DE69623196T3

DE69623196T3 - Permselektive Membranen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE69623196T3
Application number: DE69623196.4T
Authority: DE
Inventors: Hidetoshi Kozawa; Ichiro Itagaki; Kenji Nishikawa; Kazumi Tanaka
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1995-06-30
Filing date: 1996-06-28
Publication date: 2019-11-21
Anticipated expiration: 2016-06-29
Also published as: DE69623196D1; ES2181852T3; CA2180224C; EP0750936B1; TW335356B; CN1140327C; KR100424995B1; EP0750936B2; CA2180224A1; EP0750936A1; CN1150918A; KR970000316A; DE69623196T2; ES2181852T5

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft permselektive Membranen und Verfahren zur ihrer Herstellung. Konkret betrifft die Erfindung permselektive Membranen, die bei Verwendung zur Blutbehandlung eine hohe Hämofiltrationsrate und geringe Albumin-Permeabilität über einen langen Zeitraum durch Steuerung der Molekulargewichtsverteilung des hydrophilen Polymers in der Membran aufrechterhalten und die hohe Permselektivität gegenüber urämischen Toxinen, z.B. Proteinen mit mittlerem bis hohem Molekulargewicht, aufweisen; ferner betrifft die Erfindung Verfahren zu ihrer Herstellung.
Natürliche Materialien, wie z.B. Cellulose, und synthetische Polymermembran-Materialien, wie z.B. Polysulfon, Polymethylmethacrylat (PMMA) und Polyacrylnitril, werden in semipermeablen Membranen für die Blutbehandlung in großem Umfang eingesetzt, und es wurden verschiedene Studien zur Entwicklung von Dialysetechniken unternommen, die ähnlich wie die menschliche Niere funktionieren, um Blutbehandlung für Patienten mit chronischem Nierenversagen durchzuführen. Auf dem Gebiet dieser Membranen galt in letzter Zeit Polysulfon das Hauptaugenmerk, da es ausreichend hohe Permeabilität aufweist, um den neuesten verbesserten Dialysetechniken zu entsprechen. Üblicherweise wurde Polysulfon als hitzebeständiger, thermoplastischer, technischer Kunststoff für Automobile, elektrische Geräte und medizinische Vorrichtungen verwendet. Eine semipermeable Membran aus Polysulfon alleine besitzt jedoch aufgrund ihrer Hydrophobie zu starke intermolekulare Kohäsionskraft und geringe Affinität zu Blut, weshalb sie sich nicht zur Blutbehandlung eignet. Um dieses Problem zu lösen, wurde ein Verfahren vorgeschlagen, worin Poren erzeugt wurden, indem porenbildende Additive, wie z.B. hydrophile Polymere und anorganische Salze, zugegeben und anschließend herausgewaschen werden, während gleichzeitig eine hydrophile Oberfläche auf dem Polymermaterial gebildet wurde, um so eine semipermeable Membran oder Umkehrosmose- bzw. Ultrafiltratiönsmembran zu erzeugen. In der Folge wurden einige einschlägige Patentanmeldungen veröffentlicht. Derartige Verfahren zur Herstellung semipermeabler Membranen zur Blutbehandlung sind beispielsweise die nachstehend angeführten:

ein Verfahren, in dem ein Metallsalz zur Bildung einer Membran zugegeben wird,
ein Verfahren, in dem ein hydrophiles Polymer zur Bildung einer Membran zugegeben wird, und
ein Verfahren, in dem mehrwertiger Alkohol zur Bildung einer Membran zugegeben wird.

Im Fall der JP-A-61-232860 und JP-A-58-114701 , in denen ein mehrwertiger Alkohol wie etwa Polyethylenglykol zur Bildung einer Membran zugegeben wird, würde jedoch durch unzulängliches Herausspülen Restalkohol in der Membran verbleiben, was während der Dialyse zu Augenproblemen des Patienten führen könnte. Im Fall von JP-B-06-075667 ist ein Membranbildungsverfahren geoffenbart, das Polyvinylpyrrolidon verwendet; die resultierende Membran weist zwar hohe Wasserpermeation, aber auch zu hohe Albumin-Permeabilität auf, um in der Blutbehandlung (Dialyse) Verwendung zu finden. Ein ähnliches Problem kann im Fall der JP-A-62-121608 auftreten, in der ein Metallsalz verwendet wird. JP-A-6-233921 schlägt ein Herstellungsverfahren für Hohlgarnmembranen vor, worin ein hochmolekulares hydrophiles Polymer zugegeben wird, um die Viskosität zu erhöhen und ein gutes Lösungsmittel für die Lösung als Kernflüssigkeit zu ergeben. Dieses Verfahren kann jedoch die Albumin-Permeabilität der Membran nicht steuern. Außerdem wird keine Beschreibung der Diffusionsleistung der resultierenden Hohlgarnmembran und auch keine Information über die Molekulargewichtsverteilung des hydrophilen Polymers in der Membran gegeben. Durch das in JP-B-02-018695 geoffenbarte Verfahren kann eine Membran, die hohe Spannungsbeständigkeit aufweist und leicht zu reinigen ist, durch Zugabe von hochmolekularem Polyvinylpyrrolidon bis zu einem - bezogen auf Polysulfon - hohen Anteil hergestellt werden, damit große Mengen an Polyvinylpyrrolidon in der Membran verbleiben, obwohl eine hohe Diffusionsleistung, wie sie hierin angestrebt wird, dort nicht erzielt werden kann. JP-B-05-054373 offenbart eine Membran, die erzeugt wird, indem man mit einer Lösung niedriger Viskosität, bestehend aus Polysulfon und einem relativ niedermolekularen Polyvinylpyrrolidon, beginnt und mit dem Waschen zur fast vollständigen Entfernung des Polyvinylpyrrolidons aufhört. Es findet sich jedoch keine Bezugnahme auf eine hohe Diffusionsleistung, die man mit der Molekulargewichtsverteilung des in der Membran verbleibenden hydrophilen Polymers assoziiert. EP-A-0.509.662 betrifft eine hohle Polysulfonfaser-Membran, die ebenfalls ein hydrophiles Polymer enthält (z.B. Polyvinylpyrrolidon).
In den mehr als 20 Jahren seit dem Aufkommen der Dialyse wurde über zahlreiche Komplikationen aufgrund der Langzeitdialyse berichtet, insbesondere in letzter Zeit. Besonderes Augenmerk gilt nun Proteinen mit Molekulargewichten von 20.000 bis 40.000 als Mittel, die Carpal-Tunnel-Syndrom und andere Dialysesyndrome hervorrufen. Keine der obigen Patentveröffentlichungen offenbart jedoch eine Hohlgarnmembran, die die Rolle der menschlichen Niere spielen oder imitieren könnte, um solche Proteine zuverlässig zu beseitigen.
