DE60224425T2 - Hydrophiles material und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine hydrophile Substanz und ein Herstellungsverfahren dafür, insbesondere eine hydrophile Substanz mit Resistenz gegenüber Adsorption von Blutplättchen und ein Herstellungsverfahren dafür. Da sie aus einer kationischen Polymerkomponente besteht, ist sie für Anwendungen geeignet, welche die guten Eigenschaften eines kationischen Polymers nutzen.
  • Stand der Technik
  • Eine Vielzahl von Polymermaterialien werden derzeit im medizinischen Bereich verwendet. Wenn sie in künstlichen Blutgefäßen, Kathetern, künstlichen Nieren oder anderen Produkten verwendet werden, die Blut direkt kontaktieren, können ernsthafte Probleme bei der Adhäsion von Blutkomponenten, wie z. B. Plasmaprotein und Blutplättchen, und resultierende Bildung von Blutgerinnseln auftreten. Eine Trennmembran, die zur Blutreinigung verwendet wird, kann z. B. mit Problemen mit dem Blutrückstand auf der Membran konfrontiert sein, der aus der Aktivierung von Blutplättchen resultiert. Zur Vermeidung eines solchen Blutrückstands sind intensiv hydrophile Substanzen gesucht worden, die Blutplättchen nicht signifikant adsorbieren.
  • Herkömmliche Materialien zur Blutreinigung umfassen verschiedene Polymere wie z. B. Cellulose, Celluloseacetat, Cellulosetriacetat, Polyolefin, Polyimid, Polycarbonat, Polyallylat, Polyester, Polyacrylonitril, Polymethylmethacrylat, Polyamid und Polysulfon. Insbesondere sind Polysulfone mit der höchsten Hitzeresistenz als Material für Dialysemembran und andere, unterschiedliche Produkte verwendet worden, einschließlich Trennmembranen und Folien.
  • Wenn sie als Material für Blutreinigung verwendet werden, werden sie mit einem hydrophilen Polymer vermischt, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, um ihre Kompatibilität mit Blut zu verbessern.
  • EP-A-1.121.972 offenbart kationische ladungsmodifizierte Membranen, in denen eine Membran durch Kontakt mit einem Polymerbenetzungsmittel und Vernetzung eines kationischen ladungsmodifizierten Mittels mit der Membran hydrophiliert wird.
  • Die Erfinder haben festgestellt, dass Mischung mit einem hydrophilen Polymer, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, alleine nicht signifikant wirksam bei der Kontrolle der Aktivierung von Blutplättchen ist. Die vorliegende Erfindung dient der Elimination des Defekts von herkömmlichen Materialien, um ein Verfahren zur Herstellung einer hydrophilen Substanz bereitzustellen, die keine gravierende Adhäsion von Blutplättchen erleidet.
  • Als Reaktion auf das obige Problem weist die vorliegende Erfindung die folgenden Eigenschaften auf. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Produktion einer hydrophilen Substanz, das durch Bestrahlung eines Polyvinylpyrrolidon enthaltenden Materials charakterisiert ist, das mit einer wässrigen Lösung eines kationischen Polyethylenimin-Polymers benetzt ist, um sowohl Polyvinylpyrrolidon enthaltendes Material als auch Polyethylenimin in einem wasserunlöslichen Zustand herzustellen. In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung eine hydrophile Substanz, die aus einem Polyvinylpyrrolidon enthaltenden Material und einem kationischen Polyethylenimin-Polymer besteht, worin sich sowohl das Polyvinylpyrrolidon enthaltende Material als auch das Polyethylenimin in einem wasserunlöslichen Zustand befinden.
  • Bester Art der Durchführung der Erfindung
  • Das gewichtsmittlere Molekulargewicht eines Polyvinylpyrrolidonmaterials, das für die Erfindung verwendet werden soll, ist nicht auf einen bestimmten Bereich beschränkt, sollte aber 2.000 bis 2.000.000, noch bevorzugter 10.000 bis 1.500.000 sein. Handelsprodukte mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 1.100.000, 45.000, 29.000, 9.000 oder 29.000, die leicht verfügbar sind, sind vorzugsweise verwendet worden. Ein Polyvinylpyrrolidonprodukt sollte wie oben angeführt zum Zeitpunkt des Einspeisens in das Herstellungsverfahren ein solches gewichtsmittleres Molekulargewicht aufweisen. Wenn ein Verfahren wie strahlungsinduzierte Vernetzung durchge führt wird, kann die Polyvinylpyrrolidonkomponente der resultierenden hydrophilen Substanz ein größeres Molekulargewicht haben als zum Zeitpunkt des Einspeisens.
  • Kommerzielle Polyvinylpyrrolidon-Produkte umfassen Kollidon 12PF, 17PF, 25, 30 und 90 (von BASF), Luviskol K17, K30, K80 und K90 (von BASF) und Plasdon K-29/32, K-25, K-90, K-90D und K-90M (von ISP).
  • Ein Polyvinylpyrrolidon-Produkt, das für die Erfindung verwendet wird, soll vorzugsweise ein Homopolymer sein, aber kann ein Copolymer sein, das durch Kombination mit anderen Monomeren erzeugt wird, solange es nicht die guten Eigenschaften der vorliegenden Erfindung schmälert. Der Gehalt des Monomers im Copolymer ist nicht auf einen speziellen Bereich eingeschränkt, sollte aber vorzugsweise 80 Gew.-% oder weniger betragen.
  • Kommerzielle Polyvinylpyrrolidon-Copolymerprodukte umfassen Kollidon VA 64 (von BASF); Luviskol VA 64 (von BASF), Luvitec VPI55 K18P, VPI55, K72W, Quat 73W, VPMA 91W und VPC 55 K65W (von BASF) und Plasdon S-630 (von ISP).
  • Die hydrophile Substanz der vorliegenden Erfindung enthält eine Polyvinylpyrrolidon-Komponente, aber ein Basismaterial sollte vorzugsweise in Kombination mit dem Polyvinylpyrrolidon verwendet werden, um das Polyvinylpyrrolidon in einer stabilen Form zu halten und es davon abzuhalten, leicht eluiert, deformiert oder abgebaut zu werden. Die Struktur und das Kombinationsverfahren für das Polyvinylpyrrolidon und das Basismaterial sind nicht auf bestimmte eingeschränkt. Das Basismaterial und das Polyvinylpyrrolidon können laminiert werden, sollten aber vorzugsweise in vermischter oder kompatibler Form vorliegen.
  • Das Basismaterial ist nicht auf bestimmte Substanzen beschränkt, sollte aber vorzugsweise ein organisches Polymer sein. Bevorzugte organische Polymere umfassen Polysulfone.
  • Der Gehalt der Polyvinylpyrrolidonkomponente in der hydrophilen Substanz der vorliegenden Erfindung ist nicht auf einen bestimmten Bereich beschränkt, sollte aber vorzugsweise im Bereich von 1 Gew.-% bis 50 Gew.-% liegen, noch bevorzugter von 1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, unter Berücksichtigung, dass die Basismaterialien in den meisten Fällen einen bestimmten Grad an Festigkeit aufweisen. Ein geeigneter Gehalt kann durch NMR und andere Verfahren, die alleine oder in Kombination verwendet werden können, bestimmt werden.
