JP4843841B2 - 酸化低密度リポ蛋白吸着用吸着材 - Google Patents
酸化低密度リポ蛋白吸着用吸着材 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4843841B2 JP4843841B2 JP2000298992A JP2000298992A JP4843841B2 JP 4843841 B2 JP4843841 B2 JP 4843841B2 JP 2000298992 A JP2000298992 A JP 2000298992A JP 2000298992 A JP2000298992 A JP 2000298992A JP 4843841 B2 JP4843841 B2 JP 4843841B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- support
- adsorbent
- adsorption
- density lipoprotein
- surface area
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、過酸化脂質吸着材に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来より、心疾患をもつ患者や人工透析患者は動脈硬化を呈している場合が多く、血中の過酸化脂質濃度が増大している。
【0003】
過酸化脂質の中でも、特に酸化低密度リポ蛋白(以下、LDLという)は様々な生物作用をもっており、内皮細胞から一酸化窒素(NO)産生を抑制するなどの作用以外にも、単球を内皮下に遊送、集積させ、そのものをマクロファージとさせ、酸化LDLそれ自身を取り込み泡沫細胞とさせ、動脈壁のプラーク形成を促進するほか、内皮細胞や平滑筋細胞傷害を促進するなど、動脈硬化の発症、進展に重要な役割を果たしている。従って、血中から過酸化脂質、特に酸化LDLを除去することが望まれている。これまで血中の過酸化脂質濃度を低下させる有効な手段はなかった。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、かかる従来技術の欠点を改良し、特に、過酸化脂質を吸着除去できる吸着材を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するため、本発明は次の構成を有する。
「比表面積が0.1m2/g以上の支持体にカチオン性ポリマーが付与されていることを特徴とする過酸化脂質吸着材。」
【0006】
【発明の実施の形態】
本発明の過酸化脂質吸着材は、比表面積が0.1m2/g以上の支持体にカチオン性ポリマーが付与されていることを特徴とする。支持体の比表面積が0.1m2/g以上であることにより、効率的に過酸化脂質を除去することができる。比表面積がそれ以下の支持体では効率的に過酸化脂質を除去できない。
【0007】
カチオン性ポリマーとしては、1級、2級、3級アミノ基、4級アンモニウム塩を有するアミノ基含有ポリマー、アジリジン(エチレンイミン)化合物を有するポリマー、キチン、キトサン、アクリルアミド系ポリマー、およびこれらの共重合体またはノニオン、アニオン性化合物との共重合体などが挙げられる。また、該ポリマーは直鎖状、分岐状、環状、いずれであってもよい。また、分子量は600以上の化合物のことをいう。
【0008】
アミノ基含有ポリマーの例として、ポリアルキレンイミン、ポリアリルアミン、ポリビニルアミン、ジエチルアミノエチルデキストランおよびそれらに置換基の導入されたもの、およびこれらの構成するモノマー単位からなる共重合体などが挙げられる。
【0009】
ポリエチレンイミン誘導体としては、ポリエチレンイミンをアルキル化、カルボキシル化、フェニル化、リン酸化、スルホン化など種々の割合で誘導体化したものが上げられる。
【0010】
ポリエチレンイミンには、分子量600以上の直鎖状、分岐状のものが用いられる。
【0011】
カチオン性ポリマーの中でも毒性の低さ、入手のしやすさ、取り扱いのしやすさなどから分岐状のポリエチレンイミンが好適に用いられる。
【0012】
付与されるカチオン性ポリマーの量は、過酸化脂質の除去量を増やすためにできるだけ多いことが好ましい。支持体におけるカチオン性ポリマーの含有量は、該支持体を、酸性染料の染色液を用いて染色した場合の染料の吸着量と比例する。5×10-2mMのアシッドオレンジ7染色液(pH3)を、支持体表面積1cm2あたり1.25ml用い、その中に支持体を37℃で5時間浸漬する。染色液の475nmにおける吸光度を測定して、染色操作前後の溶液中のアシッドオレンジ7の量を定量することにより、その減少量から支持体に吸着したアシッドオレンジ7量を算出できる。支持体表面積1m2あたりの血漿量が3.3×102ml/m2である条件で吸着操作を施したときに、該血漿中に含まれている初期濃度2μg/mlの酸化低密度リポ蛋白の吸着除去率が45%以上の吸着材を得るためには、上記の染色量は、支持体表面積あたり12nmol/cm2以上であることが望ましい。