Nach intensiven Studien zur Lösung der oben beschriebenen Probleme stießen die Anmelder auf eine permselektive Membran der Erfindung, die die Durchführung einer Dialysetechnik ermöglicht, während der die Membran die Permeabilität gegenüber Albumin, einem nützlichen Protein, minimiert, während gleichzeitig hohe Wasserpermeabilität bewahrt wird und mittel- bis hochmolekulare, Urämie-verursachende Proteine wirkungsvoll entfernt werden. Außerdem entwickelten die Anmelder ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Membran.
Gemäß einem Aspekt bietet die Erfindung eine Membran, die ein hydrophobes Polymer und ein hydrophiles Polymer umfasst, worin das hydrophile Polymer - bezogen auf das Gesamtgewicht des hydrophilen Polymers - aus 10-50 Gew.-% einer niedermolekularen Komponente mit einem Molekulargewicht von weniger als 100.000 und 90-50 Gew.-% einer hochmolekularen Komponente mit einem Molekulargewicht von 100.000 oder mehr besteht. Das hydrophobe Polymer umfasst ein Polysulfon, und das hydrophile Polymer umfasst ein Polyvinylpyrrolidon. Das Polyvinylpyrrolidon ist in der Membran in einer Menge von 3 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polysulfons und Polyvinylpyrrolidons, vorhanden. Ausführungsformen der Erfindung bieten eine solche Membran, die zusätzlich Vernetzungsgruppen enthält.
Die permselektive Membran weist einen mittels Diffusionstest unter Einsatz von Dextran bestimmten Gesamt-Stoffübergangskoeffizienten (K₀) von zumindest 0,0025 cm/min oder mehr für einen Stokes-Radius von zumindest 30 Å und eine Permeabilität für Albumin von 4 % oder weniger, vorzugsweise 3 % oder weniger, noch bevorzugter 2 % oder weniger, auf.
Weitere Aspekte der Erfindung betreffen die Verwendung einer Membran gemäß einem der obigen Aspekte in einem permselektiven In-vitro-Filtrationsverfahren, beispielsweise die Entfernung von Endotoxinen aus einem Dialysat, und ein permselektives Material, das eine derartige Membran zur Verwendung in der Dialyse umfasst.
Die Erfindung bietet auch gemäß einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer polymeren Membran, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: das Bilden einer Lösung, die ein Polysulfon als hydrophobes Polymer, ein Polyvinylpyrrolidon als hydrophiles Polymer sowie ein Lösungsmittel umfasst, wobei das hydrophile Polymer aus zumindest zwei Komponenten besteht, die jeweils unterschiedliches Molekulargewicht aufweisen, wovon eine niedermolekulare Komponente ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von unter 100.000 aufweist und eine hochmolekulare Komponente ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von zumindest 100.000 aufweist, und das Lösungsmittel fähig ist, sowohl das hydrophobe Polymer als auch das hydrophile Polymer zu lösen, das Formen der Lösung zu einer Membran und das Entfernen des Lösungsmittels und - sofern vorhanden - von Additiv aus der Membran, um die polymere Membran zu erhalten.
Vorzugsweise enthält die Lösung 1,8-20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, an der hochmolekularen Komponente des hydrophilen Polymers.
In einem bevorzugten Verfahren beträgt die Menge der niedermolekularen Komponente des Polyvinylpyrrolidons in der Lösung 20-70 Gew.-% des Gesamtgewichts des Polyvinylpyrrolidons.
Als hydrophobes Polymer wird ein Polysulfon verwendet, doch ein Polysulfonharz, insbesondere ein aromatisches Sulfonpolymer mit Resten, die Phenylengruppen und Sulfongruppen umfassen, ist vorzuziehen; ein besonders bevorzugtes Polysulfon enthält Reste, die durch nachstehende Formel dargestellt sein können. Diese Formel zeigt die Struktur eines typischen derartigen Polysulfons, doch die Benzolringabschnitte können modifiziert sein.
Die hierin zu verwendenden hydrophilen Polymerkomponenten mit hohem Molekulargewicht (2-1) und niedrigem Molekulargewicht (2-2) sind vorzugsweise Polymere, die vor jeglichem Vernetzen (wie später beschrieben) in Wasser bei 25 °C löslich sind. Die hydrophilen Polymerkomponenten umfassen Polyvinylpyrrolidon, das alleine oder in Kombination mit Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol und Carboxymthylcellulose verwendet werden kann. Polyvinylpyrrolidon ist vorzuziehen, da es industriell relativ leicht erhältlich ist.
Es werden hierin zwei oder mehr hydrophile Polymerkomponenten mit unterschiedlichen Molekulargewichten verwendet. Betreffend ihre Molekulargewichtsverteilung beträgt das gewichtsmittlere Molekulargewicht der hochmolekularen Komponente vorzugsweise das Fünffache oder mehr der niedermolekularen Komponente.
Als Lösungsmittel (3) wird vorzugsweise amphoteres Lösungsmittel verwendet, das das hydrophobe Polymer, das hydrophile Polymer und - falls vorhanden - das Additiv wirkungsvoll und gleichzeitig löst. Zu solchen Lösungsmitteln zählen Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, Acetaldehyd und 2-Methylpyrrolidon, wovon Dimethylacetamid in Bezug auf Sicherheit, Toxizität und Vermeidung von Gefahren allgemein vorzuziehen ist.
Das Additiv (4) ist vorzugsweise eine Substanz, die ein schlechtes Lösungsmittel für das hydrophobe Polymer ist, jedoch Verträglichkeit mit dem hydrophilen Polymer aufweist. Zu solchen Additiven zählen Alkohol, Glycerin, Wasser und Ester, von denen Wasser hinsichtlich der Verfahrenseignung vorzuziehen ist. Diese bestimmten Additive sind besonders vorzuziehen, wenn das hyrophobe Polymer ein Polysulfon ist.
Obwohl sich die Anmelder nicht an eine bestimmte Theorie binden wollen, kann die Verbesserung der Stabilität der Lösung durch Zugabe des hochmolekularen hydrophilen Polymers auf die folgenden Faktoren zurückzuführen sein.