  • Bevorzugte Polysulfone, die als Materialien für die hydrophile Substanz der vorliegenden Erfindung verwendet werden, umfassen unter anderem jene mit einem aromatischen Ring, einer Sulfonylgruppe oder einer Ethergruppe in ihrem Gerüst, wie z. B. Polysulfone, die durch die chemische Formel 1 oder 2 repräsentiert sind, worin n für eine ganze Zahl steht, die den Polymerisationsgrad angibt, und vorzugsweise im Bereich von 50 bis 80 liegen sollte.
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  • Kommerzielle Polysulfonprodukte umfassen Ude1 P-1700 und P-3500 (von Teijin Amoco Engineering Plastics Limited), Ultrason S3010 und S6010 (von BASF), Victrex (von Sumitomo Chemical Co., Ltd.), Radel A-200A, A-300, R-5000 und R-5800 (von Teijin Amoco Engineering Plastics Limited), Ultrason E (von BASF) und Sumikaexcel (von Sumitomo Chemical Co., Ltd.).
  • Polysulfon, das für die Erfindung verwendet werden soll, sollte vorzugsweise ein Polymer sein, dass nur jene Monomere umfasst, die durch die oben genannte chemische Formel 1 oder 2 dargestellt sind, aber kann ein Copolymer sein, das durch Kombination desselben mit anderen Monomeren erzeugt wird, solange es die guten Eigenschaften der vorliegenden Erfindung nicht schmälert. Der Gehalt der anderen Monomere, die verwendet werden, um ein Copolymer zu produzieren, ist nicht auf einen bestimmten Bereich beschränkt, sollte aber vorzugsweise 10 Gew.-% oder weniger betragen.
  • Zusätzlich zu Polyvinylpyrrolidon und Basismaterial (wie z. B. Polysulfon) kann die hydrophile Substanz der Erfindung andere Polymere und Zusatzstoffe enthalten, solange sie die guten Eigenschaften der vorliegenden Erfindung nicht schmälert. Der Gehalt solcher Polymere und Zusatzstoffe, die nicht Polyvinylypyrrolidon oder Basismaterial sind, ist nicht auf einen bestimmten Bereich beschränkt, sollte aber vorzugsweise 10 Gew.-% oder weniger betragen.
  • Die hydrophile Substanz der Erfindung ist nicht auf bestimmte Formen beschränkt und kann in Form von Röhrchen, Kügelchen, Geweben, Vliesen, geschnittenen Fasern, flachen Membranen oder Hohlfasermembranen vorliegen. Die hydrophile Substanz kann auch in eine spezifische Form gebracht werden, nachdem sie in einem Lösungsmittel gelöst wurde, oder kann als Beschichtung verwendet werden. Hohlfasermembranen sind jedoch bevorzugt, wenn berücksichtigt wird, dass die Substanz verwendet werden kann, um die Funktion einer künstlichen Niere zu übernehmen und eine große Oberfläche für den Kontakt mit Blut aufweisen soll, um eine hohe Verarbeitungswirksamkeit zu erreichen.
  • Wenn die hydrophile Substanz der vorliegenden Erfindung als Trennmembran verwendet wird, sollte ihre Dicke vorzugsweise im Bereich von 10 µm bis 80 µm, noch bevorzugter 20 µm bis 50 µm liegen. Die Porengröße der Membran sollte hinsichtlich 1% Albuminpermeabilität vorzugsweise 0,5% oder mehr, noch bevorzugter 1% oder mehr, betragen. Wenn sie in Form von Hohlfasermembran verwendet wird, sollte ihr Innendurchmesser vorzugsweise im Bereich von 100 µm bis 300 µm, noch bevorzugter 150 µm bis 200 µm liegen.
  • Wenn sie als Hohlfasermembran verwendet wird, kann sie durch ein herkömmliches Verfahren erzeugt werden. Bevorzugte Verfahren umfassen ein Trennmembran-Herstellungsverfahren, in dem eine Lösung, die durch Vermischen und Lösen von Polyvinylpyrrolidon in einem polysulfonbasiertem Polymer unter Verwendung eines Lösungsmittels hergestellt wird, als Ausgangsmaterial für die Membranherstellung verwendet wird.
  • Das Gewichtsverhältnis von Polysulfon zu Polyvinylpyrrolidon sollte vorzugsweise im Bereich von 20:1 bis 1:5, noch bevorzugter 5:1 bis 1:1, liegen.
  • Bevorzugte Lösungsmittel, die zum Vermischen und Lösen von Polyvinylpyrrolidon. in Polysulfon verwendet werden sollen, umfassen N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethyformamid, N-Methylpyrrolidon und Dioxan. Der Gehalt des polysulfonbasierten Polymers sollte vorzugsweise im Bereich von 10 bis 30 Gew.-%, noch bevorzugter 15 Gew.-% bis 25 Gew.-% liegen.
  • Herstellung einer Membran aus diesem Ausgangsmaterial ist nicht auf bestimmte Verfahren beschränkt, und es kann ein beliebiges Verfahren verwendet werden. Es ist ein geeignetes Verfahren, diese Ausgangsmaterialien aus einer doppelringförmigen Düse freizusetzen, wobei eine Flüssigkeit ins Innere injiziert wird, das Produkt einen Trocknungsschritt durchlaufen gelassen wird und es dann in ein Verfestigungsbad eingespeist wird. Dadurch kann, da die Feuchtigkeit im Trocknungsschritt signifikanten Einfluss haben kann, eine exzessive Verdichtung, die durch Trocknung in der Nähe der äußeren Oberfläche verursacht werden kann, durch Bereitstellung von Wasser über die äußere Oberfläche der Membran, während sie den Trocknungsschritt durchläuft, vermieden werden, um ein Produkt bereitzustellen, das wenig durchlässig ist und geringe Diffusionsresistenz aufweist, wenn es für Dialyse verwendet wird. Wenn die relative Feuchtigkeit zu hoch ist, wirkt Wasser jedoch, um eine dichte Schicht auf der äußeren Oberfläche zu bilden, die zu einem Produkt führt, das stark durchlässig ist und hohe Diffusionsresistenz aufweist, wenn es für Dialyse verwendet wird. Um dies zu vermeiden, sollte die relative Feuchtigkeit im Trocknungsschritt vorzugsweise im Bereich von 60 bis 90% liegen. Um diesem Verfahren zu genügen, sollte die zu injizierende Flüssigkeit vorzugsweise hauptsächlich aus dem Lösungsmittel bestehen, das verwendet wird, um die Ausgangsmaterialien herzustellen. Wenn Dimethylacetamid verwendet wird, sollte die zu injizierende Flüssigkeit vorzugsweise eine wässrige Lösung mit 45 Gew.-% bis 80 Gew.-%, noch bevorzugter 60 Gew.-% bis 75 Gew.-%, sein.
  • Das kationische Polymer kann linear, verzweigt oder zyklisch sein. Sein Molekulargewicht liegt vorzugsweise im Bereich von 600 bis 10.000.000.
  • Typische Polymere umfassen Polyalkyleneimin und Polymere, die durch Einführung eines Substituenten darin hergestellt werden, sowie Copolymere, die aus Monomereinheiten davon bestehen.
  • Lineare oder verzweigte Polyethylenimine mit einem Molekulargewicht von 600 bis 10.000.000 sind bevorzugt.
  • Geeignete Polyethyleniminderivate können durch Alkylierung, Carboxylierung, Phenylierung, Phosphorylierung oder Sulfonierung eines Polyethylenimins bis zu einem gewünschten Grad hergestellt werden.
  • Kationische Polymere wie verzweigte Polyethylenimine sind aufgrund ihrer geringen Toxizität, hohen Verfügbarkeit und einfachen Handhabung bevorzugt.
