소판 부착을 나타냈다.
용출량 평가 결과는, 처리기 제작 후의 흡광도는 0.042, 60℃에서 1개월 보관 후의 흡광도는 0.140이며, 기준 0.1을 초과하여 보관 안정성을 갖고 있지 않은 것을 확인하였다.
[비교예 9]
말단에 수산기를 갖는 중합체로서, 폴리에틸렌글리콜(PEG, 와코쥰야쿠코교사 제조)을 사용하였다. 폴리에틸렌글리콜의 물 100 g에의 용해도는 5 g 이상, 중량 평균 분자량은 560,000이었다.
디메틸아세트아미드 60 질량％ 수용액에 폴리에틸렌글리콜을 0.1 질량％가 되도록 용해하여 제조한 중공 내액을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여, 혈액 처리기를 얻었다.
1분 이내에 기포가 소실되어 에어 누출성은 양호하였다.
분리막 중의 폴리에틸렌글리콜의 함량은 0.33 질량％이며, 분리 기능 표면에 있어서의 폴리에틸렌글리콜의 평균 농도는 41 질량％였다. 분리 기능 표면에 있어서의 폴리에틸렌글리콜의 농도의 최대값은 48 질량％, 최소값은 37 질량％였다. 최대값 및 최소값은, 평균 농도±15％의 범위 이며, 불규칙 분포는 적은 결과였다. 분리 기능 표면에 있어서의 폴리에틸렌글리콜의 평균 농도와 분리막 중의 폴리에틸렌글리콜의 함량의 비는, 124였다.
LDH 활성은, 384[Δabs/hr/㎡]이며 열악한 혈소판 부착을 나타냈다.
용출량 평가 결과는, 처리기 제작 후의 흡광도는 0.034, 60℃에서 1개월 보관 후의 흡광도는 0.110이며, 기준 0.1을 초과하여 보관 안정성을 갖고 있지 않은 것을 확인하였다.
[비교예 10]
중합체 대신에, 스타일리제 2000(Styleze 2000, ISP사 제조)를 사용하였다. 스타일리제 2000은, 비닐피롤리돈, 아크릴산, 라우릴메타크릴레이트의 공중합체이다. 물에 대하여 현탁하여 불용 성분을 여과 분별할 수 없기 때문에, 물 100 g에의 용해도를 측정 불가로 하였다. 중량 평균 분자량은 980,000이었다.
디메틸아세트아미드 60 질량％ 수용액에 스타일리제 2000을 0.1 질량％가 되도록 용해하여 제조한 중공 내액을 이용하는 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여, 혈액 처리기를 얻었다.
1분 이내에 기포가 소실되어 에어 누출성은 양호하였다.
분리막 중의 스타일리제 2000의 함량은 0.42 질량％이며, 분리 기능 표면에 있어서의 분리 기능 표면에 있어서의 중합체의 평균 농도는 49 질량％였다. 분리 기능 표면에 있어서의 스타일리제 2000의 농도의 최대값은 54 질량％, 최소값은 42 질량％였다. 최대값 및 최소값은, 평균 농도±15％의 범위 내이며, 불규칙 분포는 적은 결과였다. 분리 기능 표면에 있어서의 스타일리제 2000의 평균 농도와 분리막 중의 스타일리제 2000의 함량의 비는, 117이었다.
LDH 활성은, 23[Δabs/hr/㎡]이며 양호한 결과였다.
용출량 평가 결과는, 처리기 제작 후의 흡광도는 0.046, 60℃에서 1개월 보관 후의 흡광도는 0.105이며, 기준 0.1을 초과하여 보관 안정성을 갖고 있지 않은 것을 확인하였다.
[비교예 11]
중합체 대신에, 폴리(비닐피롤리돈-비닐아세테이트)(와코쥰야쿠코교사 제조)를 사용하였다. 폴리(비닐피롤리돈-비닐아세테이트)의 물 100 g에의 용해도는 2.1 g, 중량 평균 분자량은 51,000이었다.
디메틸아세트아미드 60 질량％ 수용액에 폴리(비닐피롤리돈-비닐아세테이트)를 0.1 질량％가 되도록 용해하여 제조한 중공 내액을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여, 혈액 처리기를 얻었다.
1분 이내에 기포가 소실되어 에어 누출성은 양호하였다.