Die als Additiv verwendeten Substanzen, die zumeist als schlechtes Lösungsmittel für hydrophobe Polymere fungieren, bilden durch intermolekulare Kräfte mit einem gemeinsam vorliegenden hydrophilen Polymer ein Klathrat und stehen mit dem hydrophoben Polymer nicht in direktem Kontakt. Infolge der während der Auflösung erreichten hohen Temperaturen kann jedoch ein Teil davon abbrechen, so dass eine Rekristallisation von Dimeren und anderen Oligomeren aus dem hydrophoben Polymer bewirkt wird, was zur Trübung der Lösung führt. Je mehr das Gewicht des hydrophilen Polymers ansteigt, desto aktiver tritt Klathratbildung auf, wodurch die Lösung wirksamer stabilisiert wird.
Wenn - wie im Fall von Polysulfonen - zumindest die im Handel erhältlichen hydrophoben Polymere nur mit niedrigen Molekulargewichten zur Verfügung stehen (im Fall von Polysulfonen ≤ 34.000), ist es angebracht, die Viskosität der Lösung durch entsprechende Wahl des Molekulargewichts des hydrophilen Polymers zu steuern. Natürlich bewirkt geringere Viskosität der Lösung ein Brechen und Schwingen von Garnen bei der Bildung der Hohlgarnmembran, was die Verfahrensstabilität beeinträchtigt. Dies ist ein weiterer Vorteil, den man durch Vorsehen einer hochmolekularen Komponente in der Mischlösung erzielen kann. Es ist in diesem Zusammenhang hervorzuheben, dass zwar ein solcher Vorteil für ein hydrophiles Polymer von im Allgemeinen hohem Molekulargewicht bereits beschrieben wurde (siehe o.a. JP-A-6-233921 ), dass aber der Stand der Technik keine Hinweise auf die überraschenden Vorteile der Membranleistung durch Regulierung der Molekulargewichtsverteilung gab, so wie dies hierin der Fall ist.
Es folgt eine Beschreibung des Polymergehalts in der Lösung. Wie oben erwähnt können Membranen gebildet werden, wenn der Polymergehalt zunimmt, doch es nehmen die Porosität und die Wasserdurchlässigkeit ab - ein Indiz dafür, dass es einen optimalen Bereich gibt. Beispielsweise reicht der optimale Gehalt - bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung - von 10-30 %, vorzugsweise von 15-25 %, insbesondere für Polysulfon, ein hydrophobes Polymer, und 2-20 %, vorzugsweise 3-15 %, insbesondere für Polyvinylpyrrolidon, ein hydrophiles Polymer. Um eine Membran zu erzeugen, die sowohl hohe Permselektivität als auch geringe Albumin-Permeabilität aufweist, ist die Verwendung von zwei oder mehreren hydrophilen Polymerkomponenten entscheidend, wobei der Anteil hydrophiler Polymerketten mit Molekulargewichten von 100.000 oder mehr im Bereich von 1,8-20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, liegt. Ein übermäßig hoher Anteil führt zu exzessiv ansteigender Lösungsviskosität, was nicht nur zu Schwierigkeiten bei der Membranbildung, sondern auch zur Verschlechterung ihrer Wasserdurchlässigkeit und Diffusionsleistung führt. Wenn hingegen der Anteil zu niedrig ist, ist es unmöglich, ein geeignetes Netzwerk aufzubauen, das für mittelbis hochmolekulare, Urämie hervorrufende Proteine durchlässig ist. Eine Lösung mit einer solchen Zusammensetzung kann gemeinsam mit der Kernflüssigkeit beispielsweise als Hüllenflüssigkeit durch eine ringförmige Düse abgeleitet werden, die durch ein axiales Ende eines Doppelrohrs gebildet wird, das aus einem Paar vorzugsweise koaxialer Schläuche besteht, um eine Hohlfasermembran zu bilden. Typischerweise entsteht die Membran durch Ableiten der Kern- und Hüllenflüssigkeiten in ein Koagulationsbad - entweder direkt (Nassspinnverfahren) oder nach dem Transport durch einen Luftspalt (Trocken/Nassspinnverfahren) -, typischerweise (und insbesondere bei einem Gemisch eines Polyvinylsulfons und Polyvinylpyrrolidons) bei einer Temperatur von 30 °C bis 50 °C. Vorzugsweise ist eine Vielzahl solcher Hohlfasern angeordnet, eine Hohlgarnmembran zu bilden. Sie kann dann bestimmten herkömmlichen Verfahren unterzogen werden, die für Waschen und Feuchtigkeitsbewahrung erforderlich sind, gefolgt von Aufwicklung und Herstellung des Membranmoduls. In einem typischen Waschvorgang (insbesondere für ein Gemisch von Polysulfon und Polyvinylpyrrolidon) wird die Membran mit Wasser bei einer Temperatur von 50 °C bis 85 °C ausgespült. Dieser Waschschritt ermöglicht es der in er Membran vorhandenen, wasserlöslichen, hydrophilen Komponente, ausreichend ausgewaschen zu werden, um schwere Elution des hydrophilen Polymers zu vermeiden, die ansonsten während seiner Verwendung in einer künstlichen Niere erfolgen könnte. Um die Membran noch geeigneter zu machen, kann sie einer Insolubilisierungsbehandlung unterzogen werden, in der zumindest ein Teil des hydrophilen Polymergehalts der Membran, der zuvor wasserlöslich war, insolubilisiert und somit in der Membran gehalten wird. Dies kann durch ein Vernetzungsverfahren erzielt werden. Die Vernetzung erfolgt vorzugsweise durch Gammastrahlen, Elektronenstrahlen, Wärme oder chemische Behandlung, um Elution zu minimieren. Am bevorzugtesten erfolgt die Vernetzung durch Gamma-Bestrahlung, wobei die bevorzugte Energie 10-50 KGy, vorzugsweise 20-40 KGy ist.
Die Vernetzung kann beispielsweise bewirken, dass Ketten des hydrophoben Polymers, d.h. der Matrix, mit jenen des hydrophilen Polymers verbunden werden, wodurch die Elution des hydrophilen Polymers sinkt und es möglich wird, Module zu produzieren, die den Standards künstlicher Organe gerecht werden. Es scheint wahrscheinlich, dass eine solche Behandlung Veränderungen hinsichtlich der Leistung oder Struktur hervorrufen kann. Die Struktur des Netzwerks, das gegenüber mittel- bis hochmolekularen Proteinen durchlässig ist, wird aber infolge der Vernetzungsbehandlung stabiler aufrechterhalten bzw. gefestigt, und seine Leistung bleibt bis auf eine geringe Beeinträchtigung nahezu unverändert.