  • Ein Poylvinylpyrrolidon enthaltendes Material und ein kationisches Polymer sind wichtige Teile der Erfindung und es ist notwendig, dass beide in im Wesentlichen nicht wasserlöslicher Form vorliegen. Ein solcher Zustand, im Wesentlichen nicht wasserlöslich zu sein, oder ein wasserunlöslicher Zustand ist als Zustand definiert, in dem die Löslichkeit dieser hydrophilen Substanzen in Wasser 1% oder weniger be trägt. Feste Materialien werden erhalten, wenn eine hydrophile Substanz eine Stunde lang in das 9fache Gewicht Wasser mit 37°C getaucht und dann mit einer Pinzette oder anderen Instrumenten herausgezogen wird, gefolgt von Vakuumtrocknung bei 50°C. Diese Löslichkeit repräsentiert das Verhältnis zwischen dem Gewicht dieses festen Materials und dem Gewicht der ursprünglichen hydrophilen Substanz vor dem Eintauchen. Wenn die Löslichkeit nicht ausreichend gering ist, erfährt das Endprodukt während seiner praktischen Verwendung signifikante Elution, was zu Sicherheitsrisiken führen kann. Um beide löslich zu machen, können sie mit einem wasserunlöslichen Basismaterial auf Molekülebene verknetet werden, oder sie können mit Wärmeenergie oder Strahlenenergie behandelt werden, nachdem sie in eine bestimmte Form gebracht wurden. Insbesondere ist Behandlung mit Strahlen bevorzugt, da Polyvinylpyrrolidon einfach zu vernetzen ist.
  • In dieser Lösung, die ein kationisches Polymer enthält, das verwendet werden soll, um ein Polyvinylpyrrolidon enthaltendes Material zu benetzen, soll das Polymer vorzugsweise einen Gehalt von 0,01 Gew.-% oder mehr aufweisen, noch bevorzugter 0,05 Gew.-% oder mehr, noch bevorzugter 0,1 Gew.-% oder mehr, um ein Produkt bereitzustellen, das Blutplättchen nicht signifikant adsorbiert.
  • Die Strahlenbehandlung kann dazu dienen, die Polyvinylpyrrolidon-Komponente im Material zu benetzen, obwohl der Mechanismus nicht klar bekannt ist. Die Strahlenbehandlung ist nicht auf bestimmte Verfahren beschränkt, kann aber durch Bestrahlung der Polyvinylpyrrolidon-Komponente, die in dem Material gemischt wird, oder durch Beschichtung der Gesamtheit oder eines Teils der Oberfläche des eingemischten Polysulfons mit Polyvinylpyrrolidon oder einem Vinylpyrrolidonmonomer, gefolgt von Bestrahlung des Polyvinylpyrrolidons zur Kombination mit der Polysulfonbase durchgeführt werden. Strahlenbehandlung kann durch Anwendung von Gamma- oder Elektronenstrahlung auf Polyvinylpyrrolidon enthaltendes Material durchgeführt werden, das mit einer Lösung eines kationischen Polymers benetzt wird.
  • Daher soll die Bestrahlung von Polyvinylpyrrolidon enthaltendem Material, das mit einer Lösung eines kationischen Polymers benetzt ist, wirken, um das kationische Polymer in das Polyvinylpyrrolidon enthaltende Material einzuführen. Eine Verhinderung von übermäßiger Vernetzung im Polyvinylpyrrolidon bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung von Hydrophilie des Polyvinylpyrrolidons führt zu geringer Adhäsionsfähigkeit an Blutplättchen.
  • Dieser benetzte Zustand, auf den hierin Bezug genommen wird, ist als Zustand definiert, in dem das Polyvinylpyrrolidon enthaltende Material in eine solche Lösung getaucht wird, oder in einem Nicht-Trockenzustand nach Entfernung der Lösung, in die das Polyvinylpyrrolidon enthaltende Material eingetaucht worden ist. In einem solchen Zustand enthält das Polyvinylpyrrolidon enthaltende Material daher Wasser. Der Grad der Benetzung ist nicht auf einen bestimmten Bereich beschränkt, aber in den meisten Fällen sollen solche Polyvinylpyrrolidon enthaltende Materialien vorzugsweise 1 Gew.-% oder mehr Wasser, bezogen auf das Gewicht des Materials, umfassen. Oder das Polyvinylpyrrolidon enthaltende Material kann in die wässrige Lösung getaucht werden. Die absorbierte Strahlendosis in diesem Benetzungszustand sollte vorzugsweise etwa 10–50 kGy betragen, und eine Sterilisation kann gleichzeitig durchgeführt werden, wenn das Material bis zu einer Dosis von über 20 kGy bestrahlt wird. In diesem Fall kann die absorbierte Dosis durch die Verwendung einer dosimetrischen Markierung bestimmt werden, die an der Oberfläche des Moduls angebracht ist.
  • Ist die Sterilisationsdosis nicht ausreichend, so kann eine Dampfsterilisation oder eine andere solche Behandlung nach der Strahlenbehandlung von Polyvinylpyrrolidon durchgeführt werden.
  • Die Behandlung von Polyvinylpyrrolidon wäre nicht ausreichend, wenn die Dosis weniger als 10 kGy betrüge. Auf der anderen Seite können die Polysulfonbasis, das Gehäuse und andere Teile einen signifikanten Abbau erfahren, falls die Dosis 50 kGy übersteigt.
  • Das hydrophile Material, das durch das Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung erzeugt wird, kann wirksam zur Blutreinigung eingesetzt werden.
  • Das zur Bestimmung der Adsorption von Blutplättchen durch hydrophiles Material der Erfindung in Form von Hohlfasermembranen verwendete Testverfahren wird nachstehend beschrieben.
  • Zuerst werden 30 Hohlfasermembranen kombiniert, und beide Enden des Bündels werden anem ein Glasrohr-Modul-Gehäuse mit einer epoxybasierten Gießmasse auf eine Art und Weise fixiert, die den hohlen Abschnitt der Hohlfasermembranen nicht blockiert, um ein Mini-Modul zu erzeugen. Das Mini-Modul weist einen Durchmesser von etwa 7 mm und eine Länge von etwa 10 cm auf. Der Blut-Zulauf des Mini-Moduls und der Dialysat-Ablauf sind mit einem Silikonschlauch verbunden, und 100 ml destilliertes Wasser werden dem Blut-Ablauf mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 10 ml/min zugeführt, um die Innenwände der Hohlfasermembranen und des Moduls zu waschen, gefolgt vom Auffüllen desselben mit physiologischer Salzlösung sowie vom Verschließen des Dialysat-Zulaufs und -Ablaufs mit einem Deckel. Anschließend werden die Hohlfasermembranen mit physiologischer Salzlösung zwei Stunden lang mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 0,59 ml/min gewaschen, gefolgt von Perfusion mit 7 ml einer Blutprobe, die durch Vermischen von 3,2% Trinatriumcitratdihydrat und frischem Kaninchenblut in einem Volumsverhältnis von 1:9 hergestellt wurde, für eine Zeitspanne von einer Stunde bei einer Durchflussgeschwindigkeit von 0,59 ml/min. Anschließend wird ein Waschschritt mit physiologischer Salzlösung unter Verwendung einer 10-ml-Injektionsspritze durchgeführt, und der Seitenabschnitt der Hohlfasermembran sowie der Dialysat-Seitenabschnitt werden mit 3%iger Glutaraldehydlösung gefüllt und anschließend über Nacht oder länger stehen gelassen, um eine Fixierung mit Glutaraldehyd sicherzustellen. Danach wird der Glutaraldehyd mit destilliertem Wasser weggewaschen, und die Hohlfasermembranen werden aus dem Mini-Modul ausgeschnitten, gefolgt von 5-stündiger Vakuumtrocknung. Ein Teil der Hohlfasermembranen wird mit doppelseitigem Klebeband auf dem Probentisch eines Rasterelektronenmikroskops fixiert und in Längsrichtung aufgeschnitten, um die Innenfläche freizulegen. Anschließend erfolgt Sputtern, um eine dünne Pt-Pd-Schicht auf der Probe zu bilden. Die Innenfläche der Hohlfasermembran-Probe wird mit einem Rasterelektronenmikroskop (S800, von Hitachi, Ltd.) in einem Vergrößerungsverhältnis von 3.000 beobachtet und die Anzahl der Blutplättchen, die in einem Be reich von 1,0 × 103 µm2 anzutreffen sind, gezählt. Eine besser trennende Membran weist eine geringere Anzahl adsorbierter Blutplättchen auf.