【0013】
本発明の支持体の素材としては、医療用に用いられている素材が好ましく、例えば、ポリ塩化ビニル、セルロース系ポリマー、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリウレタンなどが挙げられる。この中でも特にポリスルホンは成形が容易であるため、好適に用いられる。
【0014】
本発明で用いられるポリスルホンは、主鎖に芳香環、スルフォニル基およびエーテル基をもつもので、例えば、次式(1)、(2)の化学式で示されるポリスルホンが好適に使用されるが、本発明ではこれらに限定されない。式中のnは、50〜80の整数である。
【0015】
【化1】
【0016】
ポリスルホンの具体例としては、”ユーデル”P−1700、P−3500(テイジンアモコ社製)、”ウルトラソン”S3010、S6010(BASF社製)、ビクトレックス(住友化学)、レーデルA(テイジンアモコ社製)、”ウルトラソン”E(BASF社製)等のポリスルホンが挙げられる。また、本発明で用いられるポリスルホンは上記式(1)および/または(2)で表される繰り返し単位のみからなるポリマーが好適ではあるが、本発明の効果を妨げない範囲で他のモノマーと共重合していても良い。他の共重合モノマーは10重量%以下であることが好ましい。
【0017】
本発明においては、本来除去すべきでない酸化されていない正常な脂質の除去を抑制し、過酸化脂質のみを選択的に除去するという観点から、親水性高分子をブレンドすることが好ましい。親水性高分子としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン等が、血液適合性の点で好ましい。また、親水性高分子については、カチオン性ポリマーと放射線架橋できるものであるとより好ましい。ポリスルホンとの相溶性から、特にポリビニルピロリドンが好ましい。
【0018】
ポリビニルピロリドンは、支持体となる素材と積層されていても良いが、混合ないしは相溶されている方が好ましい。
【0019】
ポリビニルピロリドンとしては、市販されている重量平均分子量36万、16万、4万、1万のものが好適に用いられるが、もちろんそれ以外の分子量のものを使用してもかまわない。ポリビニルピロリドンの重量平均分子量は2000〜2000000が好ましく、10000〜1500000がより好ましい。なお、前記分子量は原料段階での分子量であり、最終製品においては、放射線架橋などにより分子量は前記値より遙かに大きなものとなっている場合もある。また、本発明で用いられるポリビニルピロリドンは、支持体となる素材とブレンドして用いる場合、ホモポリマーが好適ではあるが、本発明の効果を妨げない範囲で他のモノマーと共重合していても良い。他の共重合モノマーは10重量%以下であることが好ましい。
【0020】
なお、前記以外のポリマーなどが、本発明の効果を妨げない範囲で混合されていても良いが、そのようなその他の素材は、支持体全重量中、10重量%以下であることが好ましい。
【0021】
支持体はポリスルホンとポリビニルピロリドン(重量比率20:1〜1:5が好ましく、5:1〜1:1がより好ましい)を良溶媒(N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジオキサンなどが好ましい)または良溶媒を含む混合溶液に溶解させた原液(濃度は、10〜30重量%が好ましく、15〜25重量%がより好ましい)を成形することにより得られる。
【0022】
支持体形状は、平膜、中空糸膜、繊維状、粒状などどういう形状であってもよいが、支持体が多孔性材料の場合、表面積を有効にするためには孔径が30nm以上であることが望ましい。
【0023】
支持体が多孔性材料および凹凸のある材料の場合の比表面積は、水銀圧入法により得られる水銀圧入曲線から計算によって求めることができる。市販の人工透析膜のような内表面の膜の孔径が小さい中空糸膜の場合、内表面しか有効に使用できないため、実際に有効となる比表面積は内表面積の大きさ/支持体の重量から算出される値が実際の比表面積となり、0.1m2/gを下回り、満足できる吸着性能が得られず好ましくない。
【0024】
本発明の過酸化脂質吸着材は、前記支持体とカチオン性ポリマーの共存下で放射線照射または加熱処理することにより製造することができる。これにより支持体表面積1m2あたりの血漿量が3.3×102ml/m2である条件で吸着操作を施したときに、該血漿中に含まれている初期濃度2μg/mlの酸化LDLの吸着除去率が45%以上達成できることを見いだした。ただし、ここでいう支持体表面積とは、支持体の細孔部分や凹凸を含めない表面積のことをいう。