Aufgrund des hydrophilen Polymernetzwerks auf der Teilchenoberfläche des hydrophoben Polymers, das das Gerüst der hydrophoben Polymermembran bildet, kann eine wie oben erzeugte permselektive Membran wirkungsvoll urämische Toxine diffundieren und Albumin, ein nützliches Protein, einfangen, wodurch eine hochleistungsfähige Membran zur Blutbehandlung bereitgestellt wird. Überraschenderweise stellten die Anmelder fest, dass die Zugabe einer kleinen Menge niedermolekularer Polymerketten zum hochmolekularen hydrophilen Polymer in der Membran die Diffusionsleistung steigert (insbesondere bei mittel- bis hochmolekularen Proteinen), während die Durchlässigkeit für Albumin, ein nützliches Protein, gesteuert wird. Dies kann darauf zurückzuführen sein, dass ein geeignetes Netzwerk mit Durchlässigkeit für mittelmolekulare Proteine infolge der niedermolekularen Polymerketten gebildet wird, die in das große Netzwerk hochmolekularer Polymerketten gelangen. Wenn nur hochmolekulare Polymerketten verwendet werden, ist es unmöglich, niedrige Albumin-Permeabilität zu erzielen, die für eine künstliche Niere erforderlich ist, während hohe Wasserdurchlässigkeit beibehalten wird. Wenn hingegen nur niedermolekulare Polymerketten verwendet werden, ist es schwierig, die Porengröße durch richtige Variation der Membranbildungsbedingungen zu steuern. Variationen der Membranbildungsbedingungen machen das Verfahren wahrscheinlich instabil, was zu einer Beeinträchtigung der Membranqualität führt, und außerdem macht höhere Wasserdurchlässigkeit die Membran für die Dialyse-Blutbehandlung ungeeignet, da plötzliches Austreten von Albumin zu einem bestimmten Zeitpunkt wahrscheinlich ist. Somit wurden die hierin optimalen Molekulargewichtsbereiche identifiziert. Es ist wichtig, dass für das hydrophile Polymer in der Membran, insbesondere vor jeder Insolubilisierung, Ketten mit Molekulargewichten von weniger als 100.000 10-50 % ausmachen, während Ketten mit Molekulargewichten von 100.000 90-50 Gew.-% des gesamten hydrophilen Polymers ausmachen. Um solche Eigenschaften zu erzielen, sollte außerdem der Gehalt des hydrophilen Polymers in der Membran 3-15 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht des hydrophoben und hydrophilen Polymers, betragen. Wenn er extrem niedrig ist, nimmt die Benetzbarkeit der Membran ab, so dass beim Kontakt mit Blut Koagulation bewirkt wird.
Ein besonders bevorzugter Bereich von Membranen der Erfindung, die nach Insolubilisierungsbehandlung erhalten werden, enthielt 2-15 Gew.-% Material, das in zumindest einem polaren Lösungsmittel unlöslich ist, z.B. Dimethylformamid (DMF), und die folgenden Merkmale aufwies: Gemäß Feststoff-¹³C-NMR-Spektralanalyse bestand die Membran aus einer Verbindung, die hydrophobe und hydrophile Polymere umfasste, und gemäß der Elementaranalyse machten die Komponenten des vom hydrophoben und hydrophilen Polymer herrührenden unlöslichen Materials 15-40 Gew.-% bzw. 85-60 Gew.-% aus. Somit gibt besonders im Fall eines Gemischs von Polysulfon und Polyvinylpyrrolidon, das Insolubilisierung ausgesetzt wurde, seine Löslichkeit in DMF einen guten Hinweis auf das Ausmaß der Vernetzung und somit jeglicher Elution von hydrophilem Polymer, die wahrscheinlich während der Dialyse auftritt.
Es zeigten Tests, dass eine erfindungsgemäße Membran einen Gesamt-Stoffübergangskoeffizienten (K₀) für einen Stokes-Radius von zumindest 30 Ä, wie durch einen Diffusionstest unter Einsatz von Dextran bestimmt, von zumindest 0,0025 cm/mm oder mehr und eine Permeabilität für Albumin von 4 % oder weniger aufweist.
Es folgt eine ausführliche Beschreibung bevorzugter Ausführungsform der Erfindung unter Bezugnahme auf beiliegende Abbildungen und Beispiele.
In den Abbildungen zeigt 1 die Molekulargewichtsverteilung von Polyvinylpyrrolidon als hydrophiles Polymer in einer Membran vor Gamma-Bestrahlung. 2 zeigt die Beziehungen zwischen dem Gesamt-Stoffübergangskoeffizienten (K₀) und dem Stokes-Radius in einer Membran nach Gamma-Bestrahlung.
In den Beispielen wurden die folgenden Messverfahren angewendet:
Messung der Wasserdurchlässigkeit
Ein hydraulischer Druck von 100 mmHg wird an das Innere der Hohlgarne in einem Membranmodul angelegt (Fläche 1,6 m²), das durch Abdichten beider Enden der Hohlgarne erzeugt wird, und die Menge des aus dem Modul austretenden Filtrats pro Zeiteinheit wird gemessen. Die Wasserdurchlässigkeit wurde anhand folgender Formel berechnet: $UFR ({ml/h/m}^{2} /mmHg) = Qw/ (P \times T \times A)$
worin Qw die Menge des Filtrats (ml) ist, T die Ausflusszeit (h) ist, P der Druck (mmHg) ist und A die Fläche der Membran (m²) ist (ausgedrückt als Fläche der Innenfläche des Hohlgarns).