  • Das zur Bestimmung der Adsorption von Blutplättchen durch hydrophiles Material der Erfindung in Form einer Folie verwendete Testverfahren wird nachstehend beschrieben.
  • Eine in Form eines Plättchens geformte Folie wird auf den Boden eines zylindrischen Polystyrolröhrchens mit einem Durchmesser von 18 mm gelegt, und das Röhrchen wird mit physiologischer Salzlösung gefüllt. Eine Blutprobe, die durch Vermischen von 3,2%igem Trinatriumcitratdihydrat und frischem Kaninchenblut in einem Volumsverhältnis von 1:9 hergestellt wurde, wird 10 Minuten lang bei 1.000 U/min einer Zentrifugentrennung unterzogen, und der Überstand wird entnommen (als Plasma 1 bezeichnet). Anschließend wird das Blut, das nach der Entfernung des Überstands zurückblieb, weiterer Zentrifugentrennung für weitere 10 Minuten bei 3.000 U/min unterzogen, und der Überstand wird entnommen (als Plasma 2 bezeichnet). Plasma 1 wird durch Zusatz von Plasma 2 verdünnt (Plasma 2 besitzt einen geringeren Blutplättchengehalt als Plasma 1), um plättchenreiches Plasma (PRP) mit einem Blutplättchengehalt von 20 × 106/ml bereitzustellen. Nach dem Entfernen der physiologischen Salzlösung aus dem wie oben hergestellten Röhrchen wird 1,0 ml des PRP in das Röhrchen gefüllt, das anschließend bei 37°C eine Stunde lang geschüttelt wird. Anschließend wird die Probe drei Mal mit physiologischer Salzlösung gewaschen und der Blutgehalt mit 3%iger Glutaraldehydlösung fixiert, gefolgt von einem Waschschritt mit destilliertem Wasser und Vakuumtrocknung für fünf Stunden. Die Folie wird mit doppelseitigem Klebeband auf dem Probentisch eines Rasterelektronenmikroskops fixiert und es erfolgt Sputtern, um eine dünne Pt-Pd-Schicht auf der Probe zu bilden. Die Oberfläche der Probe wird mit einem Hitachi-S800-Rasterelektronenmikroskop betrachtet (es wird hauptsächlich der zentrale Teil der Folie in einem Vergrößerungsverhältnis von 3.000 beobachtet, da Blut dazu tendiert, sich in jenen Abschnitten der Folie zu sammeln, die mit dem Röhrchen in Kontakt stehen). Die An zahl der auf einer Fläche von 1,0 × 103 µm2 anzutreffenden Blutplättchen wird gezählt.
  • Die hydrophile Substanz, die der Erfindung gemäß hergestellt wurde, ist mit Blut hochgradig kompatibel. Zusätzlich dazu kann, da ein kationisches Polymer enthalten ist, der hydrophilen Substanz Adsorptionsvermögen an Lipidperoxid oder Enterotoxin verliehen werden. Das Adsorptionsvermögen an Lipidperoxid (oxidiertes LDL) wird folgendermaßen evaluiert.
  • (1) Herstellung von antioxidiertem LDL-Antikörper
  • Antioxidierte LDL-Antikörper-Proben, hergestellt von Itabe et al., H. Itabe et al., J. Biol. Chem. 269, 15274 (1994), wurden verwendet. Genauer gesagt wurde Mäusen ein Homogenat menschlicher atherosklerotischer Läsionen injiziert, um sie zu immunisieren, und es wurden Hybridome aus der Milz der Mäuse präpariert, gefolgt von einer Selektion jener, die mit LDL reagierten, das mit Kupfersulfat behandelt worden war. Ihr Antikörper wurde als Maus-IgM klassifiziert, und sie reagierten nicht mit unbehandeltem LDL, Acetyl-LDL oder Malondialdehyd-LDL. Sie reagierten mit Peroxiden mancher Phosphatidylcholine, einschließlich Aldehyden und Hydroperoxiden von Phosphatidylcholinen. Dabei wurden Proben durch Auflösen derselben in einer 10 mM Borsäure-Pufferlösung (pH 8,5), enthaltend 150 mM NaCl (Proteingehalt 0,60 mg/ml), hergestellt.
  • (2) Herstellung von oxidiertem LDL
  • Ein im Handel erhältliches LDL-Produkt (bereitgestellt von Funakoshi Co., Ltd.) wurde entmineralisiert, mit einer Phosphatpufferlösung (hierin im Folgenden als PBS bezeichnet) auf eine Konzentration von 0,2 mg/ml herunter verdünnt, und nach Zusatz von 0,5 mM Kupfersulfatlösung auf 1 Gew.-% wurde es 16 Stunden lang bei 37°C reagieren gelassen. Oxidierte LDL-Proben wurden durch Zusatz von 25 mM Ethylen diamintetraessigsäure (hierin im Folgenden als EDTA bezeichnet) auf 1 Gew.-% und 10 Gew.-% Natriumazid bis auf 0,02 Gew.-% hergestellt.
  • (3) Adsorptionsverfahren
  • Eine wie oben beschrieben hergestellte oxidierte LDL-Probe wurde zu Blutplasma eines normalen gesunden Menschen (30 Jahre alter Japaner) zugesetzt.
  • Aus Hohlfasermembranen mit einem Innendurchmesser von 200 µm und einer Dicke von 40 µm wurde ein 12 cm langes Mini-Modul, bestehend aus 70 Membranen (Innenfläche 53 cm2), hergestellt und mit einem 2 cm langen Silikonschlauch mit einem Innendurchmesser von 7 mm (Außendurchmesser 10 mm, Produktbezeichnung ARAM) und einem Silikonschlauch mit einem Innendurchmesser von 0,8 mm (Außendurchmesser 1 mm, Produktbezeichnung ARAM, ein 37 cm langer Schlauch an beiden Enden) über ein asymmetrisches Verbindungsstück verbunden, gefolgt von Perfusion mit 1,5 ml des Blutplasmas bei 25°C, das vier Stunden lang mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 0,5 ml/min durch die Hohlfasermembranen fließen gelassen wurde (die Plasmazufuhrgeschwindigkeit betrug 8 × 102 ml pro m2 der Innenfläche der Hohlfasermembran).
  • Dasselbe Perfusionsverfahren wurde nur für die Silikonschläuche alleine ohne Verwendung des Mini-Moduls durchgeführt.