분리막 중의 폴리(비닐피롤리돈-비닐아세테이트)의 함량은 0.37 질량％이며, 분리 기능 표면에 있어서의 폴리(비닐피롤리돈-비닐아세테이트)의 평균 농도는 36 질량％였다. 분리 기능 표면에 있어서의 폴리(비닐피롤리돈-비닐아세테이트)의 농도의 최대값은 46 질량％, 최소값은 30 질량％였다. 최대값 및 최소값은, 평균값±15％의 범위이며, 불규칙 분포는 적은 결과였다. 분리 기능 표면에 있어서의 폴리(비닐피롤리돈-비닐아세테이트)의 평균 농도와 분리막 중의 폴리(비닐피롤리돈-비닐아세테이트)의 함량의 비는, 97이었다.
LDH 활성은, 28[Δabs/hr/㎡]이며 양호한 결과였다.
용출량 평가 결과는, 처리기 제작 후의 흡광도는 0.058, 60℃에서 1개월 보관 후의 흡광도는 0.133이며, 기준 0.1을 초과하여 보관 안정성을 갖고 있지 않은 것을 확인하였다.
[비교예 12]
비교예 5에 기재된 폴리히드록시에틸메타크릴레이트를 사용하였다.
디메틸아세트아미드 60 질량％ 수용액에 폴리히드록시에틸아크릴레이트를 10 질량％가 되도록 용해하여 제조한 중공 내액을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여, 혈액 처리기를 얻었다.
기포 소실에 5분 이상을 요하여 에어 누출성은 불량이었다.
분리막 중의 폴리히드록시에틸메타크릴레이트의 함량은 32 질량％이며, 분리 기능 표면에 있어서의 폴리히드록시에틸메타크릴레이트의 평균 농도는 100 질량％였다. 분리 기능 표면에 있어서의 폴리히드록시에틸메타크릴레이트의 농도의 최대값은 100 질량％, 최소값은 98 질량％였다. 평균값±15％의 범위이며, 불규칙 분포는 적은 결과였다. 분리 기능 표면에 있어서의 폴리히드록시에틸메타크릴레이트의 평균 농도와 분리막 중의 폴리히드록시에틸메타크릴레이트의 함량의 비는, 3이었다.
LDH 활성은, 268[Δabs/hr/㎡]이며 열악한 혈소판 부착을 나타냈다.
용출량 평가 결과는, 처리기 제작 후의 흡광도는 0.044, 60℃에서 1개월 보관 후의 흡광도는 0.055이며, 기준 0.1을 초과하여 보관 안정성을 갖고 있지 않은 것을 확인하였다.
본 출원은, 2011년 11월 4일 출원의 일본 특허 출원(제2011-242260호)에 기초하는 것으로, 그 내용은 여기에 참조로서 받아들여진다.
본 발명은 물질 제거 성능은 물론 혈액 적합성이 우수하며, 또한 보관 안정성을 갖는 효과, 동시에, 혈액 처리용 분리막의 프라이밍 처리 시에 양호한 에어 누출성을 갖는 효과를 발현하는 혈액 처리용 분리막 및 그 막을 내장한 혈액 처리기를 제공할 수 있기 때문에, 체외 순환식의 혈액 정화 요법에 이용하는 분리막으로서 산업상의 이용 가능성을 갖는다.
Claims (5)
- 폴리술폰계 고분자와, 친수성 고분자와, 20℃에 있어서의 물 100 g에의 용해도 0.5 g 이하의 측쇄에 수산기를 갖는 중합체로 이루어지는 혈액 처리용 분리막으로서,
상기 분리막 중의 상기 중합체의 함량이 0.01 질량％∼0.6 질량％이고,
상기 분리막의 분리 기능 표면에 있어서의 상기 중합체의 평균 농도가 20 질량％ 이상이며, 또한 상기 분리 기능 표면에 있어서의 상기 중합체의 농도의 최대값 및 최소값이, (상기 분리 기능 표면에 있어서의 상기 중합체의 평균 농도)±15％의 범위에 있고, 또한
상기 분리 기능 표면에 있어서의 상기 중합체의 평균 농도가 상기 분리막 중의 상기 중합체의 함량에 대하여 100배 이상인, 혈액 처리용 분리막. - 제1항에 있어서, 방사선 멸균된, 혈액 처리용 분리막.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 친수성 고분자가, 폴리비닐피롤리돈인, 혈액 처리용 분리막.
- 제3항에 있어서, 상기 폴리술폰계 고분자가, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리페닐렌술폰, 폴리아릴에테르술폰, 및 이들의 공중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, 혈액 처리용 분리막.
- 제1항 또는 제2항에 기재된 혈액 처리용 분리막을 내장한 혈액 처리기.
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