【0025】
支持体にカチオン性ポリマーを付与させるには、製造時に支持体を構成する素材にカチオン性ポリマーを混合させたり、支持体を成形後、カチオン性ポリマーの溶液に浸漬させたりする方法などがある。この中で、支持体を成形後、カチオン性ポリマー溶液に浸漬させる方法は、容易に生産に適用することができる利点がある。
【0026】
支持体とカチオン性ポリマーの共存下で放射線照射または加熱処理する方法としては、支持体をカチオン性ポリマー溶液に浸漬した状態で放射線照射または加熱処理する方法、支持体をカチオン性ポリマー溶液に浸漬させた後、溶液を除去し、湿潤状態で放射線照射または加熱処理する方法、支持体をカチオン性ポリマー溶液に浸漬させ、溶液を水洗除去し、カチオン性ポリマーを支持体に吸着させた状態で放射線照射または加熱処理する方法などが挙げられる。
【0027】
支持体を浸漬するカチオン性ポリマー溶液の濃度はカチオン性ポリマーの固定化量および酸化LDLの吸着除去率から0.05wt%以上であることが望ましい。
【0028】
以下、本発明の過酸化脂質吸着材の性能測定条件を記載する。
(1)抗酸化LDL抗体の作製
板部らが作製したものを用いた(H.Itabe et al.,J.Biol.Chem.269:15274、1994)。すなわち、ヒト粥状硬化病巣ホモジェネートをマウスに注射して免疫、そのマウスの脾臓からハイブリドーマを作製し、硫酸銅処理LDLと反応するものを選別した。抗体クラスは、マウスIgMで、未処理LDL、アセチルLDL、マロンジアルデヒドLDLとは反応しない。フォスファチジルコリンのアルデヒド誘導体やヒドロペルオキシドを含めていくつかのフォスファチジルコリン過酸化反応生成物と反応する。150mMのNaClを含む10mMほう酸緩衝液(pH8.5)に溶解したものを用いた(蛋白濃度0.60mg/ml)。
(2)酸化LDLの調製
市販のLDL(フナコシ製)を脱塩した後、0.2mg/mlとなるようにリン酸緩衝液(以下PBSという)で希釈後、0.5mM硫酸銅水溶液を1wt%添加し、37℃で16時間反応させた。25mMのエチレンジアミン四酢酸(以下EDTAという)を1wt%、10wt%アジ化ナトリウムを0.02wt%となるように添加したものを酸化LDL標品とした。
(3)吸着操作
健常者血漿(日本人、30歳)に上記酸化LDLを2μg/mlとなるように添加した。
【0029】
容積2.0ccのポリプロピレン製の遠心管(エッペンドルフ)に表面積が9cm2の本発明の吸着材を5mm角にきざんで入れ、上記血漿0.3mlを添加して吸着材に血漿を浸漬し、37℃で4時間静置した(支持体表面積1m2あたりの血漿量は3.3×102ml/m2)。
【0030】
吸着前後の血漿中の酸化LDL濃度を定量することにより、吸着除去率を下記式により算出した。
【0031】
吸着除去率(%)=100×(吸着前の濃度−吸着後の濃度)/吸着前の濃度(4)酸化LDL濃度の測定
抗酸化LDL抗体をPBSで5μg/mlに希釈し、96穴のプレートに100μl/ウェルずつ分注し、室温で2時間震盪した後、4℃にて一晩以上壁に吸着させた。
【0032】
ウェル中の抗体溶液を捨て、1wt%Bovine Serum Albmin(BSA、”フラクションV”、生化学工業)を含むトリス−塩酸緩衝液(pH8.0)を200μl/ウェルずつ分注し、室温で2時間震盪して壁をブロッキングした後、ウェル中のBSA溶液を捨て、酸化LDLを含んだ血漿および検量線作成用のスタンダード(0〜2μg/mlの酸化LDLを含むPBS緩衝液)を100μl/ウェルずつ分注した。その後、室温で30分震盪した後、4℃で一晩放置した。
【0033】
室温に戻し、ウェル中の溶液を捨て、0.05wt%”トゥイーン−20”(片山化学)を含むトリス−塩酸緩衝液(pH8.0)でウェルを3回洗浄した。洗浄したウェルにPBSで2000倍に希釈したヒツジ抗アポB抗体(THE BINDING SITE)を100μl/ウェルずつ分注し、室温で2時間震盪した後、ウェル中の抗アポB抗体を捨て、0.05wt%”トゥイーン−20”を含むトリス−塩酸緩衝液(pH8.0)でウェルを3回洗浄した。洗浄したウェルに2wt%”ブロックエース”(大日本製薬)を含むトリス−塩酸緩衝液(pH8.0)で2000倍に希釈したアルカリ性フォスファターゼ標識ロバ抗ヒツジIgG抗体(CHEMICON)を100μl/ウェルずつ分注し、室温で2時間震盪した。その後、ウェル中の標識抗体を捨て、0.05wt%トゥイーン−20を含むトリス−塩酸緩衝液(pH8.0)でウェルを3回洗浄し、さらにトリス−塩酸緩衝液(pH8.0)で2回洗浄した。続いて、p−ニトロフェニルリン酸(Boehringer Mannheim GmbH)の1mg/ml溶液(0.0005M MgCl2、1Mジエタノールアミン緩衝液、pH9.8)を100μl/ウェルずつ分注し、適当な時間室温で反応させた後、415nmの吸光度をプレートリーダーで測定した。スタンダードの結果から検量線を引き、酸化LDL濃度を決定した。