  • Der Gehalt an oxidiertem LDL, LDL und HDL im Blutplasma wurde vor und nach dem Perfusionsverfahren bestimmt, und die Rate der Entfernung durch Adsorption wurde durch die folgende Gleichung berechnet. Rate der Entfernung durch Adsorption (%) = Rate der Entfernung durch Adsorption im Mini-Modul (%) – Rate der Entfernung durch Adsorption im Silikonschlauch (%); Rate der Entfernung durch Adsorption (%) jedes Abschnitts = 100 × (Gehalt vor der Perfusion – Gehalt nach der Perfusion)/Gehalt vor der Perfusion.
  • (4) Bestimmung des Gehalts an oxidiertem LDL
  • Ein antioxidierter LDL-Antikörper wurde mit PBS verdünnt, in einer Rate von 100 µl/Well in einer 96-Well-Platte verteilt und nach Schütteln bei Raumtemperatur für zwei Stunden bei 4°C über Nacht oder länger stehen gelassen, um eine Adsorption an die Wände sicherzustellen.
  • Die Antikörperlösung wurde aus den Wells entfernt, und es wurde eine Tris-Salzsäure-Pufferlösung (pH 8,0), enthaltend 1 Gew.-% Rinderserumalbumin (BSA Fraktion V, von Seikagaku Corporation), in einer Rate von 200 µl/Well verteilt, gefolgt von Schütteln bei Raumtemperatur für zwei Stunden, um die Wände zu blockieren. Nach dem Entfernen der BSA-Lösung aus den Wells wurde das Plasma, das oxidiertes LDL enthielt, sowie eine Standardflüssigkeit zur Erstellung einer Eichkurve (PBS-Puffer, enthaltend 0–2 µg/ml oxidiertes LDL) mit einer Rate von 100 µl/Well verteilt. Anschließend wurden die Proben bei Raumtemperatur 30 Minuten lang geschüttelt und danach über Nacht bei 4°C stehen gelassen.
  • Nachdem die Proben Raumtemperatur angenommen hatten, wurde die Lösung aus den Wells entfernt, und die Wells wurden drei Mal mit einer Tris-Salzsäure-Pufferlösung (pH 8,0), enthaltend 0,05 Gew.-% Tween 20 (von Katayama Chemical, Inc.), gewaschen. Anschließend wurden 100 ml Schaf-Anti-ApoB-Antikörper (die Bindungsstelle), verdünnt mit der 2.000fachen Menge an PBS, in jeden gewaschenen Well gefüllt und bei Raumtemperatur zwei Stunden lang geschüttelt, und nach dem Entfernen des Schaf-Anti-ApoB-Antikörpers aus den Wells wurden die Wells drei Mal mit einer Tris-Salzsäure-Pufferlösung (pH 8,0), enthaltend 0,05 Gew.-% Tween 20, gewaschen. Danach wurden 100 ml von mit alkalischer Phosphatase markiertem Esel-Anti-Schaf-IgG-Antikörper (Chemicon), verdünnt mit der 2.000fachen Menge einer Tris-Salzsäure-Pufferlösung (pH 8,0), enthaltend 2 Gew.-% Blockace (von Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), in jeden Well gefüllt und bei Raumtemperatur zwei Stunden lang geschüttelt. Anschließend wurden die Wells nach dem Entfernen des markierten Antikörpers aus den Wells drei Mal mit einer Tris-Salzsäure-Pufferlösung (pH 8,0), enthaltend 0,05 Gew.-% Tween 20, und zwei Mal mit einer Tris-Salzsäure-Pufferlösung (pH 8,0) gewaschen. Danach wurden 100 μl einer Lösung (0,0005 M MgCl2, 1 M Diethanolamin-Pufferlösung, pH 9,8) von p-Nitrophenylphosphorsäure mit 1 mg/ml (von Boehringer Mannheim GmbH) in jeden Well gefüllt und eine angemessene Zeit lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen, gefolgt von der Bestimmung der Extinktion bei 415 nm mit einem Plattenleser. Unter Verwendung der Resultate mit der Standard-Probe wurde eine Eichkurve erstellt, und der Gehalt an oxidiertem LDL wurde unter Verwendung der Kurve bestimmt.
  • Beispiel 1
  • Achtzehn Teile Polysulfon (Udel P-3500, bereitgestellt von Teijin Amoco Engineering Plastics Limited) und 9 Teile Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 30, von BASF) wurden zu 73 Teilen N,N-Dimethylacetamid hinzugefügt und bei 90°C 14 Stunden lang erhitzt, um Auflösung sicherzustellen.
  • Dieses Ausgangsmaterial zur Membranherstellung wurde aus einer Doppelring-Düsenöffung mit einem Außendurchmesser von 0,3 mm und einem Innendurchmesser von 0,2 mm abgelassen, während eine Lösung, umfassend 58 Teile Dimethylacetamid und 42 Teile Wasser, als Grundflüssigkeit verwendet wurde. Das resultierende Material wurde einem Trocknungsverfahren unterzogen und in ein 100-%-Wasser-Verfestigungsbad eingebracht, um eine Hohlfasermembran zu erzeugen. Die erhaltene Hohlfasermembran wurde anschließend in eine 1-gew.-%ige Polyethylenimin-Lösung (von Wako Pure Chemical industries, Ltd., Molekulargewicht 70.000) eingebracht und mit Gammastrahlen bestrahlt. Die absorbierte Dosis an Gammastrahlen betrug 28 kGy. Die Hohlfasermembran lag in einem unlöslichen Zustand vor. Die Anzahl an von der Hohlfasermembran absorbierten Blutplättchen ist in Tabelle 1 angeführt. Die Entfernungsrate von oxidiertem LDL für die in Beispiel 1 verwendete hydrophile Substanz betrug 24%.
  • Beispiel 2
  • Eine Hohlfasermembran, die durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben erzeugt wurde, wurde in eine 1-gew.-%igen Polyethylenimin-Lösung (Aldrich-Reagens, Molekulargewicht 600) eingebracht und mit Gammastrahlen bestrahlt. Die absorbierte Dosis an Gammastrahlen betrug 29 kGy. Die Anzahl an von der Hohlfasermembran absorbierten Blutplättchen ist in Tabelle 1 angeführt.
  • Vergleichsbeispiel 1
  • Eine Hohlfasermembran, die durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben erzeugt wurde, wurde in einer 1-gew.-%igen Diethylaminoethyldextran-Lösung (von Sigma, Molekulargewicht 500.000) eingelegt und mit Gammastrahlen bestrahlt. Die absorbierte Dosis an Gammastrahlen betrug 29 kGy. Die Anzahl an von der Hohlfasermembran absorbierten Blutplättchen ist in Tabelle 1 angeführt.
  • Vergleichsbeispiel 2
  • Eine Hohlfasermembran, die durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben erzeugt wurde, wurde in Wasser eingelegt und mit Gammastrahlen bestrahlt. Die absorbierte Dosis an Gammastrahlen betrug 29 kGy. Die Anzahl an von der Hohlfasermembran absorbierten Blutplättchen ist in Tabelle 1 angeführt. Die Entfernungsrate von oxidiertem LDL für das im vorliegenden Vergleichsbeispiel 1 verwendete Material betrug 10%.
  • Vergleichsbeispiel 3
  • Eine Hohlfasermembran, die durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben erzeugt wurde, wurde in eine 0,2-gew.-%ige Polyvinylpyrrolidon-Lösung (Kollidon 90 mit einem Molekulargewicht 1.200.000, von BASF) eingelegt und mit Gammastrahlen bestrahlt. Die absorbierte Dosis an Gammastrahlen betrug 29 kGy. Die Anzahl an von der Hohlfasermembran absorbierten Blutplättchen ist in Tabelle 1 angeführt.
  • Vergleichsbeispiel 4
  • Eine Hohlfasermembran, die durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben erzeugt wurde, wurde in eine 0,2-gew.-%ige Polyethylenglykol-Lösung (von Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Molekulargewicht 70.000) eingelegt und mit Gammastrahlen bestrahlt. Die absorbierte Dosis an Gammastrahlen betrug 29 kGy. Die Anzahl an von der Hohlfasermembran absorbierten Blutplättchen ist in Tabelle 1 angeführt.
  • (Herstellung von Polysulfonfolie 1)
  • Zehn Teile Polysulfon (Udel P-3500, bereitgestellt von Teijin Amoco Engineering Plastics Limited) und 0,5 Teile Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 90, bereitgestellt von BASF) wurden zu 89,5 Teilen N,N-Dimethylacetamid zugesetzt und bei Raumtemperatur gelöst, um ein Ausgangsmaterial für die Membranherstellung bereitzustellen. Dieses wurde auf eine Glasplatte gegossen, auf einer Heizplatte auf eine Oberflächentemperatur von 100°C erhitzt, und zwar in einer Schicht mit einer Dicke von 203 µm. Die Oberflächentemperatur wurde mit einem Thermometer vom Kontakttyp gemessen. Nach dem Giessen wurde das auf der Glasplatte gehaltene Material fünf Minuten lang auf der Heizplatte stehen gelassen, um das Lösungsmittel verdampfen zu lassen, und zur Herstellung von Polysulfonfolie 1 in ein Wasserbad getaucht. (Das Eintauchen in ein Wasserbad soll ein leichtes Abziehen der Folie von der Glasplatte zu ermöglichen).
  • (Herstellung von Polysulfonfolie 2)
  • Zehn Teile Polysulfon (Udel P-3500, bereitgestellt von Teijin Amoco Engineering Plastics Limited) wurden zu 90 Teilen N,N-Dimethylacetamid zugesetzt und bei Raumtemperatur gelöst, um ein Ausgangsmaterial für die Membranherstellung bereitzustellen. Es wurde durch dasselbe Verfahren gegossen wie im Fall von Polysulfonfolie 1, um Polysulfonfolie 2 zu erzeugen.
  • Beispiel 3
  • Polysulfonfolie 1 wurde in eine 0,1-gew.-%ige Polyethylenimin-Lösung (von Sigma, Molekulargewicht 750.000) eingelegt und mit Gammastrahlen bestrahlt. Die absorbierte Dosis an Gammastrahlen betrug 29 kGy. Die Folie lag in einem unlöslichen Zustand vor. Die Folie wurde anschließend mit gereinigtem Wasser gespült, 60 Minuten lang in 80°C heißem, gereinigtem Wasser gerührt und nach dem Ersetzen des gereinigten Wassers für weitere 60 Minuten bei 80°C gerührt. Das gereinigte Wasser wurde erneut ersetzt, und es erfolgte für weitere 60 Minuten bei 80°C ein Rührschritt, um die vollständige Entfernung von absorbiertem Polyethylenimid sicherzustellen. Die Anzahl an von der Folie absorbierten Blutplättchen ist in Tabelle 1 angeführt.
  • Vergleichsbeispiel 5
  • Polysulfonfolie 1 wurde in eine 0,1-gew.-%ige Polyvinylpyrrolidon-Lösung (Kollidon K90, von BASF) eingelegt und mit Gammastrahlen bestrahlt. Die absorbierte Dosis an Gammastrahlen betrug 27 kGy. Die Folie lag in einem unlöslichen Zustand vor. Die Folie wurde anschließend mit gereinigtem Wasser gespült, 60 Minuten lang in 80°C heißem, gereinigtem Wasser gerührt und nach dem Ersetzen des gereinigten Wassers für weitere 60 Minuten bei 80°C gerührt. Das gereinigte Wasser wurde erneut ersetzt, und es erfolgte für weitere 60 Minuten bei 80°C ein Rührschritt, um die vollständige Entfernung von absorbiertem Polyvinylpyrrolidon sicherzustellen. Die Anzahl an von der Folie absorbierten Blutplättchen ist in Tabelle 1 angeführt.
  • Vergleichsbeispiel 6
  • Polysulfonfolie 1 wurde in eine 0,1-gew.-%ige Polyethylenglykol-Lösung (von Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Molekulargewicht 2.000.000) eingelegt und mit Gammastrahlen bestrahlt. Die absorbierte Dosis an Gammastrahlen betrug 28 kGy. Die Folie lag in einem unlöslichen Zustand vor. Die Folie wurde anschließend mit gerei nigtem Wasser gespült, 60 Minuten lang in 80°C heißem, gereinigtem Wasser gerührt und nach dem Ersetzen des gereinigten Wassers für weitere 60 Minuten bei 80°C gerührt. Das gereinigte Wasser wurde erneut ersetzt, und es erfolgte für weitere 60 Minuten bei 80°C ein Rührschritt, um die vollständige Entfernung von absorbiertem Polyethylenglykol sicherzustellen. Die Anzahl an von der Folie absorbierten Blutplättchen ist in Tabelle 1 angeführt.
  • Vergleichsbeispiel 7
  • Polysulfonfolie 1 wurde in Wasser eingelegt und mit Gammastrahlen bestrahlt. Die absorbierte Dosis an Gammastrahlen betrug 28 kGy. Die Folie wurde anschließend mit gereinigtem Wasser gespült, 60 Minuten lang in 80°C heißem, gereinigtem Wasser gerührt und nach dem Ersetzen des gereinigten Wassers für weitere 60 Minuten bei 80°C gerührt. Das gereinigte Wasser wurde erneut ersetzt, und es erfolgte für weitere 60 Minuten bei 80°C ein Rührschritt. Die Anzahl an von der Folie absorbierten Blutplättchen ist in Tabelle 1 angeführt.
  • Vergleichsbeispiel 8
  • Polysulfonfolie 2 wurde in eine 0,1-gew.-%ige Polyethylenimin-Lösung (von Sigma, Molekulargewicht 750.000) eingelegt und mit Gammastrahlen bestrahlt. Die absorbierte Dosis an Gammastrahlen betrug 28 kGy. Die Folie wurde anschließend mit gereinigtem Wasser gespült, 60 Minuten lang in 80°C heißem, gereinigtem Wasser gerührt und nach dem Ersetzen des gereinigten Wassers für weitere 60 Minuten bei 80°C gerührt. Das gereinigte Wasser wurde erneut ersetzt, und es erfolgte für weitere 60 Minuten bei 80°C ein Rührschritt, um die vollständige Entfernung von absorbiertem Polyethylenimin sicherzustellen. Die Anzahl an von der Folie absorbierten Blutplättchen ist in Tabelle 1 angeführt.
  • Vergleichsbeispiel 9
  • Polysulfonfolie 2 wurde in eine 0,1-gew.-%ige Polyvinylpyrrolidon-Lösung (Kollidon 90, von BASF) eingelegt und mit Gammastrahlen bestrahlt. Die absorbierte Dosis an Gammastrahlen betrug 28 kGy. Die Folie wurde anschließend mit gereinigtem Wasser gespült, 60 Minuten lang in 80°C heißem, gereinigtem Wasser gerührt und nach dem Ersetzen des gereinigten Wassers für weitere 60 Minuten bei 80°C gerührt. Das gereinigte Wasser wurde erneut ersetzt, und es erfolgte für weitere 60 Minuten bei 80°C ein Rührschritt, um die vollständige Entfernung von absorbiertem Polyvinylpyrrolidon sicherzustellen. Die Anzahl an von der Folie absorbierten Blutplättchen ist in Tabelle 1 angeführt.
  • Vergleichsbeispiel 10
  • Polysulfonfolie 2 wurde in eine 0,1-gew.-%ige Polyethylenglykol-Lösung (von Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Molekulargewicht 2.000.000) eingelegt und mit Gammastrahlen bestrahlt. Die absorbierte Dosis an Gammastrahlen betrug 27 kGy. Die Folie wurde anschließend mit gereinigtem Wasser gespült, 60 Minuten lang in 80°C heißem, gereinigtem Wasser gerührt und nach dem Ersetzen des gereinigten Wassers für weitere 60 Minuten bei 80°C gerührt. Das gereinigte Wasser wurde erneut ersetzt, und es erfolgte für weitere 60 Minuten bei 80°C ein Rührschritt, um die vollständige Entfernung von absorbiertem Polyethylenglykol sicherzustellen. Die Anzahl an von der Folie absorbierten Blutplättchen ist in Tabelle 1 angeführt.
  • Vergleichsbeispiel 11
  • Polysulfonfolie 2 wurde in Wasser eingelegt und mit Gammastrahlen bestrahlt. Die absorbierte Dosis an Gammastrahlen betrug 27 kGy. Die Folie wurde anschließend mit gereinigtem Wasser gespült, 60 Minuten lang in 80°C heißem, gereinigtem Wasser gerührt und nach dem Ersetzen des gereinigten Wassers für weitere 60 Minuten bei 80°C gerührt. Das gereinigte Wasser wurde erneut ersetzt, und es erfolgte für weitere 60 Minuten bei 80°C ein Rührschritt. Die Anzahl an von der Folie absorbierten Blutplättchen ist in Tabelle 1 angeführt. Tabelle 1
    Form Membrankomponente im Ausgangsmaterial Polymer in Lösung Anzahl an Plättchen
    Typ Gew.-% Typ (Molekulargewicht) Gew.-%
    Beispiel 1 Hohlfasermembran PSf/PVP 18/9 Polyethylenimin (70.000) 1 8,7
    Beispiel 2 Hohlfasermembran PSf/PVP 18/9 Polyethylenimin (600) 1 6,3
    Vergleichsbeispiel 1 Hohlfasermembran PSf/PVP 18/9 Diethylaminoethyldextran (500.000) 1 18 7
    Vergleichsbeispiel 2 Hohlfasermembran PSf/PVP 18/9 keiner - 55,7
    Vergleichsbeispiel 3 Hohlfasermembran PSf/PVP 18/9 PVP (1.200.000) 0,2 47,5
    Vergleichsbeispiel 4 Hohlfasermembran PSf/PVP 18/9 Polyethylenglykol (20.000) 0,2 30 , 4
    Beispiel 3 Folie PSf/PVP 10/0,5 Polyethylenimin (750.000) 0,1 4,3
    Vergleichsbeispiel 5 Folie PSf/PVP 10/0,5 PVP (1.200.000) 0,1 18
    Vergleichsbeispiel 6 Folie PSf/PVP 10/0,5 Polyethylenglykol (2.000.000) 0,1 24,7
    Vergleichsbeispiel 7 Folie PSf/PVP 10/0,5 keiner - 56
    Vergleichsbeispiel 8 Folie PSf 10 Polyethylenimin (750.000) 0,1 64
    Vergleichsbeispiel 9 Folie PSf 10 PVP (1.200.000) 0,1 54,5
    Vergleichsbeispiel 10 Folie PSf 10 Polyethylenglykol (2.000.000) 0,1 53
    Vergleichsbeispiel 11 Folie PSf 10 keiner - 74,7
    • PSf: Polysulfon PVP: Polyvinylpyrrolidon
  • Aus Tabelle 1 geht hervor, dass die Anzahl absorbierter Blutplättchen in den Beispielen gering ist, während die Anzahl in Vergleichsbeispiel 1 hoch ist, in dem keine kationischen Polymere verwendet wurden, sowie auch in den Vergleichsbeispielen 2 und 3, in denen Polyvinylpyrrolidon bzw. Polyethylenglykol, die neutral sind, verwendet wurden.
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Das Herstellungsverfahren der hydrophilen Substanz der vorliegenden Erfindung kann für Anwendungen wie etwa zur Blutreinigung verwendet werden und kann Materialien mit besonders hoher Kompatibilität mit Blut bereitstellen, was einen extrem hohen Nutzen anzeigt.

Claims (8)

  1. Verfahren zur Herstellung einer hydrophilen Substanz, wobei das Verfahren das Behandeln eines Polyvinylpyrrolidon enthaltenden Materials, das mit einer wässrigen Lösung eines kationischen Polyethylenimin-Polymers benetzt ist, mit Strahlung umfasst, um so sowohl das Polyvinylpyrrolidon enthaltende Material als auch das Polyethylenimin in einen wasserunlöslichen Zustand überzuführen.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Gehalt an Polyethylenimin in der Lösung 0,1 Gew.-% oder mehr beträgt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das Polyvinylpyrrolidon enthaltende Material sowohl Polyvinylpyrrolidon als auch ein Polymer auf Polysulfonbasis enthält.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Produkt in Form einer Hohlfasermembran vorliegt.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Produkt eine Trennmembran für künstliche Nieren ist.
  6. Hydrophile Substanz, die durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 erhältlich ist, wobei die Substanz Polyvinylpyrrolidon enthaltendes Material und ein kationisches Polyethylenimin-Polymer umfasst, worin sowohl das Polyvinylpyrrolidon enthaltende Material als auch das Polyethylenimin in einem wasserunlöslichen Zustand vorliegen.