Messung der Diffusionsleistung mit Dextran
Die Vorgangsweise war im Grunde genommen die gleiche wie für die obige Dialysemessung. Die Blutseite eines Hohlfasermembran-Dialysators wird zunächst mit 500 ml erwärmtem Rinderserum bei 37 °C und 200 ml/min 50 min lang, jedoch ohne jeglichen Dialysatfluss perfundiert und dann das Dialysat entfernt. Die durch die Durchflussrate des Perfusats gesteuerte Filtration erfolgt mit einer Rate von 20 ml/min für 10 min (das obige Verfahren gilt als einstündige Zirkulation von Rinderserum). Nach 12-stündiger Lagerung in einem Kühlschrank wird der Dialysator durch Primen mit 2 I physiologischer Kochsalzlösung vor seiner Verwendung im Test gewaschen. Sechs Dextranprodukte (bereitgestellt von FULKA) mit unterschiedlichen Molekulargewichten (-1.200, -6.000, 15.000-20.000, 40.000, 56.000, 222.000) wurden alle in ultrafiltriertem Wasser gelöst, um eine Lösung mit 0,5 mg/ml jedes Dextranprodukts zu erhalten (gesamte Dextrankonzentration 3 mg/ml). Diese Lösung wurde auf 37 °C erwärmt, bei dieser Temperatur gehalten und durch eine Pumpe der Blutseite (innerhalb des Hohlgarns) mit einer Durchflussrate von 200 ml/min zugeführt, während auf 37 °C gehaltenes ultrafiltriertes Wasser von der Dialysatseite mit einer Durchflussrate von 500 ml/min zugeführt wurde, so dass es einen Gegenstrom gegen den Fluss von der Blutseite her bildete. Es war hierbei wichtig, den Filtrationsdruck auf null zu stellen. Die Diffusionsleistung der Membran sollte demnach in einem Zustand gemessen werden, in dem keine Ultrafiltration erfolgt. Die Lösung wurde 20 min lang kontinuierlich zugeführt, um ein Gleichgewicht sicherzustellen, gefolgt vom Probenziehen am Einlass auf der Blutseite, am Auslass der Blutseite und an der Dialysatseite. Die Lösungsproben wurden durch ein Filter mit einem Porendurchmesser von 0,5 µm filtriert. Die Analyse erfolgte für das Filtrat unter Einsatz einer Gelpermeationschromatographie-Säule (TSKgel G30000PW, ein Produkt von Toso Co., Ltd.) unter den folgenden Bedingungen: Säulentemperatur 40 °C, reines Wasser von Flüssigkeitschromatographie-Qualität als mobile Phase, 1 ml/ml, Probenbeladung 50 µl. Der Gesamt-Stoffübergangskoeffizient wurde anhand der Konzentrationsänderungen am Einlass und Auslass auf der Blutseite berechnet. Vor der Messung wurde die Säule mit fünf monodispersen Dextranprodukten geeicht. Die folgende Gleichung diente zur Berechnung des Gesamt-Stoffübergangskoeffizienten: $Clearance {, C}_{L} (ml/min) = [(CBi - CBo) /CBi] \times Q_{B}$
worin CBi die Konzentration am Moduleinlass, CBo die Konzentration am Modulauslass und Q_B die Rate des Flüssigkeits- bzw. Perfusatfeeds zum Modul (ml/min) ist. $\begin{array}{l} {Der Gesamt-Stoffübergungskoeffizient K}_{0} (cm/min) \\ = Q_{B} / {A \times 10^{4} \times (1 - Q_{B} {/Q}_{θ}) \times ln [1 - (C_{L} {/Q}_{θ})] / [1 - (C_{L} {/Q}_{θ})]} \end{array}$
worin A die Fläche (m²) und Q_θ die Rate des Dialysatfeeds zum Modul ist; der Stokes-Radius wurde durch nachstehende Formel gemäß dem Verfahren von J. Brandrup, E.H. Immergut, „Polymer Handbook" (1989) VII, S. 112-113, John Wiley & Sons, Inc., und Jonko-Zoki (Artificial Organs), Bd. 13, Nr. 6 (1984), S. 23-30, gemessen. $Stokes-Radius (Å) = 0,4456 \times {(Molekulargewicht von Dextran)}^{0,43821}$
Messung der Albumin-Permeabilität
Es wurde bei einer Temperatur von 37 °C in einem Bluttank gehaltenes Rinderblut (mit Heparin behandelt) mit einem Hämatokrit-Wert von 30 % und einem Gesamt-Proteingehalt von 6,5 g/dl verwendet. Die Lösung wurde dem Inneren der Hohlgarnfasern mittels einer Pumpe mit einer Rate von 200 ml/min zugeführt, aber es drang kein Dialysat nach außen. Während dieses Verfahrens wurde der Druck am Modulauslass eingestellt, um eine Filtrationsrate von 20 ml/min pro m² der Modulfläche (entspricht 32 ml/min für 1,6 m²) zu erreichen, und das Filtrat und das Blut aus dem Auslass wurden wieder dem Bluttank zugeführt. Nach 1 Stunde ab dem Beginn des Rückflusses wurden Proben des Blutes am Einlass und Auslass der Hohlgarnseite und des Filtrats gezogen. Proben von der Blutseite und jene von der Filtratseite wurden durch das BCG-Verfahren und das Set des CBB-Verfahrens (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) analysiert und die Albumin-Permeabilität (%) anhand dieser Konzentrationen errechnet: $Albumin-Permeabilität (%) = [(2 \times C_{F}) / (CBi + CBo)] \times 100$
worin C_F, CBi und CBo die Albuminkonzentration im Filtrat, am Moduleinlass bzw. am Modulauslass sind.
Messung der Molekulargewichtsverteilung von Polyvinylpyrrolidon durch
Gelpermeations-Chromatographie
Eine 100 mg-Menge eines Hohlgarns (war den erforderlichen Koagulations- und Spülverfahren unterzogen worden) wurde in 5 ml Methylenchlroid vor Gamma-Bestrahlung gelöst und Wasserextraktion in Gegenwart eines Salzes ausgesetzt, um eine Lösung zu erhalten. Sie wurde dann Zentrifugalabscheidung (20.000 U/min × 10 min) ausgesetzt und die Wasserschicht durch ein Filter mit einem Porendurchmesser von 0,5 µm filtriert, um eine Probenflüssigkeit zu erhalten. Die Analyse dieser Flüssigkeit erfolgte unter den nachstehenden Bedingungen bei einer Temperatur von 23 °C unter Verwendung zweier in Reihe geschalteter Toso TSK-Gel-GMPWx1-Säulen mit einer theoretischen Stufenanzahl von 8.900: 0,08 M Trispuffer (pH 7,9) als mobile Phase, Durchflussrate 1 ml/min und Probenbeladung 0,3 µl. Die Molekulargewichtsverteilung wurde unter Einsatz von 5 monodispersen Polyethylenglykol-Produkten als Referenzmaterial bestimmt.
Gewichtsmittleres Molekulargewicht von Polyvinylpyrrolidon in Spinnlösung
Das gewichtsmittlere Molekulargewicht des in die Spinnlösung zu inkorporierenden Polyvinylpyrrolidons wurde anhand eines so genannten K-Werts bestimmt, aus dem das gewichtsmittlere Molekulargewicht unter Heranziehung der nachstehenden Gleichung berechnet wurde (siehe grafische Darstellung in 15 der BASF Technical Information mit dem Titel „Kollidon: Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry“: $Mw = a \times K^{2,87168}$
in welcher Gleichung Mw das gewichtsmittlere Molekulargewicht ist, K der K-Wert ist und a = exp(1,055495) ist.
Messung des Polyvinylpyrrolidon-Gehalts durch Elementaranalyse
Eine mit Gamma-Strahlen bestrahlte Probe wurde bei Normaltemperatur mit einer Vakuumpumpe getrocknet. Eine 10 mg-Menge der Probe wurde mit einem CHN-Coder analysiert und der Polyvinylpyrrolidon-Gehalt anhand des Stickstoffgehalts errechnet. Messungen erfolgten auch für das in Punkt (6) erhaltene insolubilisierte Material, und es wurde der Gehalt der von Polyvinylpyrrilidon und Polysulfon herrührenden Komponenten berechnet.
Messung des Gehalts an insolubilisiertem Material
Eine 10 g-Menge eines mit Gamma-Strahlen bestrahlten Hohlgarns wurde bereitgestellt und in 100 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wurde 10 min lang Zentrifugalabscheidung bei 1.500 U/min unterzogen, um unlösliches Material abzuscheiden, und die Überstandsflüssigkeit verworfen. Diese Vorgangsweise wurde dreimal wiederholt. Das erhaltene feste Material wurde Verdampfung und Trocknung unterzogen, und sein Gewicht dazu verwendet, den Gehalt an unlöslichem Material zu berechnen.
Beispiel 1
18 Teile Polysulfon (Amoco Udel-P3500), 3 Teile Polyvinylpyrrolidon (BASF K90) und 6 Teile Polyvinylpyrrolidon (BASF K30) wurden 72 Teilen Dimethylacetamid und 1 Teil Wasser zugegeben, gefolgt von Erhitzen zwecks Auflösung, um eine Lösung für die Membranbildung bereitzustellen. Die Viskosität der Lösung betrug bei 30 °C 70 Poise. Diese Lösung wurde bei 50 °C einem Spinnblock zugeführt und als Hüllenflüssigkeit gemeinsam mit einer Kernflüssigkeit, die eine Lösung aus 65 Teilen Dimethylacetamid und 35 Teilen Wasser war, einer ringförmigen Extrusionsöffnung zugeführt, die durch ein axiales Ende eines Paars koaxialer Schläuche gebildet wurde und einen Außendurchmesser von 0,3 mm und einen Innendurchmesser von 0,2 mm besaß. Die Kern- und die Hüllenflüssigkeit wurden aus der Öffnung in eine trockene Zone mit einer Länge von 250 mm geleitet, in der sich feuchte Luft mit einer Temperatur von 30 °C und einem Taupunkt von 28 °C befand. Von dort wurden sie in ein Koagulationsbad geleitet, das ein Wasser-Dimethylacetamid-Gemisch (80:20, bezogen auf das Gewicht) enthielt, wo sie bei 40 °C 20 s lang verweilten, um eine Hohlfasermembran zu bilden, die dann mit Wasser mit 80 °C 20 s lang gespült wurde. Diese Hohlgarnmembran wurde mit einer Geschwindigkeit von 40 m/min aufgewickelt und in einen Behälter verpackt, so dass ihre Fläche 1,6 m² groß war, gefolgt von Potting, um ein Modul zu erzeugen.
Die Molekulargewichtsverteilung des verbliebenen Polyvinylpyrrolidons im Hohlgarn wurde vor der Gamma-Bestrahlung durch Gelpermations-Chromatographie bestimmt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Ketten mit Molekulargewichten von weniger als 100.000 und jene mit Molekulargewichten von 100.000 oder mehr 27 % bzw. 73 % ausmachten. Der Gesamt-Stoffübergangskoeffizient (K₀) des Moduls betrug vor der Gamma-Bestrahlung 0,0025 cm/min für einen Stokes-Radius von 45 Ä, und seine Wasserdurchlässigkeit und Albumin-Permeabilität betrugen 980 ml/h/m²/mmHg bzw. 1,4 %. Der Gesamt-Stoffübergangskoeffizient (K₀), die Wasserdurchlässigkeit und die Albumin-Permeabilität wurden nach Gamma-Bestrahlung mit 20-40 kGy erneut nach demselben Verfahren gemessen. Die Ergebnisse zeigten, dass K₀ für einen Stokes-Radius von 40 Å 0,0025 cm/min, die Wasserdurchlässigkeit 1.000 ml/h/m²/mmHg und die Albumin-Permeabilität 1,5 % betrugen. Die Elementaranalyse belegte, dass Polyvinylpyrrolidon in der Hohlfasermembran 8 % ausmachte. Das unlösliche Material im Hohlgarn machte nach Gamma-Bestrahlung 11 % aus. Die Analyse der Zusammensetzung des unlöslichen Materials zeigte, dass die von Polysulfon und Polyvinylpyrrolidon herrührenden Komponenten 26 % bzw. 74 % ausmachten.
Beispiel 2
18 Teile Polysulfon (Amoco Udel-P3500), 4 Teile Polyvinylpyrrolidon (BASF K90) und 5 Teile Polyvinylpyrrolidon (BASF K30) wurden 72 Teilen Dimethylacetamid und 1 Teil Wasser zugegeben, gefolgt von Erhitzen zwecks Auflösung, um eine Lösung für die Membranbildung bereitzustellen. Die Viskosität der Membran betrug bei 30 °C 120 Poise. Es wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren eine Hohlfasermembran hergestellt und in ein Modul inkorporiert. Die Molekulargewichtsverteilung des verbliebenen Polyvinylpyrrolidons im Hohlgarn wurde vor Gamma-Bestrahlung durch Gelpermeation-Chromatographie bestimmt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Ketten mit Molekulargewichten von weniger als 100.000 und jene mit Molekulargewichten von 100.000 oder mehr 35 % bzw. 65 % ausmachten. Der Gesamt-Stoffübergangskoeffizient (K₀), die Wasserdurchlässigkeit und die Albumin-Permeabilität wurden nach Gamma-Bestrahlung gemessen. Die Ergebnisse zeigten, dass K₀ für einen Stokes-Radius von 33 Ä 0,0025 cm/min, die Wasserdurchlässigkeit 800 ml/h/m²/mmHg und die Albumin-Permeabilität 2,0 % betrugen. Die Elementaranalyse belegte, dass Polyvinylpyrrolidon in der Hohlfasermembran 9 % ausmachte. Das unlösliche Material im Hohlgarn machte nach Gamma-Bestrahlung 12 % aus. Die Analyse der Zusammensetzung des unlöslichen Materials zeigte, dass die von Polysulfon und Polyvinylpyrrolidon herrührenden Komponenten 20 % bzw. 80 % ausmachten.