【0034】
【実施例】
実施例1
ポリスルホン(テイジンアモコ社製”ユーデル”P−3500)18重量部、ポリビニルピロリドン(BASF社製K30)9重量部をN,N−ジメチルアセトアミド72重量部、水1重量部に加え、90℃14時間加熱溶解した。この溶液を0.1mmスペーサー付きのガラス板に塗布し、ドクターブレードにて溶液を引き延ばしたものを水中にいれて、凝固させ、ポリスルホン/ポリビニルピロリドンブレンドからなる平膜状の支持体を作成した。この支持体の比表面積は11.9m2/gであった。
【0035】
上記、ポリスルホン/ポリビニルピロリドンブレンド支持体を十分水洗した後、1wt%のポリエチレンイミン(分子量1万、和光純薬製)水溶液に浸漬して、25kGyにてγ線照射した。放射線処理した支持体は、十分水洗した後、吸着実験に供した。
【0036】
実施例2
実施例1と同様にしてポリスルホン/ポリビニルピロリドンブレンド支持体を作成し、0.1wt%のポリエチレンイミン水溶液に浸漬して、25kGyにてγ線照射したものを作成した。
【0037】
比較例1
実施例1と同様にしてポリスルホン/ポリビニルピロリドンブレンド支持体を作成し、1wt%のポリエチレンイミン水溶液の代わりに水を充填して、25kGyにてγ線照射したものを作成した。
【0038】
比較例2
実施例1と同様にしてポリスルホン/ポリビニルピロリドンブレンド支持体を作成し、1wt%のポリエチレンイミン水溶液に浸漬した後、水溶液を抜き出し、窒素ガスを容器内に充填し、支持体は濡れた状態で、25kGyにてγ線照射したものを作成した。
【0039】
比較例3
実施例1と同様にしてポリスルホン/ポリビニルピロリドンブレンド支持体を作成し、1wt%のポリエチレンイミン水溶液に浸漬した後、水溶液を抜き出し、支持体を水洗した後、水を充填し、ポリエチレンイミンを支持体に吸着させた状態で、25kGyにてγ線照射したものを作成した。
【0040】
実施例3
実施例1と同様にしてポリスルホン/ポリビニルピロリドンブレンド支持体を作成し、0.01wt%のポリエチレンイミン水溶液に浸漬して、25kGyにてγ線照射したものを作成した。
【0041】
比較例4
実施例1と同様にしてポリスルホン/ポリビニルピロリドンブレンド支持体を作成し、1wt%のポリエチレンイミン水溶液に浸漬した後、水溶液を抜き出し、そのままポリエチレンイミン溶液で濡れた状態で、140℃で2時間加熱処理したものを作成した。
【0042】
実施例1〜3および比較例1〜4における酸化LDLの吸着除去率の結果を表1に示した。
【0043】
【表1】
【0044】
【発明の効果】
本発明により、血液浄化器などの用途に用いられ、特に心疾患患者や透析患者において動脈硬化の進展を予防したり、その発症を未然に防ぐような場合に好適に用いられる過酸化脂質吸着材を提供することができる。
Claims (4)
- ポリスルホンを含む多孔性材料または凹凸のある材料を含む比表面積が0.1m2/g以上の支持体にポリエチレンイミンが付与されている、支持体表面積1m2あたりの血漿量が3.3×102ml/m2である条件で吸着操作を施したときに、該血漿中に含まれている初期濃度2μg/mlの酸化低密度リポ蛋白の吸着除去率が56%以上であることを特徴とする酸化低密度リポ蛋白吸着用吸着材。
- 支持体表面積1cm2あたり、5×10−2mMの酸性染料の染色液を1.25ml用い、pH3、温度37℃、5時間という条件下で該支持体を染色したとき、該支持体に吸着した染料の量が12nmol/cm2以上であることを特徴とする請求項1に記載の酸化低密度リポ蛋白吸着用吸着材。
- 支持体に親水性高分子がブレンドされた素材からなることを特徴とする請求項1または2に記載の酸化低密度リポ蛋白吸着用吸着材。
- 親水性高分子がポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項3記載の酸化低密度リポ蛋白吸着用吸着材。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000298992A JP4843841B2 (ja) | 2000-09-29 | 2000-09-29 | 酸化低密度リポ蛋白吸着用吸着材 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000298992A JP4843841B2 (ja) | 2000-09-29 | 2000-09-29 | 酸化低密度リポ蛋白吸着用吸着材 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002102339A JP2002102339A (ja) | 2002-04-09 |