  7. Hydrophile Substanz nach Anspruch 6, bei der es sich um eine Trennmembran für künstliche Nieren handelt.
  8. Künstliche Niere, die eine hydrophile Substanz nach Anspruch 6 enthält.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2737433T3 (es) * 2002-08-21 2020-01-14 Toray Industries Sustrato de membrana modificado con adsorción reducida de plaquetas
JP4569315B2 (ja) * 2004-02-23 2010-10-27 東レ株式会社 改質中空糸膜
JP4433821B2 (ja) * 2004-02-23 2010-03-17 東レ株式会社 改質基材
JP4992106B2 (ja) * 2004-08-06 2012-08-08 旭化成メディカル株式会社 ポリスルホン血液透析器
WO2006104117A1 (ja) * 2005-03-29 2006-10-05 Toray Industries, Inc. 改質基材および改質基材の製造方法
JP3772909B1 (ja) * 2005-04-04 2006-05-10 東洋紡績株式会社 血液浄化器
EP1710011A1 (de) * 2005-04-07 2006-10-11 Gambro Lundia AB Filtrationsmembrane
EP2279767B1 (de) * 2005-07-18 2012-08-29 Dentsply IH AB Urologischer Katheter
US9095818B2 (en) 2009-06-15 2015-08-04 Biovec Transfusion, Llc Method of filtering platelets to remove antiplatelet and anticoagulant agents
FR2902670B1 (fr) * 2006-06-22 2009-04-24 Gambro Lundia Ab Utilisation d'une suspension pour traiter un support a usage medical, support a usage medical, echangeur et dispositif d'adsorption comprenant le support
US8613361B2 (en) * 2008-03-31 2013-12-24 Toray Industries, Inc. Separation membrane, method of producing the same and separation membrane module using the separation membrane
EP2177603A1 (de) 2008-09-25 2010-04-21 Gambro Lundia AB Vorrichtung für Nierenzellexpansion
EP2314672B1 (de) 2008-09-25 2015-04-15 Gambro Lundia AB Hybride biologische künstliche Niere
EP2168666A1 (de) 2008-09-25 2010-03-31 Gambro Lundia AB Bestrahlte Membran für Zellexpansion
EP2168668A1 (de) 2008-09-25 2010-03-31 Gambro Lundia AB Membran für Zellexpansion
US20110256134A1 (en) * 2009-08-28 2011-10-20 Stuart Bunting Methods of treatment using anti-oxidized ldl antibodies
CN103842003B (zh) * 2011-11-04 2016-10-26 旭化成医疗株式会社 血液处理用分离膜、以及安装有该膜的血液处理器
TWI549744B (zh) * 2012-03-28 2016-09-21 東麗股份有限公司 血液製劑淨化用的聚碸系中空絲膜以及中空絲膜模組
US9248414B2 (en) * 2012-03-30 2016-02-02 Pall Corporation Large pore polymeric membrane
KR102056871B1 (ko) 2013-03-15 2019-12-17 도레이첨단소재 주식회사 양전하성 폴리불화비닐덴계 다공성 분리막 및 그 제조방법
EP2845641B1 (de) * 2013-09-05 2018-05-09 Gambro Lundia AB Permselektive asymmetrische Membranen mit Polyvinylpyrrolidone hohen Molekulargewichtes, sowie deren Herstellung und Verwendung
CN104923091B (zh) * 2014-03-20 2020-03-27 上海世龙科技有限公司 白细胞过滤膜、其制造方法和用途
WO2018047929A1 (ja) 2016-09-09 2018-03-15 東レ株式会社 血液浄化用の材料
RU2019139380A (ru) 2017-06-06 2021-07-09 Торэй Индастриз, Инк. Материал для удаления комплекса активированный лейкоцит-активированный тромбоцит
CN107551822B (zh) * 2017-09-05 2020-03-10 泉州市科茂利通智能科技有限公司 一种聚丙烯腈-羧甲基壳聚糖复合血液透析膜及其制备方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53134876A (en) * 1977-04-30 1978-11-24 Sumitomo Electric Ind Ltd Production of hydrophilic composite construction
JPS5417978A (en) * 1977-07-11 1979-02-09 Sumitomo Electric Ind Ltd Hydrophilic and porous composite structure and its production
DE3149976A1 (de) * 1981-12-17 1983-06-30 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Makroporoese asymmetrische hydrophile membran aus synthetischem polymerisat
JPH0675667B2 (ja) * 1985-04-17 1994-09-28 東レ株式会社 ポリスルホン系樹脂半透膜の製造方法
JPH089668B2 (ja) 1986-10-14 1996-01-31 東レ株式会社 親水化膜およびその製造法
US5004543A (en) * 1988-06-21 1991-04-02 Millipore Corporation Charge-modified hydrophobic membrane materials and method for making the same
US5079272A (en) * 1989-11-30 1992-01-07 Millipore Corporation Porous membrane formed from interpenetrating polymer network having hydrophilic surface
JPH0379668A (ja) * 1990-04-20 1991-04-04 Kuraray Co Ltd 製膜溶液
US5269931A (en) * 1990-09-17 1993-12-14 Gelman Sciences Inc. Cationic charge modified microporous membranes
JP2957021B2 (ja) * 1991-01-25 1999-10-04 テルモ株式会社 医療用材料および医療用器具ならびに医療用材料の製造方法
US5762798A (en) * 1991-04-12 1998-06-09 Minntech Corporation Hollow fiber membranes and method of manufacture
US5623588A (en) * 1992-12-14 1997-04-22 New York University Computer user interface with non-salience deemphasis
JP3714686B2 (ja) * 1994-04-27 2005-11-09 旭化成メディカル株式会社 ポリスルホン系中空糸膜及びその製造方法
US6355730B1 (en) * 1995-06-30 2002-03-12 Toray Industries, Inc. Permselective membranes and methods for their production
JP3651121B2 (ja) * 1995-06-30 2005-05-25 東レ株式会社 選択透過性分離膜
FR2747591B1 (fr) * 1996-04-19 1998-05-22 Hospal Ind Appareil medical pour le traitement extracorporel du sang ou du plasma et procedes de fabrication de cet appareil
WO1998001208A1 (en) * 1996-07-08 1998-01-15 Memtec America Corporation Cationically charge-modified membranes
WO1998001464A1 (en) * 1996-07-10 1998-01-15 American National Red Cross Methods for the selective separation of organic components from biological fluids
FR2758990B1 (fr) * 1996-09-19 1999-05-28 Hospal Ind Appareil pour le traitement du sang par circulation extracorporelle et procede de fabrication
US6168718B1 (en) * 1996-11-08 2001-01-02 Pall Corporation Method for purifying blood plasma and apparatus suitable therefor
JP3690019B2 (ja) 1996-12-17 2005-08-31 東レ株式会社 芳香族ポリスルホン重合体およびその製造方法
EP0997182A4 (de) 1997-05-19 2000-08-23 Asahi Medical Co Hohlfaserblutreinigungsmembran aus polysulfon und verfahren zu deren herstellung
US6945257B2 (en) * 1997-06-23 2005-09-20 Princeton Trade & Technology Method for cleaning hollow tubing and fibers
EP1121972A3 (de) * 1997-07-08 2001-08-16 USF Filtration and Separations Group Inc. Kationisch ladungsmodifizierte Membranen
US6478960B1 (en) * 1997-12-17 2002-11-12 Asahi Medical Co., Ltd. Manufacturing method of artificial organ, hollow fiber, and dialyzer of hollow fiber membrane type
FR2772639B1 (fr) * 1997-12-24 2000-02-04 Hospal Ind Utilisation d'un polymere neutre ou cationique pour prevenir l'activation de la phase contact du sang ou du plasma en contact avec une membrane semi-permeable
EP1027899B1 (de) * 1998-08-27 2013-03-06 Toray Industries, Inc. Blutbehandlungsvorrichtung
AU1923200A (en) * 1999-01-22 2000-08-07 Dow Chemical Company, The Surface modified divinylbenzene resin having a hemocompatible coating
JP4190079B2 (ja) * 1999-03-12 2008-12-03 旭化成クラレメディカル株式会社 血液浄化用中空糸膜および中空糸膜型人工腎臓
JP4211168B2 (ja) * 1999-12-21 2009-01-21 東レ株式会社 透析器の製造方法および滅菌法
ATE270580T1 (de) * 1999-12-23 2004-07-15 Membrana Gmbh Formkörper zur pyrogenrückhaltung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JP2001205057A (ja) * 2000-01-27 2001-07-31 Toyobo Co Ltd 中空糸膜
JP4830181B2 (ja) 2000-07-14 2011-12-07 東レ株式会社 過酸化脂質吸着用中空糸膜およびそれを用いたモジュール
JP4843841B2 (ja) 2000-09-29 2011-12-21 東レ株式会社 酸化低密度リポ蛋白吸着用吸着材
JP4686836B2 (ja) 2000-09-29 2011-05-25 東レ株式会社 過酸化脂質吸着材の製造方法
ES2737433T3 (es) * 2002-08-21 2020-01-14 Toray Industries Sustrato de membrana modificado con adsorción reducida de plaquetas

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