Beispiel 3
18 Teile Polysulfon (Amoco Udel-P3500) und 9 Teile Polyvinylpyrrolidon (BASF K90) wurden 72 Teilen Dimethylacetamid und 1 Teil Wasser zugegeben, gefolgt von Erhitzen zwecks Auflösung, um eine Lösung für die Membranbildung bereitzustellen. Die Viskosität der Membran betrug bei 30 °C 100 Poise. Es wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren eine Hohlfasermembran hergestellt und in ein Modul inkorporiert. Die Molekulargewichtsverteilung des verbliebenen Polyvinylpyrrolidons im Hohlgarn wurde vor Gamma-Bestrahlung durch Gelpermeation-Chromatographie bestimmt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Ketten mit Molekulargewichten von weniger als 100.000 und jene mit Molekulargewichten von 100.000 oder mehr 40 % bzw. 60 % ausmachten. Der Gesamt-Stoffübergangskoeffizient (K₀), die Wasserdurchlässigkeit und die Albumin-Permeabilität wurden nach Gamma-Bestrahlung gemessen. Die Ergebnisse zeigten, dass K₀ für einen Stokes-Radius von 35 Ä 0,0025 cm/min, die Wasserdurchlässigkeit 500 ml/h/m²/mmHg und die Albumin-Permeabilität 1,8 % betrugen. Die Elementaranalyse belegte, dass Polyvinylpyrrolidon in der Hohlfasermembran 5 % ausmachte. Das unlösliche Material im Hohlgarn machte nach Gamma-Bestrahlung 10 % aus. Die Analyse der Zusammensetzung des unlöslichen Materials zeigte, dass die von Polysulfon und Polyvinylpyrrolidon herrührenden Komponenten 15 % bzw. 85 % ausmachten.
Vergleichsbeispiel 1
18 Teile Polysulfon (Amoco Udel-P3500), 1,5 Teile Polyvinylpyrrolidon (BASF K90) und 7,5 Teile Polyvinylpyrrolidon (BASF K30) wurden 72 Teilen Dimethylacetamid und 1 Teil Wasser zugegeben, gefolgt von Erhitzen zwecks Auflösung, um eine Lösung für die Membranbildung bereitzustellen. Die Viskosität der Membran betrug bei 30 °C 60 Poise. Es wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren eine Hohlfasermembran hergestellt und in ein Modul inkorporiert. Die Molekulargewichtsverteilung des verbliebenen Polyvinylpyrrolidons im Hohlgarn wurde vor Gamma-Bestrahlung durch Gelpermeation-Chromatographie bestimmt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Ketten mit Molekulargewichten von weniger als 100.000 und jene mit Molekulargewichten von 100.000 oder mehr 60 % bzw. 40 % ausmachten. Der Gesamt-Stoffübergangskoeffizient (K₀), die Wasserdurchlässigkeit und die Albumin-Permeabilität wurden nach Gamma-Bestrahlung gemessen. Die Ergebnisse zeigten, dass K₀ für einen Stokes-Radius von 25 Ä 0,0025 cm/min, die Wasserdurchlässigkeit 600 ml/h/m²/mmHg und die Albumin-Permeabilität 0,5 % betrugen. Die Elementaranalyse belegte, dass Polyvinylpyrrolidon in der Hohlfasermembran 4 % ausmachte. Das unlösliche Material im Hohlgarn machte nach Gamma-Bestrahlung 0,15 % aus. Die Analyse der Zusammensetzung des unlöslichen Materials zeigte, dass die von Polysulfon und Polyvinylpyrrolidon herrührenden Komponenten 10 % bzw. 90 % ausmachten.
Vergleichsbeispiel 2
18 Teile Polysulfon (Amoco Udel-P3500) und 7 Teile Polyvinylpyrrolidon (BASF K90) wurden 74 Teilen Dimethylacetamid und 1 Teil Wasser zugegeben, gefolgt von Erhitzen zwecks Auflösung, um eine Lösung für die Membranbildung bereitzustellen. Die Viskosität der Membran betrug bei 30 °C 250 Poise. Es wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren eine Hohlfasermembran hergestellt und in ein Modul inkorporiert. Die Molekulargewichtsverteilung des verbliebenen Polyvinylpyrrolidons im Hohlgarn wurde vor Gamma-Bestrahlung durch Gelpermeation-Chromatographie bestimmt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Ketten mit Molekulargewichten von weniger als 100.000 und jene mit Molekulargewichten von 100.000 oder mehr 8 % bzw. 92 % ausmachten. Der Gesamt-Stoffübergangskoeffizient (K₀), die Wasserdurchlässigkeit und die Albumin-Permeabilität wurden nach Gamma-Bestrahlung gemessen. Die Ergebnisse zeigten, dass K₀ für einen Stokes-Radius von 28 Ä 0,0025 cm/min, die Wasserdurchlässigkeit 120 ml/h/m²/mmHg und die Albumin-Permeabilität 4,5 % betrugen. Die Elementaranalyse belegte, dass Polyvinylpyrrolidon in der Hohlfasermembran 16 % ausmachte. Das unlösliche Material im Hohlgarn machte nach Gamma-Bestrahlung 20 % aus. Die Analyse der Zusammensetzung des unlöslichen Materials zeigte, dass die von Polysulfon und Polyvinylpyrrolidon herrührenden Komponenten 4 % bzw. 96 % ausmachten.