JP4843841B2 true JP4843841B2 (ja) | 2011-12-21 |
Family
ID=18780862
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000298992A Expired - Fee Related JP4843841B2 (ja) | 2000-09-29 | 2000-09-29 | 酸化低密度リポ蛋白吸着用吸着材 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4843841B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100929463B1 (ko) | 2001-10-04 | 2009-12-02 | 도레이 카부시키가이샤 | 친수성 재료 및 그의 제조 방법 |
JP4797327B2 (ja) * | 2004-02-23 | 2011-10-19 | 東レ株式会社 | 基材の処理方法および該方法を用いた分離膜の製造方法 |
JP2011139806A (ja) * | 2010-01-07 | 2011-07-21 | Pharmit Co Ltd | 生物由来塩基性物質およびその誘導体を利用した体液浄化装置 |
JP2011139805A (ja) * | 2010-01-07 | 2011-07-21 | Pharmit Co Ltd | 生体内塩基性物質を利用した体液浄化装置 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5417978A (en) * | 1977-07-11 | 1979-02-09 | Sumitomo Electric Ind Ltd | Hydrophilic and porous composite structure and its production |
JPS60246766A (ja) * | 1984-05-23 | 1985-12-06 | 東レ株式会社 | 血液処理剤 |
DE3921039A1 (de) * | 1989-06-27 | 1991-01-03 | Frenzelit Werke Gmbh & Co Kg | Verfahren zum faerben von glasfasern |
JP2928589B2 (ja) * | 1990-05-28 | 1999-08-03 | 鐘淵化学工業株式会社 | 変性ldlの吸着体およびそれを用いる変性ldlの除去装置 |
JPH05176994A (ja) * | 1991-12-17 | 1993-07-20 | Toyobo Co Ltd | 低比重リポ蛋白吸着材 |
JPH05285381A (ja) * | 1992-04-06 | 1993-11-02 | Toyobo Co Ltd | 低比重リポタンパク質吸着材 |
CA2095424A1 (en) * | 1992-05-14 | 1993-11-15 | Marc Ellous Parham | Microporous polysulfone support suitable for removal of low density lipoprotein-cholesterol |
DE4219218A1 (de) * | 1992-06-12 | 1994-01-13 | Gambro Dialysatoren | Membran und Verfahren zu deren Herstellung |
JP3386195B2 (ja) * | 1993-07-15 | 2003-03-17 | 旭メディカル株式会社 | 白血球選択捕捉器及び白血球捕捉装置 |
JP3285441B2 (ja) * | 1993-11-17 | 2002-05-27 | 旭メディカル株式会社 | 血管閉塞性疾患血漿の血漿粘度低下用吸着材及び血漿粘度低下装置 |
JP4032465B2 (ja) * | 1997-10-22 | 2008-01-16 | 東レ株式会社 | 血栓形成性物質の吸着剤および体外循環カラム |
JP3942266B2 (ja) * | 1998-04-17 | 2007-07-11 | 旭化成メディカル株式会社 | エンドトキシン吸着能を有する血液透析膜及びそれを用いた透析器 |
-
2000