Vergleichsbeispiel 3
18 Teile Polysulfon (Amoco Udel-P3500) und 9 Teile Polyvinylpyrrolidon (BASF K30) wurden 72 Teilen Dimethylacetamid und 1 Teil Wasser zugegeben, gefolgt von Erhitzen zwecks Auflösung, um eine Lösung für die Membranbildung bereitzustellen. Die Viskosität der Membran betrug bei 30 °C 30 Poise. Es wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren eine Hohlfasermembran hergestellt und in ein Modul inkorporiert. Die Molekulargewichtsverteilung des verbliebenen Polyvinylpyrrolidons im Hohlgarn wurde vor Gamma-Bestrahlung durch Gelpermeation-Chromatographie bestimmt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Ketten mit Molekulargewichten von weniger als 100.000 und jene mit Molekulargewichten von 100.000 oder mehr 80 % bzw. 20 % ausmachten. Der Gesamt-Stoffübergangskoeffizient (K₀), die Wasserdurchlässigkeit und die Albumin-Permeabilität wurden nach γ-Bestrahlung gemessen. Die Ergebnisse zeigten, dass K₀ für einen Stokes-Radius von 28 Å 0,0025 cm/min, die Wasserdurchlässigkeit 710 ml/h/m²/mmHg und die Albumin-Permeabilität 0,02 % betrugen. Die Elementaranalyse belegte, dass Polyvinylpyrrolidon in der Hohlfasermembran 4 % ausmachte. Das unlösliche Material im Hohlgarn machte nach Gamma-Bestrahlung 0,5 % aus. Die Analyse der Zusammensetzung des unlöslichen Materials zeigte, dass die von Polysulfon und Polyvinylpyrrolidon herrührenden Komponenten 42 % bzw. 58 % ausmachten.
Die obigen Ergebnisse zeigen Folgendes: Wenn das Molekulargewicht des hydrophilen Polymers in einer permselektiven Membran gesteuert werden kann, kann eine derartige Membran in medizinischen Verwendungszwecken niedrige Albumin-Permeabilität und gleichzeitig hohe urämische Toxin-Diffusionsleistung über einen weiten Molekulargewichtsbereich, d.h. von niedrigen bis hohen Molekulargewichten, aufweisen. Beim Einsatz für die Hämodialyse, Hämofiltration, Hämodialysefiltration usw. kann man daher zufrieden stellende Leistungen erwarten, so dass der Krankheitszustand von Patienten mit Nierenversagen verbessert werden kann. Aufgrund ihrer hohen Wasserdurchlässigkeit kann die Membran außerdem für die Filtration zwecks Endotoxin-Entfernung und die Reinigung von Dialysat herangezogen werden.

Claims

Membranmaterial, umfassend ein Polysulfon als hydrophobes Polymer und ein Polyvinylpyrrolidon als hydrophiles Polymer, wobei das Polyvinylpyrrolidon in der Membran in einer Menge von 3 bis 15 Gew.-% des Gesamtgewichts des Polysulfons und des Polyvinylpyrrolidons enthalten ist, dadurch gekennzeichnet, dass das hydrophile Polymer aus 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das gesamte hydrophile Polymer, einer niedermolekularen Komponente, die ein durch Gelpermeationschromatographie gemessenes Molekulargewicht von unter 100.000 aufweist, und 90 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das gesamte hydrophile Polymer, einer hochmolekularen Komponente besteht, die ein durch Gelpermeationschromatographie gemessenes Molekulargewicht von 100.000 oder darüber aufweist, und wobei das Membranmaterial einen durch einen Diffusionstest unter Einsatz von Dextran bestimmten Gesamt-Stoffübergangskoeffizienten (K₀) für einen Stokes-Radius von zumindest 30 Å von zumindest 0,0025 cm/mm oder mehr und eine Durchlässigkeit für Albumin von 4 % oder weniger aufweist.
Membranmaterial nach Anspruch 1, das Vernetzungsgruppen enthält.
Membranmaterial nach Anspruch 2, wobei zumindest ein Teil der Vernetzungsgruppen das hydrophile Polymer mit dem hydrophoben Polymer vernetzt.
Membranmaterial nach Anspruch 2 oder 3, das in zumindest einem polaren organischen Lösungsmittel bei 25 °C in einem solchen Ausmaß löslich ist, dass 2 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Membranmaterials, im polaren organischen Lösungsmittel unlöslich sind.
Membranmaterial nach Anspruch 4, wobei 15 bis 40 Gew.-% des unlöslichen Materials aus dem hydrophoben Polymer bestehen und 85 bis 60 Gew.-% aus dem hydrophilen Polymer bestehen.
Membran nach Anspruch 4, wobei das polare organische Lösungsmittel Dimethylformamid ist.
Membranmaterial nach Anspruch 1, das eine Durchlässigkeit für Albumin von 3 % oder weniger aufweist.
Membranmaterial nach Anspruch 7, das eine Durchlässigkeit für Albumin von 2 % oder weniger aufweist.
Verwendung eines Membranmaterials nach einem der vorangegangenen Ansprüche in einem permselektiven In-vitro-Filtrationsverfahren.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei Endotoxine aus dem Dialysat entfernt werden.
Permselektives Material zur Verwendung bei der Dialyse, das eine Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 8 umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer Polymermembran, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, wobei das Verfahren das Herstellen einer Lösung, die ein Polysulfon als hydrophobes Polymer, ein Polyvinylpyrrolidon als hydrophiles Polymer sowie ein Lösungsmittel umfasst, wobei das hydrophile Polymer aus zumindest zwei Komponenten besteht, die jeweils unterschiedliches Molekulargewicht aufweisen, wovon eine niedermolekulare Komponente ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von unter 100.000 aufweist und eine hochmolekulare Komponente ein Molekulargewicht von zumindest 100.000 aufweist, und das Lösungsmittel fähig ist, sowohl das hydrophobe Polymer als auch das hydrophile Polymer zu lösen, das Formen der Lösung zu einer Membran sowie das Entfernen des Lösungsmittels aus der Membran, um die Polymermembran zu erhalten, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei im Schritt des Herstellens der Lösung ein Additiv darin miteinbezogen wird, wobei das Additiv mit dem hydrophilen Polymer im Wesentlichen unverträglich, mit dem hydrophilen Polymer und dem Lösungsmittel aber jeweils verträglich ist, und wobei das Verfahren auch das Entfernen sowohl des Lösungsmittels als auch des Additivs umfasst.
Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, wobei die Lösung 1,8 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, der hochmolekularen Komponente des hydrophilen Polymers enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei das hydrophile Polymer in der Lösung aus zwei Komponenten besteht, wobei es sich um die nieder- und die hochmolekulare Komponente handelt, wobei die hochmolekulare Komponente ein gewichtsmittleres Molekulargewicht aufweist, das zumindest fünfmal so hoch wie das gewichtsmittlere Molekulargewicht der niedermolekularen Komponente ist.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei die niedermolekulare Komponente in der Lösung in einer Menge von 20 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der hydrophilen Polymerkomponente, enthalten ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 16, das den nachfolgenden Schritt des Durchführens eines Insolubilisierungsschritts an der Membran umfasst, wobei die Insolubilisierung durchgeführt wird, indem das Membranmaterial einer Vernetzung durch Bestrahlung mit γ-Strahlen unterzogen wird.