- 2000-09-29 JP JP2000298992A patent/JP4843841B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2002102339A (ja) | 2002-04-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5664732B2 (ja) | 分離膜及び分離膜モジュール | |
US5496637A (en) | High efficiency removal of low density lipoprotein-cholesterol from whole blood | |
EP0352199B1 (en) | Hydrophilic material and method of manufacturing the same | |
US7470368B2 (en) | Hydrophilic substance and a production method thereof | |
US5418061A (en) | Microporous polysulfone supports suitable for removal of low density lipoprotein-cholesterol | |
EP0488095B1 (en) | High efficiency removal of low density lipoprotein-cholesterol from whole blood | |
US5187010A (en) | Membrane having high affinity for low density lipoprotein-cholesterol from whole blood | |
KR100284911B1 (ko) | 친수성 재료 및 그것을 사용한 반투막 | |
JP5338431B2 (ja) | ポリスルホン系分離膜およびポリスルホン系分離膜モジュールの製造方法 | |
KR20190039076A (ko) | 공중합체 및 그것을 이용한 분리막, 의료 디바이스 및 혈액 정화기 | |
JP4843841B2 (ja) | 酸化低密度リポ蛋白吸着用吸着材 | |
RU2747972C2 (ru) | Модуль разделительной мембраны | |
JP4686836B2 (ja) | 過酸化脂質吸着材の製造方法 | |
JPH0852209A (ja) | 血液処理のための多機能装置 | |
JP4893099B2 (ja) | 人工腎臓 | |
EP0570232A2 (en) | Microporous polysulfone supports suitable for removal of low density lipoprotein-cholesterol | |
JP4196570B2 (ja) | 血漿分離膜用または人工腎臓用の中空糸膜およびそれを用いたモジュール | |
JP4830181B2 (ja) | 過酸化脂質吸着用中空糸膜およびそれを用いたモジュール | |
JP4433821B2 (ja) | 改質基材 | |
JP4783971B2 (ja) | 酸化低密度リポ蛋白吸着用吸着材 | |
JP2001238946A (ja) | 膜型過酸化脂質吸着器 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070928 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20100812 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100817 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101008 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110208 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110425 |
|
A911 | Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20110623 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110913 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110926 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141021 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141021 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |